Зелбораф (240 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Зелбораф

Международное непатентованное название

Вемурафениб

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 240 мг CоставОдна таблетка содержит активное вещество: вемурафениба гипромеллозы ацетата сукцината ** 800.00 мг (эквивалентно вемурафенибу 240.00 мг),

вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат,

пленочное покрытие (Опадри II Розовый 85F14411): спирт поливиниловый, титана диоксид Е171, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350), тальк, железа (ІІІ) оксид красный Е172

** Вемурафениба гипромеллозы ацетата сукцинат (RO5185426-006) содержит 30% вемурафениба (RO5185426-000) (соответствующее 240.00 мг) и 70% гипромеллозы ацетата сукцината (соответствующее 560.00 мг)

Описание

Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от розовато-белого до оранжево-белого цвета, с гравировкой VEM на одной стороне

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Ингибиторы протеинкиназы. Вемурафениб.

Код АТХ L01XE15

Фармакологические свойства

ФармакокинетикаВемурафениб представляет собой вещество класса IV (низкая растворимость и проникающая способность) в соответствии с критериями биофармацевтической классификационной системы (БКС).

Абсорбция

Абсолютная биодоступность вемурафениба неизвестна. При приеме внутрь дозы 960 мг 2 раза в сутки максимальная концентрация (Cmax) препарата достигается в среднем через 4 часа. Фармакокинетика вемурафениба высоко вариабельна у разных пациентов. Величина площади под кривой «концентрация – время» (AUC0-8ч) и Cmax, на день 1 составляют 22.1 ± 12.7 мкгчас/мл и 4.1 ± 2.3 мкг/мл соответственно. Накопление происходит при приеме вемурафениба 3 раза в день. После применения вемурафениба в дозировке 960 мг 2 раза в сутки соотношение между днем 15 и днем 1 составляет в диапазоне от 15-и кратной до 17-и кратной величины в отношении AUC и от 13-и кратной до 14-кратной величины в отношении Cmax. В результате величина AUC0-8ч и Cmax в условиях стабильного состояния составляют 380.2 ± 143.6 мкгчас/мЛ и 56.7 ± 21.8 мкг/мЛ, соответственно.

Влияние пищи на абсорбцию вемурафениба на данный момент остается неизвестным. Вариабельность может отмечаться ввиду индивидуальных особенностей в отношении состава желудочного и кишечного соков, объемов, рН, сократительной способности желчного пузыря, времени высвобождения желчи и состава желчи. В стабильном состоянии средняя концентрация вемурафениба в плазме остается постоянной в течение 24 часов, как указывает среднее соотношение 1.3 между концентрациями в плазме до и спустя 2-4 часа после приема утренней дозы. После перорального приема дозы показатель абсорбции, которые является постоянным для популяции пациентов с метастатической меланомой, составляет 0.19 часа-1 (вариабельность между пациентами - 101%).

Распределение

Объем распределения вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 91 л (вариабельность между пациентами составляет 64.8%). Вемурафениб активно связывается с белками плазмы крови человека in vitro (>99%).

Биотрансформация

Относительные пропорции вемурафениба и его метаболитов изучались после перорального применения однократной дозы вемурафениба, меченного C14. Цитохром CYP3A4 является первичным ферментом, который отвечает за метаболизм вемурафениба in vitro. Также были идентифицированы конъюгированные, в результате глюкуронизации и гликозилирования, метаболиты. Однако содержание в плазме исходного вещества было преобладающим (95%). Несмотря на то, что метаболизм не приводит в результате к появлению релевантного количества метаболитов в плазме, не следует исключать важность метаболизма в отношении выведения препарата из организма.

Выведение

Клиренс вемурафениба у пациентов с метастатической меланомой составляет 29.3 л/сутки (индивидуальная вариабельность составляет 31.9%). Период полувыведения (Т1/2) препарата составляет 51.6 часа (5-и и 95 процентный диапазон отдельных возможных значений Т1/2 составляет 29.8 – 119.5 часов). В среднем 95% активного вещества выводится из организма в течение 18 дней. В основном (94%) вемурафениб и продукты его метаболизма выводятся из организма через кишечник, менее 1% - через почки. Абсолютная биологическая доступность остается неизвестной. Вемурафениб является субстратом и ингибитором P-гликопротеина in vitro.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в данной популяции доказал отсутствие существенных отличий фармакокинетических свойств вемурафениба.

Пол

Фармакокинетический анализ популяции показал, что у мужчин общий клиренс выше на 17% по сравнению с женщинами, при этом у мужчин также выше объем распределения на 48%. Остается неясным, обусловлено это половой принадлежностью или массой тела. Однако, различия в экспозиции являются незначительными и корректировки дозы, в зависимости от массы тела или половой принадлежности, не требуется.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность от легкой до умеренной степени тяжести не влияет на клиренс вемурафениба (клиренс креатинина >40 мл/мин). Данных о применении препарата при тяжелой почечной недостаточности нет.

Печеночная недостаточность

Повышение уровней аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 3 раза выше верхнего предела нормы не оказывает влияния на клиренс вемурафениба. Недостаточно данных для определения воздействия метаболического нарушения или нарушения экскреторной функции печени на фармакокинетические свойства вемурафениба.

Применение в педиатрии

Исследования в целях оценки фармакокинетических свойств вемурафениба у детей не проводились.

ФармакодинамикаВемурафениб обладает низким молекулярным весом и является ингибитором серинтреонинкиназы BRAF, принимаемым перорально. Мутации в гене BRAF, заменяющие аминокислоту валин на глутаминовую кислоту в позиции 600, вызывают в результате активацию белка BRAF, что является причиной усиленной клеточной пролиферации в отсутствии факторов роста, которые обычно требуются для пролиферации. Доклинические данные показывают, что вемурафениб может активно ингибировать киназы BRAF с активированием мутаций в кодоне 600 (см. таблицу 1).

Таблица  1: Ингибирующая активность вемурафениба в отношении различных киназ BRAF

(f) Оценка была выполнена на примере 2099 меланом с мутациями BRAF в кодоне 600 из общественной базы данных COSMIC, выпуск 54 (июль 2011).

Ингибирующее действие подтверждается анализами фосфорилирования внеклеточной сигнал-регулирующей киназы и клеточной антипролиферации в доступных клеточных линиях меланомы, экспрессирующих мутированный BRAF V600. В анализе антипролиферации клеток концентрация полумаксимального ингибирования по отношению к мутированным клеточным линиям V600 (мутированные клеточные линии V600E, V600R, V600D и V600K) находилась в диапазоне от 0.016 до 1.131 мкМ между тем, концентрация полумаксимального ингибирования по отношению к клеточным линиям дикого типа BRAF составляла 12.06 и 14.32 мкМ, соответственно.

Определение статуса мутации BRAF

Перед назначением вемурафениба следует подтвердить BRAF V600 положительный статус опухоли. В клинических исследованиях II-ой и III-ей фазы пациенты отбирались с использованием теста ПЦР в реальном времени (диагностический тест cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test). Тест имеет маркировку CE и используется для оценки статуса мутации ДНК, выделенной из формалин-фиксированной парафин-залитой (ФФПЗ) опухолевой ткани. Данный тест был разработан для обнаружения доминирующей мутации BRAF V600E с высокой чувствительностью (до 5%-ого секвенирования V600E на фоне секвенирования дикого типа из ДНК, выделенной из ФФПЗ опухолевой ткани). Доклинические и клинические исследования с анализом ретроспективной последовательности показали, что тест также обнаруживает менее распространенные мутации BRAF V600D и V600K с более низкой чувствительностью. Из образцов, доступных в доклинических и клинических исследованиях (n=467), положительными к мутации, согласно тесту COBAS, дополнительно проанализированных путем определения последовательности, ни один образец не был определен как являющийся диким типом при секвенировании, как по Сэнгеру, так и при 454-секвенировании.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность вемурафениба была определена путем изучения 336 пациентов из клинического исследования III фазы (NO25026) и 132 пациентов из клинического исследования II фазы (NP 22657). Все пациенты были с распространенной формой меланомы с мутациями BRAF V600, подтвержденными тестом cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test.

Результаты исследования III фазы (NO25026), проведенного в отношении пациентов, ранее не проходивших лечение

Открытое многоцентровое международное рандомизированное исследование III фазы изучало применение вемурафениба в отношении ранее не проходивших лечение пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой с BRAF V600E положительной мутацией. Пациенты были рандомизированы для прохождения лечения либо вемурафенибом (690 мг 2 раза в сутки), либо дакарбазином (1000 мг /м2 на день 1 каждые 3 недели).

В целом 675 пациентов были рандомизированы для приема либо вемурафениба (n=337), либо дакарбазина (n=338). Большинство пациентов было мужского пола (56%), европеоидной расы (99%), средний возраст пациентов составил 54 года (24% были в возрасте 65 лет и старше). Все пациенты имели статус состояния согласно критериям Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1. Большинство пациентов имели заболевание на стадии M1c (65%). Комбинированными составными первичными конечными точками оценки эффективности в исследовании были общая выживаемость (OS) и выживаемость без прогрессирования заболевания (PFS).

В предварительно заданном промежуточном анализе со срезом данных от 30 декабря 2010 года были отмечены существенные улучшения в составных конечных точках OS (p<0.0001) и PFS (p<0.0001) (нестратифицированный логарифмический ранговый критерий). В соответствии с рекомендациями независимого комитета по мониторингу данных (DSMB) эти результаты были опубликованы в январе 2011 года и исследование было модифицировано для того, чтобы пациенты, принимающие дакарбазин, могли перейти на прием вемурафениба. Данные анализа выживаемости, полученные по результатам, приведенны в таблице 2.

Таблица  2: Общая выживаемость у пациентов с меланомой с BRAF V600 положительной мутацией, ранее не получавших лечение, на дату среза данных (N=338 дакарбазин, N=337 вемурафениб)

(g) Цензурированные результаты на момент перехода

Нецензурированные результаты на момент перехода: 31 марта: отношение рисков (доверительный интервал 95%) = 0.47 (0.35, 0.62); 3 октября: отношение рисков (доверительный интервал 95%) = 0.67 (0.54, 0.84)

Рисунок 1: Кривые Каплана-Мейера в отношении общей выживаемости – пациенты, ранее не проходившие лечение (срез данных от 3 октября 2011)