Зелбораф (240 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Зелбораф

Халықаралық патенттелмеген атауы

Вемурафениб

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 240 мг

Құрамы

Бір таблетканың ішінде белсенді зат: 800.00 мг вемурафениб гипромеллоза ацетат сукцинаты ** (240.00 мг вемурафенибке баламалы),

қосымша заттар: коллоидты  сусыз кремнийдің қостотығы, натрий кроскармеллозасы, гидроксипропилцеллюлоза, магний стеараты,

үлбірлі қабық (Опадри II Қызғылт 85F14411): поливинил спирті, титанның қостотығы Е171, макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350), тальк, темірдің (ІІІ) қызыл тотығы Е172

** Вемурафениб гипромеллоза ацетат сукцинаты (RO5185426-006) құрамында 30% вемурафениб (RO5185426-000) (240.00 мг сәйкес) және 70% гипромеллоза ацетат сукцинаты (560.00 мг сәйкес) бар

Сипаттамасы

Сопақша пішінді, екі беті дөңес, бір жағында VEM деген өрнегі бар, қызғылт-ақтан қызыл сары-ақ түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Вемурафениб.

АТХ коды L01XE15

Фармакологиялық қасиеттері

ФармакокинетикасыВемурафениб биофармацевтикалық классификациялық жүйеге (БКЖ) сай критерийлерге сәйкес IV класты (ерігіштігі төмен және енуге қабілетті) зат түрінде болады.

Сіңірілуі

Вемурафенибтің абсолютті биожетімділігі белгісіз. Тәулігіне 2 рет 960 мг дозасын ішке қабылдағанда препарат ең жоғары концентрациясына (Cmax), орта есеппен, 4 сағаттан соң жетеді. Вемурафениб фармакокинетикасының әртүрлі емделушілерде ауытқушылығы жоғары. «Концентрация – уақыт» қисығы астындағы аудан (AUC0-8сағ.) және Cmax шамасы 1 күнде, тиісінше, 22.1 ± 12.7 мкгсағ./мл және 4.1 ± 2.3 мкг/мл құрайды. Тәулігіне 3 рет вемурафениб қабылдаған кезде жинақталуы жүреді. Тәулігіне 2 рет 960 мг дозаланған вемурафениб қолданудан кейінгі 15 күн мен 1 күн арасындағы қатынас AUC қатысты 15 еседен 17 есеге дейінгі және Cmax қатысты 13 еседен 14 есеге дейінгі шама ауқымын құрайды. Нәтижесінде AUC0-8сағ. және Cmax шамасы тұрақты күйдегі жағдайларда, тиісінше, 380.2 ± 143.6 мкгсағ./мЛ және 56.7 ± 21.8 мкг/мЛ құрайды.

Тамақтың вемурафениб сіңірілуіне әсері қазіргі сәтте белгісіз күйде қалумен келеді. Ауытқушылығын асқазан мен ішек сөлдерінің құрамына, көлемдеріне, рН, өт қабының жиырылу қабілетіне, өттің босап шығу уақытына және өт құрамына қатысты жекеше ерекшеліктеріне қарай анықтауға болады. Тұрақты жағдайда плазмадағы вемурафенибтің орташа концентрациясы, таңғы дозасын қабылдауға дейін және одан кейін 2-4 сағат өткен соң плазмадағы концентрациялар арасындағы орташа 1.3 арақатынасы көрсететіндей, 24 сағат бойы тұрақты күйде қалады. Дозаны ішу арқылы қабылдағаннан кейін метастаздық меланомасы бар емделушілер қауымына тән тұрақты сіңірілу көрсеткіші 0.19 сағат-1 құрайды (емделушілер арасындағы ауытқушылығы - 101%).

Таралуы

Метастаздық меланомасы бар емделушілерде вемурафенибтің таралу көлемі 91 л құрайды (емделушілер арасындағы ауытқушылығы - 64.8%). Вемурафениб адамның қан плазмасы ақуыздарымен in vitro белсенді байланысады (>99%).

Биоөзгерісі

C14 таңбаланған вемурафенибтің бір реттік дозасын ішу арқылы қабылдағаннан кейін вемурафениб пен оның метаболиттерінің салыстырмалы пропорциялары зерттелді. CYP3A4 цитохромы - in vitro вемурафениб метаболизміне жауап беретін алғашқы фермент. Сонымен қатар, глюкурондану және гликозилдену нәтижесінде конъюгацияланған метаболиттер сәйкестендірілді. Алайда, бастапқы заттың плазмадағы мөлшері басым болды (95%). Метаболизмнің өз нәтижесінде плазмадағы метаболиттердің релевантты мөлшерінің пайда болуына әкелмеуіне қарамастан, препараттың организмнен шығарылуындағы метаболизм маңызын жоққа шығаруға болмайды.

Шығарылуы

Метастаздық меланомасы бар емделушілердегі вемурафениб клиренсі 29.3 л/тәулік құрайды (жекеше ауытқушылығы - 31.9%). Препараттың жартылай шығарылу кезеңі (Т1/2) 51.6 сағат құрайды (жекелеген болжамды Т1/2 мәндерінің 5 және 95 пайыздық ауқымы – 29.8-119.5 сағат). Белсенді заттың, орта есеппен, 95%-ы организмнен 18 күн ішінде шығарылады. Негізінен (94%) вемурафениб және оның метаболизм өнімдері организмнен ішек арқылы, 1%-дан азы бүйрек арқылы шығарылады. Абсолютті биологиялық жетімділігі белгісіз күйде қалады. Вемурафениб in vitro P-гликопротеин субстраты және тежегіші болып табылады.

Емделушілердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Егде жастағы емделушілер

Осы қауымдағы фармакокинетикасын талдау вемурафенибтің фармакокинетикалық қасиеттерінің елеулі өзгешеліктерінің жоқ екенін дәлелдеді.

Жынысы

Қауымның фармакокинетикалық талдауы ерлердегі жалпы клиренстің, әйелдермен салыстырғанда, 17% жоғары екенін көрсетті, бұл орайда ерлердегі таралу көлемі де 48% жоғары. Оның жыныс ерекшелігіне немесе дене салмағына байланысты екені түсініксіз күйде қалады. Дегенмен, экспозициясындағы айырмашылықтар болымсыз және дене салмағына немесе жыныс ерекшелігіне қарай дозасын түзету қажет емес.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейінгі бүйрек жеткіліксіздігі вемурафениб клиренсіне ықпал етпейді (креатинин клиренсі >40 мл/мин). Препаратты ауыр бүйрек жеткіліксіздігінде қолдану туралы деректер жоқ.

Бауыр жеткіліксіздігі

Аспартатаминотрансфераза (АСТ) және аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейлерінің жоғарғы қалып шегінен 3 есе жоғары көтерілуі вемурафениб клиренсіне ықпалын тигізбейді. Вемурафенибтің фармакокинетикалық қасиеттеріне метаболикалық бұзылудың немесе бауырдың экскреторлық қызметі бұзылуының әсер етуін анықтау үшін деректер жеткіліксіз.

Педиатрияда қолданылуы

Балалардағы вемурафенибтің фармакокинетикалық қасиеттерін бағалау мақсатында зерттеулер жүргізілмеген.

ФармакодинамикасыВемурафенибтің молекулалық салмағы төмен және ішу арқылы қабылданатын BRAF серинтреонинкиназасының тежегіші болып табылады. BRAF геніндегі валин амин қышқылын 600 позициядағы глутамин қышқылына алмастыратын мутациялар нәтижесінде BRAF ақуызының белсенділенуін туындатады, бұл әдетте пролиферация үшін талап етілетін өсу факторлары болмағанда жасушалық пролиферацияның күшеюіне себеп болады. Клиникаға дейінгі деректер вемурафенибтің мутацияларды 600 кодонда белсенділендіретін BRAF киназасын белсенді тежеуі мүмкін екенін көрсетеді (1 кестені қараңыз).

1 кесте: BRAF әртүрлі киназаларына қатысты вемурафенибтің тежегіш белсенділігі

(f) Бағалау COSMIC қоғамдық деректер базасынан 600 кодондағы BRAF мутациялары бар 2099 меланома мысалында орындалған, 54-ші шығарылым (шілде, 2011).

Тежеу әсері мутацияланған BRAF V600 экспрессиялаушы меланоманың жетімді жасушалық желілеріндегі жасушадан тыс дабыл реттеуші киназаның фосфорлануы және жасушалық антипролиферация талдауларымен расталады. Жасушалар антипролиферациясының талдауында мутацияланған V600 жасушалық желілеріне (мутацияланған V600E, V600R, V600D және V600K жасушалық желілері) қатысты жартылай ең жоғары тежеу концентрациясы 0.016-дан 1.131 мкМ дейінгі ауқымда болды, сол арада жабайы типті BRAF жасушалық желілеріне қатысты жартылай ең жоғары тежеу концентрациясы, тиісінше, 12.06 және 14.32 мкМ құрады.

BRAF мутациясы статусын анықтау

Вемурафениб тағайындар алдында ісіктің BRAF V600 оң статусын растау керек. II-ші және III-ші фазадағы клиникалық зерттеулерде емделушілер нақты уақыттағы ПЦР тестісін пайдаланумен таңдап алынды (диагностикалық тест cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test). Тест CE деп таңбаланған және формалинмен бекітілген парафиннен құйылған (ФБПҚ) ісік тінінен бөлінетін ДНҚ мутациясының статусын бағалау үшін пайдаланылады. Осы тест сезімталдығы жоғары BRAF V600E үлесі басым мутацияларын анықтау үшін даярланған (ФБПҚ ісік тінінен бөлінетін ДНҚ-дан жабайы типті секвенирлену аясында V600E 5%-дық секвенирленуге дейін). Ретроспективті бірізділігі талданатын клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулерде тест, сонымен бірге, сезімталдығы аса төмен BRAF V600D және V600K мутацияларының аз таралатынын анықтады. Клиникаға дейінгі және клиникалық зерттеулердегі (n=467) бірізділігін анықтау арқылы COBAS тестісіне сай қосымша талдау жасалған мутацияларға оң болып келетін қолжетімді үлгілерден бірде бір үлгі Сэнгер бойынша секвенирлену кезінде де, 454-секвенирлену кезінде де жабайы тип ретінде анықталмаған.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Вемурафениб тиімділігі III фазадағы клиникалық зерттеуден 336 емделушіні (NO25026) және II фазадағы клиникалық зерттеуден 132 емделушіні (NP 22657) зерттеу арқылы анықтауға болады. Барлық емделушілерде cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test тестісімен расталған BRAF V600 мутациялары бар меланоманың кең тараған түрі болды.

Бұрын емнен өтпеген емделушілерге қатысты өткізілген III фазадағы (NO25026) зерттеулер нәтижелері

III фазадағы ашық көп орталықтық халықаралық рандомизирленген зерттеуде бұрын емнен өтпеген, BRAF V600E оң мутациясымен операция жасалмайтын немесе метастаздық меланомасы бар емделушілерге қатысты вемурафениб қолдану зерттелді. Емделушілер не вемурафенибпен (тәулігіне 2 рет 690 мг), не дакарбазинмен (әр 3 аптада 1 күні 1000 мг /м2) емдеуден өту үшін рандомизирленді.

Жалпы 675 емделуші не вемурафениб (n=337), не дакарбазин (n=338) қабылдау үшін рандомизирленді. Емделушілердің көпшілігі ер жынысты (56%), еуропалық нәсілді (99%) болды, емделушілердің орта жасы - 54 жас (24%-ы 65 жаста және одан үлкен болды). Емделушілердің бәрінде Шығыс кооперативтік онкологиялық топтың (ECOG) 0 немесе 1 критерийлеріне сай статус болды. Көптеген емделушілердің ауруы M1c сатысында болды (65%). Зерттеуде тиімділікті бағалаудың біріктірілген құрамдас алғашқы соңғы нүктелері жалпы тіршілік қабілеті (OS) және ауру үдеуінсіз тіршілік қабілеті (PFS) болды.

2010 жылдың 30 желтоқсанындағы деректерден алынған алдын ала берілген аралық талдауда OS (p<0.0001) және PFS (p<0.0001) құрамдас соңғы нүктелерде елеулі жақсарулар болды (стратификацияланбаған логарифмдік рангты критерий). Бұл нәтижелер деректер мониторингі (DSMB) бойынша тәуелсіз комитет нұсқауларымен сәйкес 2011 жылдың қаңтарында жарияланды және зерттеу дакарбазин қабылдайтын емделушілердің вемурафениб қабылдауға көшуі мүмкін болатындай өзгертілді. 2 кестеде келтірілген нәтижелер жүзінде алынған тіршілік қабілетін талдау нәтижелері.

2 кесте: Бұрын ем алмаған V600 оң мутациясымен BRAF меланомасы бар емделушілердегі жалпы тіршілік қабілетінің көрсеткіші, деректер үзіндісіндегі күнге берілген (N=338 дакарбазин, N=337 вемурафениб)

(g) Ауысу сәтінде рұқсат етілген нәтижелер

Ауысу сәтінде рұқсат етілмеген нәтижелер: 31 наурыз: қатерлер арақатынасы (сенім аралығы 95%) = 0.47 (0.35, 0.62); 3 қазан: қатерлер арақатынасы (сенім аралығы 95%) = 0.67 (0.54, 0.84)

1 сурет: Жалпы тіршілік қабілетіне қатысты Каплан-Мейер қисықтары – бұрын емнен өтпеген емделушілер (2011 жылғы 3 қазан күнгі деректен үзінді)