Лортанда

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Лортанда

Международное непатентованное название

Летрозол

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - летрозол 2,5 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гипромеллоза (тип 2910), целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмал гликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,

материал пленочной оболочки: Opadry 03В82927 желтый (состав: НРМС 2910/гипромеллоза 6 ср (Е464), титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), макрогол/ПЭГ 400, тальк (Е553b))

Описание

Таблетки круглой формы, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, двояковыпуклые, гладкие с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые гормональные препараты. Гормонов антагонисты и их аналоги. Ферментов ингибиторы. Летрозол.

Код ATХ L02BG04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (средняя величина биодоступности составляет 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови /ТСmax/ составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации летрозола в крови /Сmax/ составляет 129  20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7  18,6 нмоль/л - при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой “концентрация-время”) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14C-меченого летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола невелико. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1,87  0,47 л/кг.

Биотрансформация и метаболизм. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/час). Было выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образование небольшого числа других, пока не идентифицированных метаболитов, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом играют лишь небольшую роль в общей элиминации летрозола. В течение 2-х недель, прошедших после введения здоровым добровольцам в постменопаузе 2,5 мг 14C-меченого летрозола, в моче было обнаружено 88,2  7.6% радиоактивности, а в кале – 3,8  0,9%. По крайней мере, 75% радиоактивности, обнаруживаемой в моче за период до 216 ч (84,7  7,8% от величины дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% - на два других неидентифицированных метаболита и 6% - на неизмененный летрозол.

Выведение. Кажущийся конечный период полувыведения из плазмы крови составляет около 2-4 суток. После ежедневного применения 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах от 2 до 6 недель, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема той же дозы. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5 - 2 раза превышает то значение равновесной концентрации, которое можно было бы предсказать на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг, его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что продолжающегося накопления летрозола не происходит.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика летрозола пропорциональна однократной дозе препарата при приеме до 10 мг (диапазон доз: от 0,01 до 30 мг) и суточной дозе до 1,0 мг (диапазон доз: от 0,1 до 5 мг). После однократного перорального приема в дозе 30 мг было установлено пропорциональное увеличение показателя кривой “концентрация-время”(AUC). При ежедневной дозе 2,5 и 5 мг AUC значение увеличилось примерно в 3,8 и 12 раз вместо 2,5 и 5 раз соответственно, по сравнению с дозой 1,0 мг в сутки. Рекомендуемая доза препарата составляет 2,5 мг в сутки, это граница дозы, при которой увеличение пропорциональности становится очевидным, в то время как доза 5 мг в сутки это доза при которой увеличение пропорциональности становится более выраженным. Устойчивый уровень пропорциональности был достигнут при назначении препарата в течение 1 - 2 месяцев в диапазоне доз от 01. мг в сутки до 5 мг в сутки.

Фармакокинетика у отдельных групп пациенток. У пациенток с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), было отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется.

У пациенток с различным состоянием функции печени, было установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние величины площади под кривой “концентрация-время” (AUC) были на 37% выше, чем у здоровых лиц, но оставались в пределах того диапазона значений, которые наблюдались у лиц без нарушений функции печени. После приема однократной дозы у пациенток с циррозом печени и тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлд- Пью) уровень AUC и период полувыведения увеличивался на 95 и 187% соответственно. Терапия рака молочной железы у пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью требует большего уровня летрозола, чем у пациенток без тяжелых нарушений функции печени. Однако, поскольку у больных, получавших дозу 5 или 10 мг в сутки, не наблюдалось увеличение токсичности, снижение дозы у пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью не было оправдано. Тем не менее, такие больные должны находиться под пристальным наблюдением.

Не было отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20 - 50 мл/мин) или нарушений функции печени на концентрации летрозола в плазме у пациенток с распространенными формами рака молочной железы.

Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

Фармакодинамика

Летрозол – активное вещество препарата Лортанда является высоко специфическим нестероидным ингибитором активности ароматазы.

У здоровых женщин в постменопаузе однократная доза летрозола, составляющая 0,1, 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75-78% и на 78%, соответственно. Максимальное снижение достигается через 48-78 часов.

У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузе ежедневное применение летрозола в дозе от 0,1 до 5 мг приводит к снижению уровней эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня. При использовании препарата в дозе 0,5 мг и более во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток.

Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях.

У пациенток в постменопаузе, которым проводилось лечение летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, адренокортикотропного гормона (АКТГ), а также активности ренина выявлено не было. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 недель лечения летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило заметного уменьшения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в добавлении глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

У здоровых женщин в постменопаузе после однократного применения летрозола в дозах 0,1, 0,5 и 2,5 мг изменений концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузе, получавших летрозол в суточной дозе от 0,1 до 5 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням тиреотропного гормона, трийодтиронина (T4) и тироксина (T3).

Показания к применению

• адъювантная терапия рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период, с гормоно-позитивным инвазивным раком молочной железы на ранних стадиях

• продолжение адъювантной терапии у женщин в постменопаузе с гормоно-позитивным инвазивным раком молочной железы на ранней стадии, предварительно получавших стандартное адъювантное лечение тамоксифеном в течение 5 лет

• терапия первой линии у женщин в постменопаузе с гормоно-позитивным раком молочной железы

• рецидивы или прогрессирование распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами

• неоадьювантная терапия у женщин в постменопаузе с гормоно-позитивным, HER-2 негативным раком молочной железы, когда химиотерапия не является подходящей терапией и немедленное операционное вмешательство не показано

Способ применения и дозы

Внутрь. Препарат можно также принимать во время принятия пищи, т.к. пища не влияет на всасывание препарата. Не рекомендуется превышать суточную дозу препарата 2,5 мг.

Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Лортанда составляет 2,5 мг один раз в сутки. При адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Лортанда должно продолжаться на протяжении 5 лет или до момента наступления рецидива. У пациенток с метастазами терапию препаратом Лортанда продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания.

При неоадъювантной (предоперационной) терапии препарат Лортанда рекомендуется назначать в течение 4- 8 месяцев для достижения оптимального размера опухоли. В случае если данная терапия неэффективна, рекомендуется отмена препарата, назначение операционного вмешательства и/или обсуждение дальнейшего лечения с пациентом.

Пациентки с нарушением функции печени. У пациенток с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Недостаточно данных относительно пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью, но пациентки с тяжелой печеночной недостаточностью класса С по шкале Чайлд-Пью должны находится под тщательным наблюдением врача.

Пациентки с нарушением функции почек. У пациенток с почечной недостаточностью (клиренс креатинина  10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Недостаточно данных относительно пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин.

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность летрозола у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Не рекомендуется применение препарата у детей и подростков.

Лица пожилого возраста. У пациенток пожилого возраста не требуется коррекции дозы препарата Лортанда.

Побочные действия

При оценке частоты возникновения разных побочных эффектов использовались такие градации: очень часто (≥10%), часто (≥ 1% до < 10%), иногда

(≥ 0,1% до < 1%), редко (≥ 0,01% до < 0,1%), очень редко (< 0,01%), частота неизвестна (не может быть рассчитана из имеющихся данных)

Очень часто

• гиперхолестеринемия

• боль в суставах

• приливы крови

• усиленное потоотделение

• повышенная утомляемость (в том числе, астения и тревожность)

Часто

• артериальная гипертензия

• тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, абдоминальная боль

• анорексия, увеличение аппетита, увеличение массы тела

• головная боль, головокружение

• алопеция, сухость кожи, высыпания (в том числе, эритематозные, пятнисто-папулезные, псориазоподобные и везикулярные высыпания)

• миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей

• депрессия

• периферические отеки

• вагинальные кровотечения

Иногда

• лейкопения

• сердцебиение (пациенты с метастазами), тахикардия, ишемические сердечно-сосудистые осложнения (в том числе, появление или обострение приступов стенокардии, стенокардия, нуждающаяся в хирургическом вмешательстве, инфаркт миокарда, ишемия миокарда)

• тромбофлебит (в том числе, поверхностных и глубоких вен)

• боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами)

• волнение (в том числе, нервозность), раздражительность

• сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе, парестезия, гипестезия), нарушение вкусовых ощущений, острое нарушение мозгового кровообращения, синдром запястного канала

• артриты

• одышка, кашель

• стоматит, сухость во рту

• повышение уровня ферментов печени

• инфекции мочевой системы, частое мочеиспускание

• вагинальные выделения, сухость влагалища, боль в молочных железах

• катаракта, раздражение глаз, помутнения зрения

• зуд, крапивница

• генерализованные отеки, повышение температуры, сухость слизистых оболочек, жажда

• уменьшение массы тела

Редко

• легочная эмболия, артериальный тромбоз, цереброваскулярный инфаркт

Очень редко

• гепатит

Частота неизвестна

• анафилактические реакции

• ангиоэдема, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема

• щелкающий палец

При адъювантной терапии, когда пациенты принимали летрозол и тамоксифен в среднем в течение 5 лет, были отмечены такие побочные реакции как: стенокардия, нуждающаяся в хирургическом вмешательстве (1,0% в сравнении с 1,0%), сердечная недостаточность (1,1% в сравнении с 0,6%), артериальная гипертензия (5,6% в сравнении с 5,7%), ишемический инсульт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения (2,1% в сравнении с 1,9%).

При расширенной адъювантной терапии летрозолом, в среднем, в течение 5 лет и плацебо в течение 3 лет, были отмечены такие побочные реакции как: стенокардия, нуждающаяся в хирургическом вмешательстве (0,8% в сравнении с 0,6%), впервые диагностированная стенокардия или ухудшение ее течения (1,4% в сравнении с 1,0%), инфаркт миокарда (1,0% в сравнении с 0,7%), тромбоэмболические нарушения (0,9% в сравнении с 0,3%), ишемический инсульт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения (1,5% в сравнении с 0,8%).

При расширенной адъювантной терапии у пациентов, получавших летрозол, в большей степени наблюдались переломы костей и остеопороз (переломы костей у 10,4%, остеопороз у 12,2% пациентов), чем у пациентов, получавших плацебо (5,8% и 6,4% соответственно). Средняя продолжительность терапии летрозолом составила 5 лет, в сравнении с терапией плацебо 3 года.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному веществу

• эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода (если отсутствуют показатели присутствия полной менопаузы)

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Летрозол в основном метаболизируется в печени под влиянием ферментов цитохрома P450 - CYP3A4 и CYP2A6 в метаболит летрозола. Таким образом, системное выведение летрозола зависит от лекарственных препаратов, влияющих на изоферменты CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные препараты, увеличивающие уровень летрозола в сыворотке крови.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 приводят к снижению метаболизма летрозола, тем самым повышая его концентрацию в плазме крови. Одновременное применение летрозола с препаратами, подавляющими активность изоферментов (CYP3A4- кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин, телитромицин; CYP2A6- метоксален) могут усиливать действие летрозола. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении данных препаратов с летрозолом.

Лекарственные препараты, подавляющие уровень летрозола в сыворотке крови.

Индукторы изофермента CYP3A4 усиливают метаболизм летрозола, тем самым уменьшая его концентрацию в плазме крови. Одновременное применение препаратов, активизирующих изофермент CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может приводить к снижению фармакологического эффекта летрозола. Это следует учитывать при совместном назначении данных препаратов с препаратом Лортанда.

Нет данных о каком-либо известном индукторе изофермента CYP2A6.Совместное назначение летрозола 2,5 мг с тамоксифеном 20 мг в сутки снижает уровень летрозола в плазме крови в среднем на 38%. Клинический опыт второй линии исследований рака молочной железы показывает, что при применении летрозола сразу после тамоксифена терапевтический эффект летрозола остается прежним и каких-либо побочных реакций не наблюдалось. Механизм данного взаимодействия неизвестен.

Лекарственные препараты, системные плазменные концентрации которых подвергаются изменениям посредством летрозола.

In vivo, летрозол угнетает активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2A6 и CYP2C19 (последнего умеренно). Это необходимо учитывать при одновременном назначении летрозола с лекарственными средствами, выведение которых в основном зависит от изофермента CYP2C19 и терапевтический индекс, которых ограничен (например, фенитоин, клопидогрел). Нет данных о лекарственных веществах с ограниченным терапевтическим индексом для изофермента CYP2A6.

Клинические исследования взаимодействия летрозола с циметидином (известный неспецифический ингибитор CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (субстрат для чувствительной CYP2C9 с узким терапевтическим окном, широко используемый в комбинированной терапии в целевой группе летрозола) показали, что совместное применение летрозола с этими лекарственными средствами не приводит к клинически значимым лекарственным взаимодействиям.

Особые указания

Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин. Перед назначением летрозола таким пациенткам следует тщательно взвеcить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения. У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класса С по шкале Чайлд-Пью) время полувыведения летрозола приблизительно в два раза дольше, чем у здорового человека. Такие больные требуют более внимательного наблюдения врача.

Рекомендуется мониторинг общего состояния здоровья костного аппарата во время лечения летрозолом, поскольку были зарегистрированы случаи возникновения остеопороза и/или переломов костей.

У пациентов, чье состояние менопаузы остается неясным, перед началом лечения летрозолом следует установить уровень лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и/или уровня эстрадиола. Летрозол может назначаться только женщинам в постменопаузе.

Совместное назначение летрозола с тамоксифеном или другими антиэстрогенами или эстроген-содержащими препаратами не рекомендуется, поскольку эти вещества могут ослабить фармакологическое действие летрозола.

Беременность и период лактации

Летрозол противопоказан для применения в период беременности и кормления грудью.

Зарегистрированы единичные случаи врожденных пороков развития (заячья губа, патологии развития гениталий) при применении летрозола у беременных женщин.

В постмаркетинговых отчетах сообщалось о случаях спонтанных выкидышей и врожденных аномалиях у новорожденных, чьи матери принимали летрозол.

Врачу следует обсудить необходимость применения соответствующей контрацепции с женщинами репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузальном периоде или женщин, которые вступили в постменопаузальный период недавно) до подтверждения их постменопаузального статуса.

Фертильность

Фармакологическим действием летрозола является снижение выработки эстрогена путем ингибирования ароматазы. В пременопаузе, ингибирование синтеза эстрогенов приводит к увеличению уровня гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) в крови. Повышенный уровень ФСГ в свою очередь, стимулируют рост фолликулов, и может вызывать овуляцию.

В виду того, что в состав препарата входит лактоза, препарат нельзя применять при наследственной непереносимости лактозы, галактозы, недостаточности Лапп-лактазы и мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Особенности влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Поскольку при лечении препаратом наблюдались общая усталость, слабость, головокружение, сонливость следует соблюдать осторожность при управлении транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Передозировка

Сведений о передозировке летрозолом к настоящему времени не имеется.

Симптомы: в случае передозировки возможно усиление побочных эффектов препарата.

Лечение: проведение симптоматической терапии.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/поливинилдихлоридной и фольги алюминиевой.

По 3, 6 или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС, в защищенном от влаги месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

КРКА, д.д. Ново место, Словения

Шмарьешка 6, 8501 Ново место, Словения

Владелец регистрационного удостоверения

КРКА, д.д., Ново Место, Словения

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара)

ТОО «КРКА Казахстан», РК, 050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 19,

корпус 1 б, 2-й этаж, 207 офис

тел.: +7 (727) 311 08 09

факс: +7 (727) 311 08 12

info.kz@krka.biz