БиКНУ®

БиКНУ®

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (100 мг) в комплекте с растворителем (этанол 3 мл)

1 флакон препарата содержит

активное вещество: кармустин 100 мг

1 флакон растворителя содержит

активное вещество: этанол 3,0 мл

Мелкие хрупкие хлопья или лиофилизированная масса светло-желтого цвета.

Растворитель: прозрачная бесцветная летучая жидкость.

Восстановленный раствор: прозрачный бесцветный или бледно-желтый раствор, свободный от видимых механических включений.

Противоопухолевые препараты. Производные нитрозомочевины. Кармустин.

Код АТХ L01AD01

После внутривенной инфузии в течение приблизительно 1 часа, плазменные концентрации кармустина начинают двухфазно снижаться.

Наблюдается быстрое снижение количества внутривенно введенного кармустина – через 15 минут не обнаруживается препарата в неизменном виде.

Период альфа-полувыведения составляет 1-4 минуты, а период бета-полувыведения – 18-69 минут.

Предполагается, что антинеопластические и токсические свойства кармустина могут быть обусловлены его метаболитами.

60-70 % кармустина выводится из организма в форме метаболитов с мочой в течение 96 часов. В присутствии ограниченной функции почек дозировку препарата необходимо понизить в зависимости от скорости клубочковой фильтрации.

Приблизительно 10 % выводится вместе с CO2 с дыханием, и нет данных по оставшемуся количеству, составляющему 20-30 %.

Вследствие высокой растворимости в липидах и относительно недостаточной ионизации при физиологических значениях рН, кармустин довольно эффективно проникает через гематоэнцефалический барьер.

Фармакодинамика

БиКНУ® (кармустин) представляет собой противоопухолевый препарат, производное нитрозомочевины. Предполагается, что кармустин способен алкилировать ДНК и РНК, подавлять ряд ключевых ферментативных процессов за счет карбамоилирования аминокислот в белках. Не имеет перекрестной устойчивости по отношению к другим алкилирующим препаратам. Как и в случае с другими препаратами нитрозомочевины, он также может ингибировать несколько ключевых ферментных процессов посредством карбамоилирования аминокислот в белках.

Особые популяции пациентов:

Применение у детей:

Не устанавливались безопасность и эффективность препарата у детей. Сообщалось о замедленном начале легочного фиброза – через до 17 лет после лечения – в ходе долговременного исследования у пациентов, получавших БиКНУ® в детском и раннем подростковом возрасте (1-16 лет). Поэтому необходимо внимательно учитывать риски и пользу от терапии БиКНУ® вследствие чрезвычайно высокого риска токсичности для легких.

Применение у пожилых людей:

Нет данных клинических исследований применения БиКНУ® у пациентов возрастом 65 лет и старшей для того, чтобы определить наличие у них отличий в реакции на лечение по сравнению с пациентами более молодого возраста. Согласно клиническому опыту из других источников, не было выявлено различий в реакции на лечение между пациентами пожилого возраста и пациентами более молодого возраста. В общем, дозу для пациентов пожилого возраста необходимо подбирать с осторожностью, обычно начиная лечение с нижнего значения диапазона доз, т.к. у этой группы пациентов наблюдается более высокие частоты понижения функций печени, почек или сердца, а также одновременно могут присутствовать другие заболевания или могут одновременно применяться другие виды медикаментозной терапии.

Как известно, БиКНУ® и его метаболиты выводятся из организма, в основном, через почки, и риск появления токсических реакций на этот препарат может быть выше у пациентов с нарушениями функции почек. Так как у пожилых пациентов присутствует более высокая вероятность наличия пониженной функции почек, необходимо подбирать дозы с осторожностью, а также следует вести мониторинг функции почек.

БиКНУ® показан для паллиативной терапии в виде монотерапии или в составе установленной комбинированной терапии с другими разрешенными к применению химиотерапевтическими препаратами в следующих случаях:

• Опухоли головного мозга – глиобластома, глиома ствола мозга, медуллобластома, астроцитома, эпендимома и метастазирующие опухоли головного мозга.

• Множественная миелома – в комбинации с преднизоном.

• Болезнь Ходжкина – в виде вторичной терапии в комбинации с другими разрешенными к применению препаратами у рецидивирующих пациентов, которые проходят первичную терапию, или которые не реагируют на первичную терапию.

• Неходжкинские лимфомы – в виде вторичной терапии в комбинации с другими разрешенными к применению препаратами у рецидивирующих пациентов, которые проходят первичную терапию, или которые не реагируют на первичную терапию.

БиКНУ® должны назначать квалифицированные врачи-специалисты, имеющие опыт применения химиотерапевтических средств для лечения рака.

Рекомендуемая дозировка:

Рекомендуемая доза БиКНУ® при применении в виде монотерапии у пациентов, которые ранее не проходили лечение, составляет 150 - 200 мг/м2 внутривенно один раз в 6 недель.

Эту дозу можно давать в виде разовой дозы или поделить на суточные введения – например, 75 - 100 мг/м2 один раз в 2 дня.

Дозы, вводимые после начальной дозы, необходимо корректировать в соответствии с гематологической реакцией пациента на предыдущую дозу. Следующий режим дозирования предполагается использовать в качестве руководства по корректировке дозировок.

Повторный курс кармустина для вливаний нельзя применять до тех пор, пока показатели кровотока не вернутся до приемлемых уровней (тромбоциты – выше 100 000/мм3, лейкоциты – выше 4 000/мм3), что обычно происходит через 6 недель. Должно присутствовать достаточное количество нейтрофилов в мазке периферической крови. Необходимо вести еженедельный мониторинг показателей анализов крови, и курс нельзя повторять ранее, чем через 6 недель вследствие того, что гематологическая токсичность может быть замедленной и иметь кумулятивный эффект.

Способ применения

Как и в случае с другими потенциально токсичными веществам, необходимо соблюдать осторожность при обращении с БиКНУ и при приготовлении раствора БиКНУ®.

БиКНУ® применяется в виде медленной внутривенной инфузии. Запрещается применять препарат в виде быстрой внутривенной инъекции!

БиКНУ® применяют в виде внутривенной инфузии, вводимой на протяжении 1-2 часов после разбавления. Данный период введения нельзя сокращать, так как это может привести к появлению боли и чувства жжения в месте введения, а также может привести к покраснению кожи (гиперемии) или конъюнктивальному кровотечению (субконъюнктивальному кровоизлиянию)

Если лиофилизат БиКНУ® или приготовленный раствор вступили в контакт с кожей или слизистой оболочкой, то необходимо сразу же тщательно промыть кожу и слизистую оболочку водой с мылом.

Со стороны органов ЖКТ: анорексия, стоматит, тошнота, рвота, диарея, нарушение функции печени, гипербилирубинемия

Со стороны нервной системы: атаксия, астения, головная боль, головокружение

Со стороны органов чувств: нарушение зрения, нейроретинит, отек конъюнктивы

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения), анемия, острый лейкоз, флебит, кровотечения и кровоизлияния, в т.ч. желудочно-кишечные

Со стороны дыхательной системы: кашель; инфильтрация легочной ткани, пневмонит и пневмосклероз (развивается в сроки от 9 дней до 43 мес после лечения)

Со стороны мочеполовой системы: болезненное и затрудненное мочеиспускание, гематурия, нарушение функции почек, отеки, почечная недостаточность, аменорея, азооспермия.

Со стороны кожных покровов: сыпь, зуд, алопеция, ощущение жжения и гиперпигментация при контакте с кожей.

Прочие: нарушение глотания, затруднение движений, болевой синдром (боль в спине, боку), приливы и покраснение кожи лица, развитие инфекций, гипертермия; повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, азота мочевины; боль, покраснение, ощущение жжения в месте инъекции, изменение цвета кожи по ходу вены.

Другие побочные эффекты

Боль в груди, аллергические реакции. В единичных случаях, наблюдалось увеличение размера молочных желез у мужчин (гинекомастия)

Соединения нитрозомочевины, такие как кармустин, могут приводить к раку. После лечения препаратами нитрозомочевины в течение продолжительного периода времени наблюдались острый лейкоз и дисплазия костного мозга.

Побочные эффекты в месте введения препарата

Чувство жжения в месте введения, хотя истинный тромбоз наблюдается редко. Наблюдалась местная токсичность после кровоподтеков (утечка инфузионного раствора из вены в окружающую ткань). Инфильтрация БиКНУ может приводить к опуханию, боли, эритеме, воспалению кожи, чувству жжения и некрозу кожи.

- повышенная чувствительность к кармустину или нитрозомочевине, либо к другим компонентам, входящим в состав препарата

- беременность и период лактации

- детский возраст (безопасность и эффективность достаточно не изучены)

При применении в комбинации с другими препаратами, вызывающими миелосупрессию – например, винкристином, метотрексатом, циклофосфамидом, прокарбазином, хлорметином (азотистым ипритом) фторурацилом, винбластином, актиномицином (дактиномицином), блеомицином, доксорубицином (адриамицином) – существует вероятность ограничения количества кровяных тромбоцитов или лейкоцитов (тромбоцитопения или лейкопения).

Более высокая миелотоксичность (например, лейкопения и нейтропения) наблюдалась при применении кармустина в комбинации с циметидином.

Возможно появление перекрестной резистентности с другими алкилирующими препаратами, например хлорметином и циклофосфамидом (цитостатические препараты).

Как и в случае с другими препаратами для лечения рака, необходимо внимательно оценить применение БиКНУ® на предмет появления любых рисков или вреда для пациентов.

В процессе лечения необходим контроль картины периферической крови, функции печени, почек и рентгенологическое исследование легких. Поскольку отличительной особенностью кармустина является отсроченное проявление угнетающего действия на кроветворение, контроль картины периферической крови следует проводить еженедельно в течение 6 недель после окончания применения. Токсичность БиКНУ® для костного мозга является кумулятивной; поэтому необходимо рассмотреть возможность корректировки дозировок на основании состояния картины крови после введения предыдущей дозы.

Необходимо соблюдать осторожность в случае ограниченной функции почек или печени. Перед началом лечения необходимо проверить функции печени и почек, а затем за ними следует наблюдать регулярно.

Во время введения БиКНУ® могут появляться реакции в месте введения препарата. Учитывая вероятность появления кровоподтеков, рекомендуется внимательно следить за местом введения препарата для выявления возможной инфильтрации во время введения препарата.

Токсичность для легких

Легочная токсичность, характеризующаяся появлением инфильтратов в легких и/или развитием фиброза, отмечается почти у 30% пациентов, обычно в течение первых 3 лет после лечения препаратом. Легочная токсичность кармустина зависит от дозы. У пациентов, получающих препарат в дозах 1200-1500 мг/мкл (кумулятивная доза), риск выше, чем у пациентов, получающих меньшие дозы. Перед началом лечения проводят функциональное исследование легких, которое периодически повторяют в процессе терапии. Группу риска составляют пациенты с исходными показателями форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) и способности легких к диффузии СО менее 70% нормы.

Риск легочной токсичности (в том числе с фатальным исходом) увеличивается при заболеваниях дыхательных путей, курении, а также при продолжительной терапии и проведении лучевой терапии. Описаны случаи позднего развития фиброза легкого в течение 17 лет после лечения препаратом в детстве или в раннем подростковом возрасте в кумулятивных дозах от 770 до 1800 мг/м2 в сочетании с лучевой терапией опухолей головного мозга. Данная форма фиброза легкого может носить медленно прогрессирующий характер и может привести к летальному исходу.

Основным проявлением токсичности кармустина является миелосупрессия, поэтому картину крови следует определять еженедельно, по крайней мере, на протяжении 6 недель после введения препарата. Угнетение костного мозга является дозозависимым. Лейкопения обычно наблюдается через 5-6 недель после введения препарата и сохраняется 1-2 недели. Тромбоцитопения развивается примерно через 4 недели после введения препарата и сохраняется в течение 1-2 недель; она носит обычно более тяжелый, характер, чем лейкопения. При лейкопении и тромбоцитопении может потребоваться снижение дозы препарата. Препарат может вызывать кумулятивную миелосупрессию, которая проявляется более низкими концентрациями форменных элементов крови или большей длительностью миелосупрессии после введения повторных доз препарата.

Тошнота и рвота развиваются обычно спустя 2 ч после введения препарата и продолжаются 4-6 часов. Их тяжесть зависит от дозы; премедикация противорвотными препаратами позволяет предотвратить тошноту и рвоту или значительно уменьшить их проявление.

Особые инструкции перед началом лечения

Пациентам необходимо сообщить о симптомах гранулоцитопении (лихорадка), а также тромбоцитопении (петехия и другие кровотечения).

Пациентам необходимо сообщить о том, что в период лечения у них могут появиться жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся в форме рвоты и тошноты.

Пациентам также необходимо сообщить о возможности причинения вреда легким (токсичность для легких) и аллергических реакций, а также об их симптомах; и, если такие симптомы появятся, то необходимо проконсультироваться с врачом.

БиКНУ® также вводили внутриартериальным внутрикаротидным путем; этот способ применения был исследовательским и был ассоциирован с офтальмологической токсичностью.

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Не проводились исследования влияния на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Особые меры предосторожности при утилизации отходов и других видах обращения

Необходимо соблюдать процедуры надлежащего обращения с противораковыми препаратами и их утилизации. Было опубликовано несколько инструкций, посвященных этой теме. Нет общего согласия в отношении необходимости или уместности всех из этих процедур, которые рекомендуются в инструкциях.

Для минимизации риска воздействия на кожу, всегда необходимо надевать непроницаемые перчатки при обращении с флаконами, содержащими кармустин. Такое обращение включает в себя все операции по обращению в клинических условиях, в аптеках, на складах, а также при оказании медицинской помощи на дому, включая во время извлечения из упаковки и осмотра препарата, транспортировки в пределах одного помещения, а также при приготовлении доз и применении препарата.

Лечение: антидота для лечения отравления, связанное с передозировкой препарата БиКНУ®, не существует.

По 100 мг препарата помещают во флакон из темного прозрачного стекла тип I, укупоренный бромбутиловой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой с системой “Flip Off”.

По 3 мл растворителя помещают во флакон из прозрачного стекла тип I, укупоренный бромбутиловой пробкой и обжатый алюминиевым колпачком с системой “Flip Off”.

1 флакон с препаратом и 1 флакон с растворителем вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2оС до 8оС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Особые меры предосторожности при хранении

Неоткрытый флакон с сухим препаратом необходимо хранить в холодильнике (при температуре 2°- 8°C/36°- 46°F), и его необходимо защищать от воздействия света. Флаконы с разбавителем необходимо хранить в холодильнике (при температуре 2°- 8°C/36°- 46°F). Рекомендуемые условия хранения неоткрытых флаконов кармустина для инфузий обеспечивают стабильность продукта в течение 3 лет. После разбавления кармустина рекомендуемым образом, он остается стабильным в течение 24 часов при хранении в холодильнике (при температуре 2°- 8°C/36°- 46°F). Перед применением, флаконы с разбавленным препаратом необходимо осмотреть на присутствие образовавшихся кристаллов. Если видны кристаллы, то препарат необходимо повторно растворить нагреванием флакона при комнатной температуре с взбалтыванием.

Флаконы с препаратом, разбавленным указанным образом, и далее разбавляемым раствором декстрозы 5 % до концентрации 0,2 мг/мл, необходимо хранить при комнатной температуре, защищать от воздействия света, и их необходимо использовать в течение 8 часов.

Кармустин имеет низкую температуру плавления (30,5°- 32,0°C или 86,9°- 89,6°F). Воздействие на препарат этих температур или выше приведет к разжижению препарата и появлению масляной пленки во флаконах. Это является признаком разложения препарата, и флаконы с таким препаратом необходимо выбросить. Если возникнут какие-либо вопросы или сомнения по поводу адекватного хранения препарата в холодильнике при его получении, то сразу же осмотрите каждый флакон в его индивидуальной картонной коробке. Осматривайте флаконы под ярким светом. В кармустине могут присутствовать очень небольшие количества сухих хлопьев/комков или сухой затвердевшей массы. Если выявляются такие компоненты, то кармустин пригоден для применения, и его необходимо незамедлительно поместить в холодильник.

3 года.

Восстановленный раствор стабилен в течение 24ч.

Не следует использовать препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту

Держатель регистрационного удостоверения:

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей:

Представительство КОО «Emcure Pharmaceuticals Ltd.» в Казахстане.

050000, г. Алматы, ул. Егизбаева, 54Б, оф.08.

Тел./факс: +7 727 394 04 72, e-mail: ls20061@yandex.ru

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ИП "Козлов Игорь Игоревич"

г. Алматы, ул. Алимжанова 84, оф. 40

Тел.: +7 777 211 72 97, e-mail: regicom@mail.ru