Сандиммун® Неорал® (100 мг/мл)
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Торговое название
Сандиммун® Неорал®
Международное непатентованное название
Циклоспорин
Лекарственная форма
Раствор для приема внутрь, 100 мг/мл
Состав
1 мл содержит
активное вещество - циклоспорин 100 мг,
вспомогательные вещества: DL--токоферол, этанол абсолютный, пропиленгликоль, кукурузное масло моно-ди-глицериды, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло (Cremophor RH 40), азот.
Описание
Прозрачный раствор от желтого до бледно-желтого или от коричневато-желтого до бледного коричневато-желтого цвета. Раствор содержит масляные компоненты натурального происхождения, которые затвердевают
при низких температурах. Ниже 20 С наблюдается образование желеобразной массы, которая восстанавливается при повышении температуры до 30 С. Все еще могут наблюдаться незначительные хлопья или легкий осадок, но это не сказывается на эффективности и безопасности препарата и дозируется с помощью пипетки.
Раствор препарата в воде - слегка опалесцирующий, без осадка.
Фармакотерапевтическая группа
Иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Ингибиторы кальцийнейрина. Циклоспорин.
Код АТХ L04AD01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
По всему клиническому диапазону доз препарат Сандиммун® Неорал® демонстрирует линейную зависимость экспозиции циклоспорина (AUC) от его дозы, низкую зависимость от желчи, постоянный профиль абсорбции и незначительное влияние со стороны сопутствующего приема пищи и циркадных биоритмов. Эти свойства обеспечивают низкую фармакокинетическую вариабельность циклоспорина у отдельных пациентов (10-22% у пациентов с трансплантатом почки) и высокую корреляцию между минимальной концентрацией препарата в крови и его общей экспозицией (AUC), поэтому при применении препарата Сандиммун® Неорал® нет необходимости принимать во внимание прием пищи.
Результаты различных исследований показали, что мониторинг кривой AUC для циклоспорина в течение первых 4 часов после приема дозы (AUC0-4) позволяет более точно прогнозировать экспозицию препарата Сандиммун® Неорал®, чем контроль этого параметра при введении дозы (C0 мониторинг).
Результаты других исследований показали, что у пациентов, перенесших трансплантацию, одноразовый мониторинг через 2 часа после приема дозы (С2 мониторинг) хорошо коррелирует с AUC0-4. Мягкие желатиновые капсулы и раствор для приема внутрь биоэквивалентны.
Абсорбция
После приема препарата у пациентов, которым была проведена трансплантация органов, циклоспорин быстро абсорбируется (Tmax = 1-2 ч). Абсолютная биодоступность составляет 30-60%. У стабильных реципиентов с трансплантатом почки средние значения Cmax и AUC в равновесном состоянии (доза стандартизирована до 100 мг/сутки) составляют 793 нг/мл и 2741 нг/мл×ч, соответственно.
Распределение
Циклоспорин распределяется большей частью вне кровяного русла. В крови 33-47% находится в плазме, 4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. При высоких концентрациях лейкоцитов и эритроцитов поглощение является насыщенным. Связывание циклоспорина с белками плазмы (преимущественно с липопротеинами) составляет приблизительно 90%.
Метаболизм
Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации. Главным центром метаболизма является цитохром Р450 (CYP450 3А4)-зависимая монооксигеназная система. Сейчас известны более 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно-и дигидроксилирование и N-деметилирование на различных участках молекулы. Были обнаружены препараты, влияющие на цитохром Р 450 (CYP450 3А4)-зависимые ферментные системы, вследствие чего увеличивается или уменьшается уровень циклоспорина. Все идентифицированные метаболиты содержат исходные структуры пептида в неизмененном виде. Некоторые из них оказывают незначительное иммуносупрессивное действие (до 10% по сравнению с циклоспорином).
Выведение
Величины конечного периода полувыведения циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента пациентов. Он изменяется от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 7-16 часов у пациентов с трансплантатом почки и до 20,4 часа у пациентов с тяжелым заболеванием печени. Препарат выводится преимущественно с желчью. Только 6% введенной перорально дозы выводится с мочой и менее 1% выводится в неизмененном виде.
Фармакокинетика в особых группах пациентов
Пациенты пожилого возраста
Данные об абсорбции препарата у пациентов пожилого возраста отсутствуют. Распределение циклоспорина у таких пациентов не отличается от распределения у пациентов среднего возраста.
Дети
В среднем у детей выведение циклоспорина происходит быстрее, чем у взрослых. Поэтому может потребоваться применение более высоких доз (относительно массы тела) для получения таких же уровней препарата в крови.
Почечная недостаточность
Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику, поскольку выведение циклоспорина в основном происходит с желчью.
Печеночная недостаточность
Печеночная недостаточность замедляет выведение циклоспорина. Поэтому у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени необходимо проводить тщательный мониторинг уровня креатинина в сыворотке и уровня циклоспорина в крови с соответствующей коррекцией дозы.
Нефротический синдром
Пероральный прием препарата пациентами с нефротическим синдромом не приводит к изменениям в фармакокинетике. Поэтому коррекция дозы не требуется.
Фармакодинамика
Циклоспорин (циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин является сильнодействующим иммуносупрессивным препаратом, который увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, реакции гиперчувствительности замедленного типа, аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, реакции “трансплантат против хозяина” (РТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне он подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антиген-зависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов.
Показания к применению
-
Трансплантация
Трансплантация солидных органов
-
предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата
-
лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммуносупрессивные препараты
Трансплантация костного мозга
-
предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга
-
предупреждение и лечение реакции “трансплантат против хозяина”
-
Нетрансплантационные показания
Эндогенный увеит
-
активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов
-
увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки
Нефротический синдром
-
стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит
-
для индукции и поддержания ремиссии при нефротическом синдроме.
-
для поддержания ремиссии, вызванной стероидами, что позволит их отменить
Ревматоидный артрит
-
тяжелые формы активного ревматоидного артрита
Псориаз
-
тяжелые формы псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна
Атопический дерматит
-
тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия
Способ применения и дозы
Суточную дозу препарата Сандиммун® Неорал® всегда следует делить на 2 разовые дозы.
Из-за значительных индивидуальных различий в абсорбции и выведении, а также из-за возможных фармакокинетических взаимодействий препарата дозы должны подбираться индивидуально в зависимости от клинического ответа и переносимости.
У пациентов с трансплантатом необходимо проводить регулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови во избежание побочных эффектов, вызванных высоким уровнем циклоспорина, и для предотвращения отторжения органа в связи с низким уровнем циклоспорина. У пациентов, получавших лечение по нетрансплантационным показаниям, мониторинг уровня циклоспорина в крови не имеет большого значения, за исключением случаев неожиданных неудач лечения или возникновения рецидива, когда следует проверить, не является ли уровень слишком низким, что могло быть вызвано несоблюдением режима приема или нарушением абсорбции в желудочно-кишечном тракте или фармакокинетическими взаимодействиями.
Трансплантация солидных органов
Лечение препаратом Сандиммун® Неорал® должно быть начато за 12 часов до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг, разделенной на два приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг (в 2 приема).
При применении препарата Сандиммун® Неорал® одновременно с другими иммуносупрессантами (например, кортикостероидами или в составе комбинированной трех- или четырехкомпонентной терапии) доза может быть уменьшена (3-6 мг/кг/сут в 2 приема на начальном этапе терапии).
Трансплантация костного мозга
Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. Рекомендуемая суточная доза 12,5-15 мг/кг в 2 приема. Лечение этой дозировкой продолжают в течение 2 недель после пересадки, затем переходят на поддерживающую терапию препаратом Сандиммун® Неорал® в суточной дозе около 12,5 мг/кг. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до нуля в течение 1 года.
При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы препарата Сандиммун® Неорал® или применение внутривенной терапии препаратом Сандиммун®.
У некоторых пациентов после отмены препарата Сандиммун® Неорал® может возникнуть реакция «трансплантат против хозяина», что обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную дозу 10-12,5 мг/кг перорально, а затем ежедневную поддерживающую дозу, ранее признанную удовлетворительной. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Сандиммун® Неорал® в низких дозах.
Нетрансплантационные показания
При применении препарата Сандиммун® Неорал® при любом установленном не связанном с трансплантацией показании следует соблюдать следующие правила:
Перед началом лечения устанавливают исходный достоверный уровень параметров функций почек как минимум в двух измерениях. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемая по формуле MDRD, может использоваться для оценки почечной функции как у взрослых пациентов, так и у детей. Учитывая потенциальное негативное воздействие препарата Сандиммун® Неорал® на функции почек, требуется регулярная оценка почечной функции. Если снижение уровня СКФ составляет более 25% от исходного значения в более чем одном измерении, дозировка препарата Сандиммун® Неорал® должна быть снижена на 25-50%. Если снижение уровня СКФ составляет более 35% от исходного значения, следует рассмотреть вопрос о большем снижении дозировки препарата Сандиммун® Неорал®. Такие рекомендации следует учитывать даже тогда, когда лабораторные показатели пациента в норме. Если уменьшение дозировки не приводит к повышению СКФ в течение одного месяца, лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует отменить.
Требуется регулярный мониторинг кровяного давления.
Уровень билирубина и значения параметров, характеризующих печеночную функцию, определяются до начала терапии, с дальнейшим мониторингом в течение терапии. Перед началом лечения и регулярно во время лечения рекомендуется измерять уровень липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты.
Нерегулярный мониторинг уровня циклоспорина в крови может быть уместным при нетрансплантационных показаниях, например, при совместном применении препарата Сандиммун® Неорал® с веществами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа (например, недостаточная эффективность или повышенная непереносимость препарата, такая как нарушение почечной функции).
Стандартным способом приема препарата является пероральный. При использовании концентрата для инфузионного раствора следует тщательно определить дозу для внутривенного вливания, которая соответствует пероральной дозировке. Рекомендуется консультация врача, имеющего опыт лечения циклоспорином.
Общая дневная дозировка не должна превышать 5 мг/кг, за исключением пациентов с угрожающим зрению эндогенным увеитом и детей с нефротическим синдромом.
Следует прекратить лечение препаратом Сандиммун® Неорал® при отсутствии адекватного терапевтического ответа в положенный отведенный период (конкретная информация приведена ниже) или несовместимости эффективной дозы с установленными правилами безопасности.
Эндогенный увеит
Для индукции ремиссии препарат назначают внутрь в начальной суточной дозе 5 мг/кг в два приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг в сутки на непродолжительный период.
Если не удается контролировать ситуацию с помощью только препарата Сандиммун® Неорал®, для достижения начальной ремиссии или для купирования обострения воспаления можно добавить системные глюкокортикоиды (преднизолон в суточной дозе 0,2-0,6 мг/кг или другой ГКС в эквивалентной дозе).
В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг в сутки.
Перед использованием иммунодепрессантов следует исключить инфекционные причины увеита.
Нефротический синдром
Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема), при условии нормальной функции почек, не учитывая протеинурию.
У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.
Если при применении одного препарата Сандиммун® Неорал® не достигается удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинация с низкими дозами пероральных глюкокортикоидов.
Срок улучшения состояния составляет от 3 до 6 месяцев, в зависимости от вида гломерулопатии.
При отсутствии улучшения в течение данного времени препарат Сандиммун® Неорал® следует отменить.
Дозы должны подбираться индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (креатинин сыворотки), но не следует превышать дозу 5 мг/кг в сутки для взрослых.
Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.
Ревматоидный артрит
В течение первых шести недель лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в два приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но не следует превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 недель терапии препаратом Сандиммун® Неорал®.
Дозу для поддерживающей терапии необходимо титровать индивидуально до минимального эффективного уровня в зависимости от переносимости препарата.
Сандиммун® Неорал® можно назначать в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Сандиммун® Неорал® можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата Сандиммун® Неорал® составляет 2,5 мг/кг/сут (в 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.
Псориаз
Лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует начинать специалистам с опытом диагностирования и лечения псориаза.
Из-за вариабельности этого заболевания лечение следует подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут в два приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение должно быть прекращено, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 недель лечения дозой 5 мг/кг/сут, или если эффективная доза не соответствует установленным параметрам безопасности.
Применение начальной дозы 5 мг/кг/сут оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то Сандиммун® Неорал® можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением препарата Сандиммун® Неорал® в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.
Для поддерживающей терапии дозы подбираются индивидуально до минимального эффективного уровня и не должны превышать 5 мг/кг в сутки.
Атопический дерматит
Лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует начинать специалистам с опытом диагностирования и лечения атопического дерматита.
По причине вариабельности этого состояния лечение подбирается индивидуально. Рекомендуемая начальная доза 2,5-5 мг/кг/сут в два приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг в сутки не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение двух недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной - 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный контроль заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг в сутки. При достижении удовлетворительного ответа, доза должна быть постепенно снижена и, если возможно, то Сандиммун® Неорал® следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс лечения препаратом Сандиммун® Неорал®.
Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, было доказано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.
Отдельные группы пациентов
Все показания
Почечная недостаточность. Наличие почечной недостаточности не имеет значительного клинического влияния на фармакокинетику. Однако из-за нефротоксического потенциала циклоспорина рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек.
Нетрансплантационные показания
Пациенты с нарушениями функции почек по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением пациентов с нефротическим синдромом, не должны принимать циклоспорин. У пациентов с нефротическим синдромом с нарушениями функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.
Печеночная недостаточность. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени может потребоваться уменьшение дозы для поддержания уровня циклоспорина в крови в пределах рекомендуемого диапазона.
Применение у детей. Опыт применения циклоспорина у детей ограничен. Дети старше 1 года, получавшие стандартные дозы циклоспорина, переносили терапию хорошо. В нескольких исследованиях детям требовались более высокие дозы циклоспорина на кг массы тела по сравнению с дозами у взрослых. Применение препарата Сандиммун® Неорал® у детей по нетрансплантационным показаниям не рекомендуется за исключением нефротического синдрома.
Применение у пожилых людей (65 лет и старше).
Опыт применения препарата Сандиммун® Неорал® у людей пожилого возраста ограничен. При проведении клинических исследований лечения ревматоидного артрита с применением циклоспорина внутрь 17,5% пациентов были в возрасте 65 лет и более. У этих пациентов чаще наблюдалась склонность к повышению показателей систолического давления в ответ на проведение терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворотке на ≥ 50% по сравнению с нормальными показателями после курса терапии длительностью от 3 до 4 месяцев.
Выбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с осторожностью, учитывая более частое снижение функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, и повышенной восприимчивости к инфекциям.
Переход с лекарственной формы Сандиммун® на Сандиммун® Неорал®. Существующие данные показывают, что при переходе с приема препарата Сандиммун® на прием препарата Сандиммун® Неорал® при сохранении соотношения доз 1:1 значения базальных концентраций циклоспорина, определяемых в цельной крови, являются сопоставимыми. Однако у многих пациентов могут наблюдаться более высокие значения максимальной концентрации (Cmax) и увеличение продолжительности воздействия препарата (площадь под кривой «концентрация-время» - AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения более выражены и могут быть клинически значимыми. Их величина в значительной мере зависит от индивидуальных различий показателя абсорбции циклоспорина по сравнению с ранее применявшимся препаратом Сандиммун®, биодоступность которого имеет высокую вариабельность.
У пациентов с неустановившимися значениями базальных концентраций и у получающих очень высокие дозы препарата Сандиммун®, абсорбция циклоспорина может быть низкой или непостоянной (напр., у больных с муковисцидозом, пациентов с трансплантатом печени с сопутствующим холестазом или недостаточной секрецией желчи, у детей или некоторых пациентов с пересаженной почкой), однако при переходе на Сандиммун® Неорал® возможно улучшение абсорбции. Вследствие этого, в данной группе пациентов после перехода с препарата Сандиммун® на Сандиммун® Неорал® при сохранении соотношения доз 1:1 рост биодоступности циклоспорина может быть больше обычного. Учитывая это, дозу препарата Сандиммун® Неорал® следует титровать в сторону уменьшения в индивидуальном порядке в зависимости от диапазона базальных концентраций и соответствующих показаний.
Абсорбция циклоспорина из препарата Сандиммун® Неорал® является менее вариабельной, и корреляция между базальной концентрацией и экспозицией (по значениям AUC) намного более устойчива, чем при применении препарата Сандиммун®. Поэтому показатель базальной концентрации циклоспорина в крови является более четким и надежным параметром для терапевтического контроля препарата.
Поскольку переход с препарата Сандиммун® на Сандиммун® Неорал® может привести к повышению экспозиции препарата, следует придерживаться следующих правил.
У пациентов после трансплантации: лечение препаратом следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предыдущем применении препарата Сандиммун®. Начальный контроль базальной концентрации циклоспорина в крови следует провести в течение 4-7 дней после перехода на Сандиммун® Неорал®. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как показатели креатинина в сыворотке крови и артериальное давление, следует контролировать в течение первых 2 месяцев после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится за терапевтическим диапазоном и/или наблюдается ухудшение параметров безопасности клинического состояния, дозу необходимо соответственно корректировать. У пациентов с нетрансплантационными показаниями к применению, лечение препаратом Сандиммун® Неорал® необходимо начинать с той же дозы, в которой применялся Сандиммун®. Через 2, 4 и 8 недель после перехода необходимо контролировать концентрацию креатинина в сыворотке и показатели артериального давления. Если концентрация креатинина в сыворотке или артериальное давление заметно превышают показатели до перехода, или если концентрация креатинина более чем в одном измерении возросла более чем на 30% по сравнению с показателями до начала лечения препаратом Сандиммун®, то дозу следует уменьшить на 25-50 %. Если концентрация в сыворотке возрастает более чем на 50 %, то необходимо снизить дозу на 50 %. При развитии токсического эффекта или при неэффективности препарата также необходимо контролировать базальную концентрацию циклоспорина в крови.
Переход с одной пероральной лекарственной формы циклоспорина на другую необходимо проводить с осторожностью и под контролем врача. При введении новой лекарственной формы необходимо контролировать уровень циклоспорина в крови для обеспечения уровня циклоспорина, достигнутого до перехода.
Раствор препарата Сандиммун® Неорал® следует разбавлять предпочтительно апельсиновым или яблочным соком. Также можно использовать и другие безалкогольные напитки (в соответствии с индивидуальным вкусом). Непосредственно перед употреблением раствор следует хорошо перемешать. Для разбавления не следует использовать грейпфрутовый сок, учитывая возможность его взаимодействия с P450-зависимой ферментной системой.
Не допускать контакта мерного шприца с напитком для смешивания. Если шприц необходимо очистить, не следует промывать его водой, любой другой жидкостью, но протереть его снаружи сухой тканью.
Инструкция по применению/обращению с препаратом Сандиммун® Неорал®, раствором для внутреннего применения:
|