Ультибро™ Бризхалер®

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Ультибро™ Бризхалер®

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Порошок для ингаляций в капсулах, 110/50 мкг

Состав

Одна капсула содержит

активные вещества: индакатерола малеата 0,143 мг (соответствует 110 мкг индакатерола основания в капсуле и 85 мкг в получаемой дозе), гликопиррония бромида 0,063 мг (соответствует 50 мкг гликопиррония основания в капсуле и 43 мкг в получаемой дозе),

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат/ лактозы гидрат, магния стеарат,

оболочка капсулы: гипромеллоза, вода очищенная, каррагинан, калия хлорид, FD&C желтый 5 / тартразин (Е 102), черная краска (крышечка), синяя краска (корпус).

В состав черной краски входят: шеллак, этанол безводный, 2-пропанол, пропиленгликоль, бутанол, аммиака раствор концентрированный, калия гидроксид, вода очищенная, железа оксид черный (E 172).

В состав синей краски входят: шеллак, этанол безводный, FD&C синий 2 / индигокармин алюминиевый лак (E 132), бутанол, титана диоксид, пропиленгликоль, 2-пропанол.

Описание

Твердые капсулы из гипромеллозы размером 3 с прозрачным корпусом естественного цвета и желтой крышечкой, с черной маркировкой «» на крышечке и черной надписью «IGP110.50» под двумя синими полосами на корпусе капсулы.

Содержимое капсул - порошок от белого до практически белого цвета, без видимых посторонних механических включений.

Фармакотерапевтическая группа

Бронходилатирующее средство комбинированное (бета2-адреномиметик селективный+м-холиноблокатор). Индакатерол и гликопиррония бромид

Код АТХ R03AL04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После ингаляции препарата Ультибро™ Бризхалер® среднее время достижения максимальных концентраций (Cmax) индакатерола и гликопиррония бромида в плазме крови составляли примерно 15 минут и 5 минут соответственно. По данным исследования in vitro, в котором изучали эффективность ингаляции, доза индакатерола, доставляемая в легкие при применении препарата Ультибро™ Бризхалер® 110/50 мкг, соответствует применению индакатерола 150 мкг в отдельности. Устойчивое воздействие индакатерола при применении препарата Ультибро™ Бризхалер® 110/50 мкг соответствует или может быть незначительно ниже таковой при ингаляции индакатерола 150 мкг в отдельности. Абсолютная биодоступность индакатерола при применении препарата Ультибро™ Бризхалер® 110/50 мкг составляет от 47% до 66%, гликопиррония бромида - около 40%. Равновесное воздействие гликопиррония бромида при применении препарата Ультибро™ Бризхалер® 110/50 мкг соответствует таковой при ингаляции гликопиррония бромида 50 мкг в отдельности.

Индакатерол

Среднее время достижения Cmax индакатерола в сыворотке крови составляет около 15 мин после однократной или повторных ингаляций. Концентрация индакатерола в сыворотке крови повышается при повторном применении препарата. Равновесная концентрация вещества в крови (Css) достигается в течение 12–15 дней применения препарата. При ингаляции препарата в дозе от 75 до 600 мкг (доза, доставляемая в легкие) с частотой 1 раз в сутки в течение 14 дней коэффициент кумуляции индакатерола, оцененный по значению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) препарата на 1-й и 14-й или 15-й дни, составляет от 2,9 до 3,8.

Гликопиррония бромид

После ингаляции гликопиррония бромид быстро абсорбируется и достигает Cmax в плазме крови через 5 минут. Около 90% системной экспозиции гликопиррония бромида приходится на абсорбцию в легких, и 10% - на абсорбцию в желудочно-кишечном тракте. Абсолютная биодоступность гликопиррония бромида после ингаляции оценивается в 5% от доставляемой дозы. На фоне регулярных ингаляций (1 раз в сутки) Css гликопиррония бромида достигается в течение 1 недели. При дозах гликопиррония бромида 100 и 200 мкг AUC была в 1,4-1,7 раз выше, чем после первой ингаляции. Cmax гликопиррония бромида в равновесном состоянии (при ингаляции рекомендуемой дозы 50 мкг 1 раз в день) и концентрация гликопиррония бромида в плазме крови в конце периода дозирования равны 166 пг/мл и 8 пг/мл соответственно. При применении доз 100 и 200 микрограмм один раз в день, устойчивая концентрация гликопиррония (средняя концентрация в моче за интервал дозирования) была в 1.4- 1.7-раза выше, чем после применения первой дозы. Данные о выведении препарата с мочой в устойчивом состоянии по сравнению с первой дозой показывают, что систематическое накопление не зависит от дозы в пределах от 25 до 200 микрограмм.

Распределение

Индакатерол

После в/в введения объем распределения в терминальной фазе (Vz) индакатерола составил до 2557 л, что указывает на значительное распределение препарата. Исследования in vitro показали, что связывание белков плазмы с сывороткой человека составило 94,1 – 95,3% и 95,1 – 96,2%,.

Гликопиррония бромид

После в/в введения объем распределения в равновесном состоянии (Vss) гликопиррония бромида составил 83 л и Vz - 376 л. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе после ингаляции (Vz/F) составил 7310 л, что отражает более медленное выведение препарата после ингаляции. In vitro связь гликопиррония бромида с белками плазмы крови человека составила 38-41% при концентрации 1-10 нг/мл. Эти концентрации были по меньшей мере в 6 раз выше, чем устойчивая концентрация в плазме после применения дозы 50 микрограмм один раз в день.

Метаболизм

Индакатерол

При приеме внутрь меченого радиоактивным изотопом индакатерола, неизмененный индакатерол является основным компонентом сыворотки и составляет приблизительно 1/3 от суточной AUC препарата. Из метаболитов индакатерола в сыворотке крови в наибольшей степени определяется гидрокислированное производное индакатерола. В меньшем количестве обнаруживаются фенольный О-глюкуронид индакатерола и гидроксилированный индакатерол. Кроме того, выявляются диастереомеры гидроксилированного производного, N-глюкуронид индакатерола и продукты С- и N-дезалкилирования.

Изофермент UGT1А1 является единственным изоферментом, метаболизирующим индакатерол до фенольного О-глюкуронида. Гидроксилирование индакатерола в основном происходит с помощью изофермента CYP3A4. Также установлено, что индакатерол является низкоафинным субстратом для мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина (P-gp).

Гликопиррония бромид

In vitro было отмечено, что гидроксилирование гликопиррония бромида приводит к образованию различных моно- и бис-гидроксилированных метаболитов, а прямой гидролиз приводит к образованию производных карбоновой кислоты (M9). Исследования in vitro показали, что изоферменты CYP вносят свой вклад в окислительную биотрансформацию гликопиррония бромида. Гидролиз до M9, по-видимому, катализируется ферментами семейства холинэстераз. Так как исследования in vitro не выявили метаболизма действующего вещества в легких, и М9 вносит незначительный вклад в циркуляцию (4% от Сmax и AUC гликопиррония бромида) после внутривенного введения, предполагается, что М9 образуется из абсорбируемой из ЖКТ (после ингаляции) фракции действующего вещества путем пресистемного гидролиза и/или при первичном прохождении через печень. После ингаляции или внутривенного введения только минимальное количество М9 было обнаружено в моче (≤ 0,5% введенной дозы). Глюкуроновые и/или сульфатные конъюгаты гликопиррония бромида были обнаружены в моче человека после повторных ингаляций в количестве приблизительно 3% от доставляемой дозы. Исследования ингибирования in vitro показали, что гликопиррония бромид не обладает значимой способностью подавлять активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4/5, транспортных белков MDR1, MRP1 или MXR, опосредующих выведение лекарственных препаратов из клеток, а также белков-переносчиков OCT1 или OCT2. Исследования индукции ферментов in vitro не выявили у гликопиррония бромида клинически значимой способности индуцировать изоферменты цитохрома P450, фермент UGT1A1 и белки-переносчики MDR1 и MRP2.

Выведение

Индакатерол

Количество неизмененного индакатерола, экскретируемого почками, составляет менее 2% от доставляемой дозы. Почечный клиренс индакатерола составлял в среднем 0,46–1,2 л/ч. Учитывая, что сывороточный клиренс индакатерола составляет 18,8-23,3 л/ч, очевидно, что выведение препарата через почки незначительное (приблизительно 2–6% системного клиренса). При приеме внутрь индакатерол выводился в основном через кишечник: в неизмененном виде (54% от дозы) и в виде гидроксилированных метаболитов (23% от дозы).

Концентрация индакатерола в сыворотке крови снижается многофазно со средним значением конечного периода полувыведения (T1/2) в диапазоне от 45,5 до 126 ч. Эффективный T1/2, рассчитанный на основании кумуляции индакатерола после повторного применения, варьировал от 40 до 56 ч, что согласуется с установленным временем достижения равновесного состояния (12–15 дней).

Гликопиррония бромид

После внутривенного введения [3H]-меченного бромида гликопиррония у людей среднее выведение радиоактивности с мочой в течение 48 ч составило 85% от дозы. Еще 5% дозы выявлено в желчи. Таким образом, массовый баланс был практически полным.

Выведение гликопиррония бромида почками достигает 60-70% от общего плазменного клиренса, 30-40% выводится другими путями - с желчью или за счет метаболизма. У здоровых добровольцев и пациентов с ХОБЛ, получавших гликопирроний в дозах от 50 до 200 мкг 1 раз в сутки и одно- и многократно, средний почечный клиренс гликопиррония составлял от 17,4 до 24,4 л/ч. Выведение гликопиррония бромида через почки обусловлено активной канальцевой секрецией. До 20% от дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Концентрация гликопиррония бромида в плазме крови снижается многофазно. Средний конечный период полувыведения более продолжителен после ингаляции (33-57 ч), чем после в/в (6,2 ч) или перорального введения (2,8 ч). Характер элиминации позволяет предположить длительную абсорбцию в легких и/или проникновение гликопиррония бромида в системный кровоток во время и после 24 ч после ингаляции.

Линейность/нелинейность Индакатерол

Системное действие индакатерола увеличилось пропорционально с увеличивающейся дозой в диапазоне доз от 150 мкг до 600 мкг. Системное действие происходит в результате комбинированного всасывания в лёгких и ЖКТ.

Гликопиррония бромид

У пациентов с ХОБЛ системная экспозиция, как и общее выведение с мочой гликопирония бромида при показателях фармакокинетически равновесном состоянии увеличилось пропорционально дозе в диапазоне доз 50–200 мкг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов.

Ультибро™ Бризхалер®

Возраст, пол и масса тела не оказывают существенного влияния на фармакокинетику препарата Ультибро™ Бризхалер® у пациентов с ХОБЛ. Выявлена отрицательная корреляция между AUC и безжировой массой тела (или массой тела), однако, поскольку AUC изменялась незначительно, а прогностическая ценность безжировой массы тела невелика, не рекомендуется корректировать дозу в зависимости от этого параметра. Курение и исходные показатели ОФВ1, не оказывают видимого влияния на AUC индакатерола и гликопиррония бромида после ингаляции препарата Ультибро™ Бризхалер®.

Индакатерол

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с ХОБЛ не выявил клинически значимого влияние возраста, пола и веса на системное воздействие после ингаляции индакатерола можно использовать в рекомендуемой дозе независимо от пола и в любых возрастных и весовых группах.

Фармакокинетика индакатерола изучалась на двух разных генотипах уридин-ди-фосфата-глюкоронилтрансферазы, изоформы 1A1(UGT1A1) – полностью функциональный генотип [(TA)6, (TA)6] и низко функциональный генотип [(TA)7, (TA)7] (генотип синдрома Жильбера). Исследование продемонстрировало, что средняя концентрация в моче индакатерола в равновесном состоянии и максимальная концентрация индакатерола были в 1,2 раза выше, чем в генотипах [(TA)7, (TA)7], что системное действие индакатерола незначительно влияет на вариацию генотипов UGT1A1.

Гликопиррония бромид

Возраст и масса тела являются факторами, влияющими на межиндивидуальные различия в AUC препарата. Рекомендуемая доза 50 мкг гликопиррония бромида может безопасно применяться в любой возрастной группе и при любой массе тела. Пол, курение и исходные показатели ОФВ1 не оказывают видимого влияния на AUC гликопиррония бромида.

Больные с нарушениями функции печени.

Ультибро™ Бризхалер®

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро™ Бризхалер® можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени нарушениями функции печени. Данные по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Индакатерол

Фармакокинетика индакатерола существенно не изменялась у пациентов с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции печени. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Гликопиррония бромид

Клинические исследования у пациентов с нарушениями функции печени не проводились. Выведение гликопиррония бромида происходит главным образом за счет экскреции почками. Предполагается, что ухудшение метаболизма гликопиррония бромида в печени не приведет к клинически значимому повышению AUC.

Больные с нарушениями функции почек

Ультибро™ Бризхалер®

Исходя из фармакокинетических свойств каждого из компонентов, применяемых по отдельности, препарат Ультибро™ Бризхалер® можно применять в рекомендуемой дозе пациентам с легкими и средней степени тяжести нарушениями функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек или с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), требующей гемодиализа, препарат Ультибро™ Бризхалер® следует применять лишь в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.

Индакатерол

Поскольку индакатерол выводится почками в незначительной степени, фармакокинетика препарата у пациентов с нарушениями функции почек не изучалась.

Гликопиррония бромид

Почечная недостаточность влияет на системное воздействие гликопиррония бромида. Умеренное повышение общего системного воздействия до 1,4 раз наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести и до 2,2 раз у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и терминальной стадией ХБП. Использование популяционного фармакокинетического анализа позволило сделать вывод, что у пациентов с ХОБЛ с сопутствующим нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести (оцениваемой по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м2), гликопиррония бромид может применяться в рекомендуемых дозах.

Этническая принадлежность

Ультибро™ Бризхалер®

Статистически значимого влияния этнической принадлежности на AUC обоих компонентов не выявлено.

Индакатерол

Никаких различий между этническими подгруппами не выявлено. Опыт применения препарата у лиц негроидной расы ограничен.

Гликопиррония бромид

Не выявлено никаких значительных различий в общем системном воздействии (AUC) между субъектами японской и европейской принадлежности. Для других национальностей или рас недостаточно фармакокинетических данных.

Фармакодинамика

Ультибро™ Бризхалер® – ингаляционный комбинированный препарат длительного действия. Входящие в его состав индакатерол и гликопиррония бромид вызывают расслабление гладкой мускулатуры бронхов, взаимно усиливая бронходилатирующий эффект за счет различного механизма действия.

Индакатерол является селективным бета2-адреномиметиком ультра-длительного действия (в течение 24 ч при однократном приеме). Фармакологическое действие бета2-адреномиметиков, включая индакатерол, связано со стимуляцией внутриклеточной аденилатциклазы, фермента, который катализирует превращение АТФ в циклический 3',5'-АМФ (циклический АМФ). Повышение содержания циклического АМФ приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов. Индакатерол является практически полным агонистом бета2-адренорецепторов; стимулирующее действие препарата на бета2-адренорецепторы в 24 раза больше, чем на бета1-адренорецепторы, и в 20 раз больше, чем на бета3-адренорецепторы. После ингаляции индакатерол оказывает быстрое и продолжительное бронходилатирующее действие.

Гликопиррония бромид – это ингаляционный м-холиноблокатор длительного действия, предназначенный для поддерживающей бронхорасширяющей терапии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Механизм его действия основан на блокировании бронхоконстрикторного действия ацетилхолина на гладкомышечные клетки дыхательных путей, что приводит к бронходилатирующему эффекту. В организме человека выявлено 5 подтипов мускариновых рецепторов (М1-5). Известно, что только подтипы М1-3 задействованы в физиологической функции дыхательной системы. Гликопиррония бромид обладает в 4-5 раз большей селективностью в отношении М1 и М3 подтипа рецепторов, по сравнению с М2 подтипом рецепторов. Это приводит к быстрому возникновению терапевтического эффекта после ингаляции препарата, что подтверждено клиническими исследованиями. Бронходилатирующий эффект гликопиррония бромида после ингаляции сохраняется более 24 часов. Продолжительность действия препарата после ингаляции обусловлена длительным поддержанием терапевтической концентрации препарата в легких, что подтверждается более длительным периодом полувыведения препарата после ингаляционного применения, по сравнению с внутривенным введением.

Поскольку плотность бета2-адренорецепторов и M3-холинорецепторов в центральных и периферических дыхательных путях различается, бета2-адреномиметики лучше расслабляют периферические дыхательные пути, в то время как M-холиноблокаторы оказывают более значительный эффект в отношении центральных дыхательных путей. Таким образом, комбинация бета2-адреномиметика и M3-холиноблокатора способствует оптимальному расширению бронхов на всем протяжении системы нижних дыхательных путей человека.

Эффект препарата Ультибро™ Бризхалер® наступает уже через 5 минут после ингаляции и сохраняется на постоянном уровне на протяжении 24-х часов, обеспечивая стойкое значимое улучшение функции легких: на 26 неделе терапии повышение объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) в среднем на 0,32 л по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и на 0,11 л по сравнению с пациентами, получавшими отдельно индакатерол, гликопиррония бромид или тиотропиума бромид. Также отмечалось снижение функциональной остаточной ёмкости легких и остаточного объёма легких на 350 мл и 380 мл (р<0.001) по сравнению с плацебо через 60 мин после приема в первый день использования и на 520 мл и 520 мл (р<0.001) по сравнению с плацебо через 21 день терапии, соответственно. При применении препарата отмечается уменьшение одышки, улучшение переносимости физических нагрузок. Также наблюдается достоверное снижение риска обострений ХОБЛ (увеличение времени до следующего обострения), уменьшение потребности в ингаляционных бета2-адреномиметиках короткого действия и улучшение качества жизни больных (оценка с помощью сертифицированного опросника госпиталя Святого Георгия).

На основании проведенных клинических исследований было показано, что препарат Ультибро™ Бризхалер® в терапевтических и супратерапевтических дозах не оказывает клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС), длину интервала QT, содержание калия и концентрацию глюкозы в сыворотке крови.

Показания к применению

• поддерживающая бронходилатационная терапия обструкции дыхательных путей у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких для облегчения симптомов и уменьшения обострения болезни.

Способ применения и дозы

Только для ингаляционного применения!

Препарат представляет собой капсулы с порошком для ингаляций, которые следует применять только для ингаляций через рот с помощью специального устройства для ингаляций (бризхалер), которое входит в комплект. Препарат нельзя принимать внутрь. Капсулы с порошком для ингаляций должны храниться в блистере и извлекаться из него непосредственно перед применением.

Рекомендуемая доза препарата Ультибро™ Бризхалер® составляет 110 мкг + 50 мкг (содержимое 1 капсулы) 1 раз в сутки. Ингаляцию препарата проводят ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно быстрее. Пациенты должны быть проинструктированы не принимать более 1 дозы препарата в сутки.

При назначении препарата Ультибро™ Бризхалер® пациенты должны быть проинструктированы о правильном использовании устройства для ингаляций.

При отсутствии улучшения функции дыхания, следует удостовериться, правильно ли пациент применяет препарат. Препарат следует вдыхать, а не глотать.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Не требуется коррекция дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени. У пациентов с ХБП тяжелой степени или терминальной стадией, требующей проведение гемодиализа, препарат Ультибро™ Бризхалер® должен применяться в рекомендуемой дозе только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Не требуется коррекция дозы при применении препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести. Применение препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функций печени не изучалось.

Применение у детей

Препарат не должен применяться у детей младше 18 лет.

Применение у пациентов старше 75 лет

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов в возрасте 75 лет и старше.

Указания по применению устройства для ингаляций

Каждая упаковка препарата Ультибро™ Бризхалер® содержит:

- Одно устройство для ингаляций – бризхалер;

- Блистеры с капсулами с порошком для ингаляций.

Капсулы с порошком для ингаляций нельзя принимать внутрь!

Устройство для ингаляций, находящееся в упаковке, предназначено для использования только вместе с капсулами препарата.

Для ингаляции капсул, находящихся в упаковке, используется только бризхалер.

Не используйте капсулы препарата с каким-либо другим устройством для ингаляций и, в свою очередь, не используйте бризхалер для ингаляции других препаратов.

Через 30 дней использования бризхалер следует выбросить.

Помните:

Не глотайте капсулы с порошком для ингаляций.

Используйте только бризхалер, находящийся в упаковке.

Капсулы должны храниться в блистере и извлекаться непосредственно перед использованием.

Никогда не вкладывайте капсулу в мундштук бризхалера.

Не нажимайте на прокалывающее устройство более одного раза.

Никогда не дуйте в мундштук бризхалера.

Всегда прокалывайте капсулу до ингаляции.

Не мойте бризхалер. Храните его сухим. См. раздел «Как чистить бризхалер» ниже.

Не разбирайте бризхалер.

Начиная новую упаковку препарата, для ингаляции капсул всегда используйте новый бризхалер, находящийся в упаковке.

Не храните капсулы в бризхалере.

Всегда храните блистеры с капсулами и бризхалер в сухом месте.

Дополнительная информация

В очень редких случаях небольшое количество содержимого капсул может попасть в рот. Не волнуйтесь, если Вы вдохнули его или проглотили.

Обратите внимание, если Вы прокололи капсулу более одного раза, возрастает риск ее разламывания.

Как чистить бризхалер

Чистите бризхалер один раз в неделю. Протрите мундштук снаружи и внутри чистой сухой тканью. Никогда не используйте воду для чистки бризхалера. Сохраняйте его сухим.

Побочные действия

Профиль безопасности препарата Ультибро™ Бризхалер® характеризуется симптомами, типичными для M-холиноблокаторов и бета2-адреномиметиков, применяемых в монотерапии. К числу других наиболее частых нежелательных явлений (НЯ), связанных с данным лекарственным препаратом (которые отмечались как минимум у 3% пациентов, принимавших препарат Ультибро™ Бризхалер®, и частота которых была выше, чем на фоне применения плацебо), относятся кашель и боль в ротоглотке (включая першение в горле).

У пациентов с ХОБЛ при ингаляции в рекомендованных дозах препарат не оказывает клинически значимого системного бета2-адреномиметического действия. ЧСС в среднем изменялась не более чем на 1 удар в минуту, а тахикардия развивалась редко и с меньшей частотой, чем в группе применения плацебо. Частота развития значимого удлинения интервала QTc (>450 мс) и гипокалиемии была сходной с таковой в группе применения плацебо.

Ниже приведены НЯ, отмечавшиеся при применении препарата в ходе регистрационных клинических исследований (продолжительностью 6 и 12 месяцев), препарат применялся 1 раз в сутки у пациентов с ХОБЛ. НЯ распределены в соответствии с частотой возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Очень часто (≥1/10)

• инфекция верхних дыхательных путей

Часто (≥1/100, <1/10)

• назофарингит, синусит, ринит

• головокружение, головная боль

• кашель, боль в ротоглотке, першение в горле

• диспепсия, кариес зубов

• боль в мышцах и костях

• боль в грудной клетке

• инфекция мочевыводящих путей

Нечасто (≥1/1000, <1/100)

• гиперчувствительность

• сахарный диабет и гипергликемия

• бессонница

• парестезия

• ишемическая болезнь сердца, мерцательная аритмия, тахикардия, учащенное сердцебиение

• носовое кровотечение

• сухость слизистой оболочки полости рта

• кожная сыпь/зуд

• мышечный спазм, миалгия

• обструкция мочевого пузыря, задержка мочи

• периферический отек, утомляемость

Новые НЯ, отмечавшиеся на фоне применения комбинированного препарата Ультибро™ Бризхалер® и не отмечавшиеся при применении каждого из компонентов в отдельности:

Часто (≥1/100, <1/10)

• лихорадка

• Нечасто (≥1/1000, <1/100)

• глаукома

На фоне применения индакатерола или гликопиррония бромида в качестве монотерапии также отмечались следующие НЯ:

Часто (≥1/100, <1/10)

• гастроэнтерит

Нечасто (≥1/1000, <1/100)

• парадоксальный бронхоспазм

• боль в конечностях

Описание отдельных неблагоприятных побочных реакций

Из НЯ, типичных для M-холиноблокаторов, наиболее часто отмечалась сухость во рту (0,6% в группе применения препарата Ультибро™ Бризхалер® против 0,3% в группе применения плацебо); вместе с тем, на фоне применения препарата Ультибро™ Бризхалер® это НЯ отмечалось реже, чем на фоне применения гликопиррония бромида в качестве монотерапии. В большинстве случаев сухость во рту была связана с применением препарата и была легкой степени выраженности; сухости во рту тяжелой степени выраженности отмечено не было.

Кашель отмечался часто, но, как правило, был легкой степени выраженности.

Некоторые серьезные НЯ, включая реакции гиперчувствительности и ишемическую болезнь сердца, были отмечены в качестве НЯ на фоне применения индакатерола в качестве монотерапии. У пациентов в группе применения препарата Ультибро™ Бризхалер® реакции гиперчувствительности и ишемическая болезнь сердца отмечались с частотой 0,1%, (0% в группе применения плацебо) и 0,4% (0,3% в группе применения плацебо), соответственно.

У пациентов в возрасте старше75 лет, принимавших Ультибро™ Бризхалер®, инфекция мочевыводящих путей отмечалась с частотой 3,5% (2,8% в группе применения плацебо).

Противопоказания

• повышенная чувствительность к индакатеролу, гликопиррония бромиду или любым другим компонентам, входящим в состав препарата

Лекарственные взаимодействия

При ингаляционном комбинированном применении индакатерола и гликопиррония бромида в равновесных условиях фармакокинетические свойства обоих препаратов не менялись.

Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро™ Бризхалер® с другими лекарственными препаратами не проводили. Информация по потенциальным взаимодействиям препарата Ультибро™ Бризхалер® основана на данных по возможным взаимодействиям каждого из его компонентов.

Лекарственные взаимодействия, связанные с индакатеролом

Бета-адреноблокаторы

Поскольку бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект или препятствовать действию бета2-адреномиметиков, препарат Ультибро™ Бризхалер® не рекомендуется применять одновременно с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) при отсутствии веских причин для их совместного применения.

При необходимости применения обоих классов препаратов, предпочтительно использовать кардиоселективные бета-адреноблокаторы, однако применять их необходимо с осторожностью.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Как и при применении других бета2-адреномиметиков, следует соблюдать осторожность при применении препарата Ультибро™ Бризхалер® у пациентов, получающих ингибиторы моноаминооксидазы, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT, так как они могут усиливать их эффект на длину интервала QT. При применении препаратов, способных удлинять интервал QT, повышается риск развития желудочковой аритмии.

Симпатомиметические препараты

Одновременное применение индакатерола с симпатомиметиками (как отдельно, так и в составе комбинированной терапии) может повышать риск развития нежелательных явлений. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими другие бета2-адреномиметики длительного действия.

Гипокалиемические лекарственные средства

Одновременное применение с производными метилксантина, глюкокортикостероидами или диуретиками, вызывающими гипокалиемию, может усиливать возможную гипокалиемию, вызываемую бета2-адреномиметиками.

Взаимодействие на уровне изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика Р-гликопротеина

Было изучено взаимодействие индакатерола со специфическими ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, такими как кетоконазол, эритромицин, верапамил и ритонавир. Одновременное применение индакатерола с верапамилом привело к 1,4–2-кратному повышению AUC и 1,5-кратному повышению Cmax. При применении индакатерола с эритромицином отмечалось повышение AUC в 1,4 – 1,6 раза и Cmax в 1,2 раза. Комбинированная терапия индакатеролом и кетоконазолом вызвала 2-кратное и 1,4-кратное повышение AUC и Cmax соответственно. При одновременном применении индакатерола с ритонавиром (ингибитором изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина), отмечалось увеличение AUC в 1.6-1.8 раз, однако Cmax оставалось неизменным. Данное повышение AUC вследствие лекарственного взаимодействия не приводило к изменению профиля безопасности.

При применении индакатерола с другими препаратами лекарственных взаимодействий не наблюдалось. Исследования in vitro показали, что индакатерол имеет незначительный потенциал для взаимодействия с препаратами на уровне метаболизма ферментами или на уровне мембранных переносчиков при AUC, достигаемой при назначении терапевтических доз.

Лекарственные взаимодействия, связанные с гликопиррония бромидом

Исследования in vitro показали, что гликопиррония бромид, вероятно, не влияет на метаболизм других лекарственных средств. Ингибирование или индукция метаболизма гликопиррония бромида не приводит к значимым изменениям AUC препарата. Метаболические превращения, протекающие с участием различных ферментов, в выведении гликопиррония бромида существенной роли не играют.

Циметидин или другие ингибиторы транспортеров катионов

В клинических исследованиях у здоровых добровольцев, циметидин, ингибитор транспортеров органических катионов, влияющих на почечный клиренс гликопиррония бромида, повышал AUC гликопиррония бромида на 22% и снижал почечный клиренс на 23%. Основываясь на данных показателях, не предполагается клинически значимого взаимодействия при одновременном применении гликопиррония бромида с циметидином или другими ингибиторами транспортеров катионов.

М-холиноблокаторы

Специальных исследований взаимодействия препарата Ультибро™ Бризхалер® с другими лекарственными препаратами, содержащими м-холиноблокаторы, не проводилось. Не рекомендуется одновременный прием с лекарственными препаратами, содержащими м-холиноблокаторы длительного действия.

Особые указания

Препарат Ультибро™ Бризхалер® не рекомендован для купирования острых эпизодов бронхоспазма.

Препарат Ультибро™ Бризхалер® предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Реакции гиперчувствительности

На фоне применения индакатерола, одного из компонентов препарата Ультибро™ Бризхалер®, были зарегистрированы случаи развития реакций гиперчувствительности немедленного типа. Если имеются признаки, свидетельствующие о развитии аллергической реакции (в частности, затрудненное дыхание или глотание, отек языка, губ и лица, крапивница, кожная сыпь), препарат необходимо отменить и подобрать альтернативную терапию.

Бронхиальная астма

В связи с отсутствием данных по применению препарата Ультибро™ Бризхалер® у больных с бронхиальной астмой, препарат не следует использовать для лечения бронхиальной астмы.

При применении бета2-адреномиметиков длительного действия для лечения бронхиальной астмы возрастает риск возникновения серьезных нежелательных явлений, связанных с бронхиальной астмой, в том числе летального исхода.

Парадоксальный бронхоспазм

В клинических исследованиях при применении препарата Ультибро™ Бризхалер®, не отмечалось случаев парадоксального бронхоспазма. Однако, при применении других ингаляционных препаратов отмечались случаи парадоксального бронхоспазма, потенциально представляющих угрозу для жизни. В случае возникновения парадоксального бронхоспазма, применение препарата Ультибро™ Бризхалер® должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

М-холиноблокирующий эффект

В связи с отсутствием данных о применении препарата Ультибро™ Бризхалер® у пациентов с закрытоугольной глаукомой или с задержкой мочи, следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной группы пациентов.

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах острого приступа закрытоугольной глаукомы и о необходимости прекратить применение препарата Ультибро™ Бризхалер®, а также незамедлительно сообщить своему врачу при возникновении любого из этих признаков или симптомов.

Пациенты с острой почечной недостаточностью

Для пациентов с острой почечной недостаточностью (рассчитанная скорость клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин/1,73 м2), включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, необходимо использовать препарат Ультибро™ Бризхалер®только если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. Такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением из-за возможности развития возможных побочных эффектов.

Влияние бета2-адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему

Хотя бета2-адренорецепторы представлены, главным образом, в гладкой мускулатуре бронхов, а бета1-адренорецепторы являются основными в сердце человека, тем не менее, на долю бета2-адренорецепторов в сердце человека приходится от 10% до 50% всех адренорецепторов. Точно не установлено, какую функцию выполняют бета2-адренорецепторы в сердце, однако их присутствие в сердце позволяет предположить, что даже высокоселективные бета2-адреномиметики могут оказывать влияние на сердце.

Бета2-адреномиметики могут оказывать клинически значимое влияние на сердечно-сосудистую систему (увеличение ЧСС, повышение АД и др.). В случае возникновения НЯ при применении препарата Ультибро™ Бризхалер® может потребоваться прекращение терапии препаратом. Кроме того, при применении бета2-адреномиметиков могут отмечаться следующие электрокардиографические изменения: уплощение зубца Т, удлинение интервала QT и депрессия сегмента ST (однако клиническая значимость этих изменений не установлена). В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах значимого удлинения интервала QT по сравнению с плацебо не отмечалось.

Гипокалиемия

У некоторых пациентов при применении бета2-адреномиметиков может отмечаться значительная гипокалиемия, приводящая к развитию НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно бывает преходящим и не требует коррекции. У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени гипокалиемия может быть вызвана гипоксией и сопутствующей терапией, что, в свою очередь, может повышать вероятность развития аритмий. В клинических исследованиях при применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах не наблюдалось клинически значимых эффектов гипокалиемии.

Гипергликемия

При ингаляции высоких доз бета2-адреномиметиков возможно повышение уровня глюкозы в плазме крови. При применении препарата у пациентов с сахарным диабетом следует регулярно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат (в рекомендованных дозах), отмечалось повышение частоты развития клинически значимой гипергликемия 4,1% по сравнению с группой плацебо 2,3%. Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с некомпенсированным сахарным диабетом не изучались.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ишемическая болезнь сердца (в том числе нестабильная стенокардия), острый инфаркт миокарда (в том числе в анамнезе), артериальная гипертензия, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QTc (Q-T скорректированный > 0,44 с)), судорожными расстройствами, тиреотоксикозом, сахарным диабетом, синдромом врожденного удлинения интервала QT; у пациентов, одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT (антиаритмические препараты IA и III классов, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, нейролептики, макролиды, противогрибковые препараты, производные имидазола, некоторые антигистаминные, в т.ч. астемизол, терфенадин, эбастин), препараты для общей анестезии из группы барбитуратов, а также у пациентов, имеющих в анамнезе неадекватный ответ на действие бета2-адреномиметиков.

Также следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с закрытоугольной глаукомой, тяжелыми нарушениями функции печени, заболеваниями, сопровождающимися задержкой мочи, нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2), включая терминальную стадию почечной недостаточности, требующую проведения гемодиализа (препарат Ультибро™ Бризхалер® должен применяться только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск).

Беременность и период лактации

Данных о применении препарата Ультибро™ Бризхалер® у беременных не имеется. Данные по применению у беременных индакатерола или гликопиррония бромида также отсутствуют.

В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата Ультибро™ Бризхалер® у беременных женщин, препарат может применяться во время беременности, только если предполагаемая польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, проникают ли индакатерол и/или гликопиррония бромид в грудное молоко у женщин. Применение препарата Ультибро™ Бризхалер® у кормящих грудью женщин допускается, только если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для ребенка.

Индакатерол может замедлять процесс родов вследствие релаксирующего действия на гладкую мускулатуру матки.

Фертильность

Ни исследования репродуктивной токсичности, ни другие исследования на животных не дают оснований полагать, что препарат может влиять на фертильность у мужчин или женщин.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Препарат Ультибро™ Бризхалер® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами. Тем не менее, появление головокружения может повлиять на способность управлять транспортными средствами и потенциально опасными механизмами.

Передозировка

У пациентов с ХОБЛ, получавших ингаляции Ультибро™ Бризхалер® в дозах до 600/100 мкг в течение 2 недель, не отмечено влияния на ЧСС, интервал QT, содержание сахара в крови или калия в плазме. Отмечен эктопический желудочковый ритм у пациентов с ХОБЛ после 14 дней применения препарата Ультибро™ Бризхалер® в дозах, превышающих терапевтические (300/100 и 600/100 мкг), но низкая представленность и малое число пациентов (49 пациентов для 600/100 и 51 пациент для 300/100 мкг Ультибро™ Бризхалер®) исключил точный анализ. В целом, нестойкая желудочковая тахикардия была отмечена у четырех пациентов, при этом продолжительность наиболее длительного эпизода составила 4 секунды (9 сокращений).

Предполагается, что передозировка препарата Ультибро™ Бризхалер® характеризуется симптомами, типичными для передозировки бета2-адреномиметиков, такими как тахикардия, тремор, ощущение сердцебиения, головная боль, тошнота, рвота, сонливость, желудочковая аритмия, метаболический ацидоз, гипокалиемия и гипергликемия, а также симптомами, типичными для передозировки м-холиноблокаторов, такими как повышение внутриглазного давления (сопровождающееся болью в глазах, нарушением зрения или покраснением глаз), запор или затруднение мочеиспускания.

Информация о передозировке индакатерола

После однократного применения индакатерола у пациентов с ХОБЛ в дозе, превышающей максимальную терапевтическую в 10 раз, отмечалось умеренное увеличение ЧСС, повышение систолического артериального давления (САД) и удлинение интервала QTc.

Информация о передозировке гликопиррония бромида

У пациентов с ХОБЛ регулярное ингаляционное введение гликопиррония в общей дозе 100 и 200 мкг 1 раз в день в течение 4 недель переносилось хорошо.

Острая интоксикация при случайном проглатывании капсулы гликопиррония бромида маловероятна вследствие низкой биодоступности гликопиррония бромида при приеме внутрь (около 5%).

Cmax и AUC после внутривенного введения 150 мкг гликопиррония бромида у здоровых добровольцев были приблизительно в 50 и 6 раз выше соответственно, чем Cmax и AUC в равновесном состоянии, достигаемые при применении гликопиррония ингаляционно в рекомендуемых дозах. Признаков передозировки при этом не выявлялось.

Лечение

Показана поддерживающая и симптоматическая терапия. В тяжелых случаях пациенты должны быть госпитализированы. В случае необходимости возможно применение селективных бета-адреноблокаторов. Использовать селективные бета-адреноблокаторы следует с осторожностью, только под строгим медицинским наблюдением, поскольку их применение может провоцировать развитие бронхоспазма.

Форма выпуска и упаковка

По 6 капсул помещают в контурную упаковку из пленки ориентированный полиамид/алюминий/поливинилхлорид (OPA/ALU/PVC) и фольги алюминиевой печатной лакированной (PET/AL/HS-lacquer).

По 5 контурных упаковок и устройством для ингаляций вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Мультиупаковка: состоит из 3 картонных пачек, каждая из которых содержит 30 капсул, 1 ингалятор и инструкцию по медицинскому применению на государственном и русском языках.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 С, в оригинальной упаковке для защиты от влажности.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок хранения

2 года

Препарат не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель/ Упаковщик

Новартис Фарма Штейн АГ

Шаффхаузерштрассе

4332 Штейн , Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан

претензии от потребителей по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47  факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

CDS (2013-PSB/GLC-0661-s) от 14.03.2014