Джентадуэто® (2,5 мг/1000 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

ДЖЕНТАДУЭТО®

Международное непатентованное название

Нет

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг/850 мг; 2,5 мг/1000 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активные вещества: линаглиптин 2,5 мг,

метформина гидрохлорид 850 мг или 1000 мг,

вспомогательные вещества: аргинин, крахмал кукурузный, коповидон, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

пленочная оболочка: титана диоксид (E171), железа(III) оксид желтый (E172) (для дозировки 2.5 мг/850 мг), железа(III) оксид красный (E172), пропиленгликоль, гипромеллоза 2910, тальк.

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой логотипа компании BI на одной стороне и гравировкой «D2/850» - на другой стороне (для дозировки 2.5 мг/850 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой логотипа компании BI на одной стороне и гравировкой «D2/1000» - на другой стороне (для дозировки 2.5 мг/1000 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Средства для лечения сахарного диабета. Сахароснижающие препараты для перорального приема. Комбинция бигуанидов и ингибиторов дипептидилпетидазы (ДПП 4).

Метформин и линаглиптин.

Код ATХ A10BD11

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Исследования биоэквивалентности, проводившиеся у здоровых добровольцев, показали, что препарат ДЖЕНТАДУЭТО биоэквивалентен отдельно применяемым линаглиптину и метформина гидрохлориду в комбинированной терапии.

Применение препарата ДЖЕНТАДУЭТО 2,5/1000 мг с пищей не приводит к изменению фармакокинетических показателей линаглиптина. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) метформина не изменяется, однако среднее значение максимальной концентрации метформина в сыворотке в случае применения препарата с пищей снижается на 18 %. Применение препарата натощак приводит к задержке достижения максимальной концентрации метформина в сыворотке на 2 часа. Эти изменения клинически незначимы.

Ниже приведены данные, отражающие фармакокинетические свойства отдельных активных компонентов препарата ДЖЕНТАДУЭТО.

Линаглиптин

Фармакокинетика линаглиптина хорошо изучена у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа). После приема линаглиптина внутрь в дозе 5 мг препарат быстро всасывается, пиковые концентрации в плазме (медиана Tmax) достигаются через 1,5 часа. Концентрации линаглиптина в плазме снижаются трехфазно. Терминальный период полувыведения длительный (составляет более 100 часов), что обусловлено интенсивным, устойчивым связыванием линаглиптина с ДПП-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный период полувыведения для накопления линаглиптина, определяющийся после многократного приема линаглиптина в дозе 5 мг, составляет примерно 12 часов. После однократного приема линаглиптина в дозе 5 мг концентрации препарата в плазме на стадии динамического равновесия достигаются после приема третьей дозы, при этом величина AUC линаглиптина в плазме повышается примерно на 33 % по сравнению с первой дозой. Коэффициенты вариации для AUC линаглиптина были небольшими: 12,6 % и 28,5 %. Фармакокинетика линаглиптина нелинейна за счет зависимости связывания линаглиптина с ДПП -4 от концентрации. Общее значение AUC линаглиптина в плазме увеличивается менее дозозависимо, чем несвязанный AUC, увеличивающийся более дозозависимо. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сходна.

Всасывание: абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30 %. Прием линаглиптина с пищей с высоким содержанием жиров увеличивает время достижения максимальной концентрации в плазме (Сmax) на 2 часа и приводит к снижению Сmax на 15 %, но не влияет на AUC0-72ч. Клинически существенного изменения Сmax и Тmax нет, следовательно линаглиптин может применяться независимо от приема пищи.

Распределение: в результате тканевого связывания средний объем распределения на стадии динамического равновесия после однократной дозы 5 мг составляет примерно 1110 литров, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препарата и снижается на 99 % при 1 нмоль/л до 75-89 % при ≥30 нмоль/л, что отражает насыщение связи препарата с ДПП-4 по мере увеличения концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях линаглиптина, когда связывание с ДПП-4 полностью насыщается, 70-80 % линаглиптина связывается с другими белками плазмы (не ДПП-4), а 30-20 % препарата находится в свободном состоянии.

Метаболизм и выведение: После приема линаглиптина в дозе 10 мг приблизительно 5 % выводится с мочой. Метаболизм играет второстепенную роль в выведении линаглиптина. Был выявлен один основной метаболит без фармакологической активности и с относительным воздействием 13,3 % линаглиптина в стадии динамического равновесия, следовательно, он не оказывает ингибирующего действия линаглиптина на ДПП-4 в плазме. Приблизительно 85 % выводится (с калом 80 % и мочой 5 %) в течение 4 дней после приема. Почечный клиренс в стадии динамического равновесия составляет приблизительно 70 мл/мин.

Пациенты с нарушением функции почек: в стадии динамического равновесия у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек профиль воздействия линаглиптина сходен с профилем воздействия у здоровых добровольцев. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности наблюдается умеренное повышение профиля воздействия приблизительно в 1,7 раз в сравнении с группой контроля. Профиль воздействия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и тяжелой степенью почечной недостаточности возрастал приблизительно в 1,4 раза по сравнению с пациентами с СД 2 типа с нормальной функцией почек. Прогнозируемые значения АUC линаглиптина в стадии динамического равновесия у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек указывают на сопоставимые уровни воздействия препарата у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек. Кроме того, линаглиптин не выводится до терапевтически значимой степени при гемодиализе или перитонеальном диализе. У пациентов с любой степенью нарушения функции почек коррекции дозы линаглиптина не требуется, поэтому можно продолжать прием линаглиптина в виде одной таблетки при суточной дозе 5 мг, если препарат ДЖЕНТАДУЭТО отменен в связи с наличием нарушения функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушениями функции печени любой степени (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmax линаглиптина были сходными с группой контроля после приема многократных доз линаглиптина по 5 мг.

Коррекции дозы в зависимости от пола, индекса массы тела (ИМТ), расы, возраста пациентов не требуется.

Метформин

Всасывание: после приема метформина внутрь Тmax достигается через 2,5 часа. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида после приема внутрь в дозе 500 мг или 850 мг составляет примерно 50-60 %. После приема препарата внутрь около 20-30 % препарата не всасывается и выводится с калом в неизменном виде.

Всасывание метморфина гидрохлорида насыщенное и неполное, фармакокинетика всасывания нелинейная. При приеме рекомендуемых доз метформина гидрохлорида устойчивые концентрации в плазме достигаются в течение 24-48 часов и, как правило, составляют менее 1 мкг/мл. В клинических исследованиях уровни метформина гидрохлорида в плазме Cmax не превышали 5 мкг/мл, даже при максимальных дозах. Прием пищи снижает степень абсорбции метформина гидрохлорида и несколько ее замедляет. После применения препарата в дозе 850 мг вместе с пищей показания Cmax на 40 % меньше, AUC на 25 % ниже, Тmax увеличивается на 35 минут. Клиническая значимость снижения этих показателей неизвестна.

Распределение: связывание метформина с белками плазмы незначительно. Метформина гидрохлорид распределяется эритроцитами. Максимальная концентрация препарата в крови ниже, чем в плазме и достигается примерно одновременно. Предполагается, что эритроциты являются дополнительным компартментом распределения препарата. Средний объем распределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л.

Метаболизм и выведение: метформина гидрохлорид выводится почками в неизмененном виде. У человека метаболиты препарата не идентифицированы. Почечный клиренс метформина гидрохлорида превышает 400 мл/мин, что указывает на выведение препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема препарата внутрь терминальный период полувыведения составляет примерно 6,5 часов.

В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата снижается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому период полувыведения удлиняется, что приводит к повышению уровня метформина гидрохлорида в плазме.

Фармакодинамика

Препарат ДЖЕНТАДУЭТО представляет собой фиксированную комбинацию двух сахароснижающих соединений – линаглиптина и метформина гидрохлорида, с комплементарным механизмом действия для улучшения гипогликомического контроля в крови у пациентов с СД 2 типа.

Линаглиптин является ингибитором фермента ДПП-4 (дипептидил пептидаза 4), который участвует в инактивации гормонов инкретинов – глюкагоно-подобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом ДПП-4. Оба инкретина участвуют в физиологической регуляции гомеостаза глюкозы. Базальный уровень секреции инкретинов в течение суток низкий, он быстро повышается после приема пищи. GLP-1 и GIP усиливают биосинтез и секрецию инсулина панкреатическими бета-клетками при нормальных и повышенных показателях глюкозы в крови. Кроме того, GLP-1 снижает секрецию глюкагона панкреатическими альфа-клетками, что приводит к снижению выработки глюкозы в печени.

Линаглиптин эффективно и обратимо связывается с ДПП-4, что вызывает устойчивое повышение уровня инкретинов и длительно сохраняет их активность. Линаглиптин увеличивает секрецию инсулина глюкозозависимо и снижает секрецию глюкагона, улучшая гомеостаз глюкозы. Линаглиптин селективно связывается с ДПП-4, in vitro ее селективность превосходит селективность в отношении ДПП-8 или активность в отношении ДПП-9 более чем в 10000 раз.

Метформина гидрохлорид является бигуанидом и обладает гипогликемическим эффектом, снижая базальный и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипогликемии.

Метформину свойственны 3 механизма действия:

• снижение образования глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза в мышцах

• увеличение периферийного накопления и потребления глюкозы скелетными мышцами путем увеличения чувствительности к инсулину

• замедление всасывания глюкозы в кишечнике

Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу.

Метформина гидрохлорид увеличивает транспортную способность всех известных типов мембранных транспортеров глюкозы.

Метформина гидрохлорид независимо от действия на гликемию оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов: уменьшает уровень общего холестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов.

Клинические исследования

Добавление линаглиптина к терапии метформином: эффективность и безопасность линаглиптина в комбинации с метформином у пациентов с недостаточным контролем гликемии монотерапией метформина, изучались в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 24 недели. Комбинация линаглиптина и метформина обеспечивает значительное улучшение гликемических параметров без изменения массы тела, чем прием каждого из компонентов по отдельности. Значительно снижается уровень гликозилированного гемоглобина А (HbA1c) в сравнении с плацебо, от среднего исходного уровня, а также уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН), уровень глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи (ГПП) в сравнении с плацебо и более высокую долю пациентов, достигших целевых уровней HbA1c.

Эффективность и безопасность линаглиптина в дозе по 2,5 мг два раза в день по сравнению с 5 мг один раз в день в комбинации с метформином у пациентов с недостаточным контролем гликемии при монотерапии метформином оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 12 недель. Прием линаглиптина в дозе 5 мг один раз в день и по 2,5 мг два раза в день обеспечивал сравнимые клинически значимые снижения уровня HbA1c от исходного уровня в сравнении с плацебо. Наблюдаемая частота гипогликемии у пациентов, получавших линаглиптин, была аналогична таковой в группе плацебо. Значимые различия массы тела между группами отсутствовали.

Линаглиптин в качестве дополнения к терапии с применением комбинации метформина и производных сульфонилмочевины: для оценки эффективности и безопасности линаглиптина (5 мг) по сравнению с плацебо провели плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели с участием пациентов, у которых комбинированное лечение метформином и производными сульфонилмочевины не дало положительного результата. Линаглиптин обеспечивал значимое улучшение уровня HbA1c по сравнению с плацебо. Прием линаглиптина значительно улучшал состояние пациентов, достигших целевого уровня HbA1c, а также уровней глюкозы натощак (ГПН) в сравнении с плацебо. Значимые различия массы тела между группами отсутствовали.

Линаглиптин в качестве дополнительного средства к терапии метформином и эмпаглифлозином: У пациентов с недостаточным контролем гликемии при приеме метформина и эмпаглифлозина (10 мг или 25 мг) 24-недельное лечение линаглиптином 5 мг, выступавшим в качестве дополнительного средства, привело к значительному снижению среднего скорректированного значения показателя HbA1c относительно исходного по сравнению с дополнительной терапией плацебо соответственно. При приеме линаглиптина 5 мг статистически значимое большее количество пациентов с HbA1c > 7,0 % на исходном уровне достигло целевого значения показателя HbA1c < 7 % по сравнению с плацебо.

Линаглиптин в комбинации с метформином и инсулином: 24-недельное плацебо-контролируемое исследование было проведено для оценки эффективности и безопасности линаглиптина 5 мг один раз в день дополнительно к инсулину с метформином или без метформина. Линаглиптин в комбинации с метформином и инсулином обеспечивал значительное улучшение показателя HbA1c по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и инсулином. Ни в одной из групп не наблюдалось значимого изменения массы тела по сравнению с исходным уровнем.

Линаглиптин в качестве дополнения к метформину по сравнению с глимепиридом в течение 24 месяцев: в сравнительном исследовании эффективности и безопасности добавления линаглиптина 5 мг или глимепирида в средней дозе 3 мг у пациентов с недостаточным гликемическим контролем при монотерапии с применением метформина отмечались среднее снижение уровня HbA1c линаглиптина и глимепирида. Частота гипогликемии в группе, принимавшей линаглиптин, была значительно ниже, чем в группе, принимавшей глимепирид. У пациентов, принимавших линаглиптин, наблюдалось значительное среднее снижение массы тела по сравнению с исходным уровнем, в отличие от значительного увеличения массы тела у пациентов, принимавших глимепирид.

Линаглиптин в качестве дополнительной терапии у людей пожилого возраста (в возрасте ≥ 70 лет) с сахарным диабетом 2-го типа: эффективность и безопасность линаглиптина у людей пожилого возраста (в возрасте ≥ 70 лет) с СД 2-го типа оценивали в ходе двойного слепого исследования продолжительностью 24 недели. Пациенты получали метформин и/или производные сульфонилмочевины и/или инсулин в качестве фоновой терапии. Дозы фоновых противодиабетических препаратов оставались стабильными в течение первых 12 недель, после чего допускалась их коррекция. Линаглиптин обеспечивал значимое улучшение уровня HbA1c по сравнению с плацебо через 24 недели по сравнению со средним исходным уровнем HbA1c. Линаглиптин также показал значительное улучшение ГПН по сравнению с плацебо. Значимые различия массы тела между группами отсутствовали.

По результатам анализа объединенных данных у пожилых (в возрасте ≥ 70 лет) пациентов с СД 2 типа, получавших в качестве базового лечения как метформин, так и базальный инсулин, линаглиптин в комбинации с метформином и инсулином обеспечивали значительное улучшение параметров HbA1c от исходного уровня по сравнению с плацебо в комбинации с метформином и инсулином.

Применение линаглиптина и начальной комбинации линаглиптина с метморфином у пациентов с выраженной гипергликемией (не принимавших лечение ранее): эффективность и безопасность начальной комбинации линаглиптина 5 мг однократно и метформина два раза в день (первые 6 недель 1500 мг или 2000 мг) по сравнению с линаглиптином 5 мг однократно, изучались в 24-недельном исследовании у пациентов с СД 2 типа, не принимавших лечение ранее и выраженной гипергликемией. После 24 недель монотерапии линаглиптином и лечением начальной комбинацией линаглиптина с метформином, отмечалось значительное снижение уровня HbA1c. Лечение при начальной комбинации показало преимущество над монотерапией (p<0.0001).

Сердечно-сосудистый риск: проспективный мета-анализ у пациентов с СД 2 типа, участвовавших в клинических исследованиях, показал, что лечение линаглиптином не приводит к увеличению сердечно-сосудистого риска (риск сердечно-сосудистой смерти, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация в связи с нестабильной стенокардией).

Метформин

В проспективном, рандомизированном (UKPDS) исследовании установлена длительная эффективность препарата в отношении интенсивного контроля уровня глюкозы в крови при СД 2 типа.

Анализ результатов у пациентов с избыточной массой тела, принимавших метформин после неэффективности диеты, показал следующее:

• значимое снижение абсолютного риска развития любого осложнения диабета в группе приема метформина по сравнению только с диетой и по сравнению с группами применения в комбинации с производными сульфонилмочевины и монотерапии инсулином;

• значимое снижение абсолютного риска смертности по любой причине, связанной с СД;

• значимое снижение абсолютного риска общей смертности в группе приема метформина по сравнению с диетой в отдельности и по сравнению с группами применения в комбинации с производными сульфонилмочевины и монотерапии инсулином;

• значимое снижение абсолютного риска развития инфаркта миокарда в группе приема метформина при диете в отдельности;

Показания к применению

Взрослые пациенты с сахарным диабетом 2 типа:

• с целью улучшения гликемического контроля в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам с недостаточным контролем максимальной переносимой дозировки метформина в виде монотерапии, а также пациентам, которые уже получают комбинацию линаглиптина и метформина.

• с целью улучшения гликемического контроля в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам с недостаточным контролем максимальной переносимой дозировки метформина и производных сульфонилмочевины.

• с целью улучшения гликемического контроля в комбинации с ингибитором натрий-зависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2) (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам с недостаточным контролем максимальной переносимой дозировки метформина и ингибитора SGLT2.

• с целью улучшения гликемического контроля в комбинации с инсулином (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам при недостаточном контроле гликемии, обеспечиваемом инсулином и метформином.

Способ применения и дозы

Дозу препарата ДЖЕНТАДУЭТО следует подбирать индивидуально на основании текущего режима лечения пациента, его эффективности и переносимости.

Рекомендуемая доза составляет 2,5 мг/850 мг или 2,5 мг/1000 мг два раза в день. Максимальная рекомендуемая суточная доза ДЖЕНТАДУЭТО составляет 5 мг линаглиптина и 2000 мг метформина.

Способ применения: препарат ДЖЕНТАДУЭТО следует принимать дважды в день во время еды с целью снижения риска возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, вызываемых метформином.

Пациенты должны придерживаться назначенной диеты с умеренным потреблением углеводов в течение дня. Пациенты с избыточным весом должны придерживаться низкокалорийной диеты.

Пропущенная доза: в случае пропуска приема препарата его следует принять, как только пациент об этом вспомнит. Не следует одновременно принимать двойную дозу в один день, в этом случае прием следует пропустить.

Для пациентов, которые не получают метформин

Для пациентов, не получающих метформин, рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг линаглиптина / 500мг метформина гидрохлорида дважды в день.

Для пациентов, у которых СД 2 типа недостаточно контролируется монотерапией метформина в максимально допустимой дозе, начальная доза препарата ДЖЕНТАДУЭТО должна составлять 2,5 мг линаглиптина два раза в день (суточная доза 5 мг), а доза метформина остается такой же, как и ранее принимаемая.

Для пациентов, которые переводятся с комбинированной терапии линаглиптина и метформина, препарат ДЖЕНТАДУЭТО должен назначаться таким образом, чтобы дозы линаглиптина и метформина были такими же, как и ранее принимаемые .

Для пациентов, у которых СД 2 типа недостаточно контролируется двойной комбинированной терапией с применением максимально допустимых доз метформина и производных сульфонилмочевины, препарат ДЖЕНТАДУЭТО назначается таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2,5 мг два раза в день (суточная доза 5 мг), а доза метформина была такой же, как и ранее принимаемая.

При применении препарата ДЖЕНТАДУЭТО в комбинации с производными сульфонилмочевины, для снижения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза производных сульфонилмочевины.

Для пациентов, у которых двойная комбинированная терапия с применением инсулина и максимально допустимой дозы метформина, не обеспечивает достаточный гликемический контроль, препарат ДЖЕНТАДУЭТО обычно назначают таким образом, чтобы доза линаглиптина составляла 2,5 мг два раза в сутки (суточная доза 5 мг), а доза метформина была равна ранее принимаемой.

При совместном применении комбинации линаглиптина и метформина с инсулином может потребоваться более низкая доза инсулина для снижения риска возникновения гипогликемии.

В целях применения различных доз метформина препарат ДЖЕНТАДУЭТО выпускается в следующих комбинациях доз: линаглиптин 2,5 мг + метформин 850 мг или метформин 1000 мг.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек: препарат можно принимать пациентам с умеренной степенью нарушения функции почек (стадия 3a, клиренс креатинина 45-59 мл/мин или при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 45-59 мл/мин/1,73м2), только в случае отсутствия других обстоятельств, которые могут увеличить риск лактоацидоза и в следующем подборе дозы: максимальная рекомендованная доза метформина составляет 500 мг дважды в день.

Необходимо тщательно контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»).

Если клиренс креатинина <45 мл/мин или СКФ <45 мл/мин/1,73м2, прием препарата ДЖЕНТАДУЭТО следует немедленно прекратить.

Нарушение функции печени: препарат ДЖЕНТАДУЭТО противопоказан пациентам с нарушением функции печени, в связи с наличием метформина в составе.

У пациентов пожилого возраста: поскольку метформин выделяется почками, а пожилым пациентам свойственна тенденция к снижению функции почек, необходимо регулярно контролировать функцию почек.

Побочные действия

▼Д анный лекарственный препарат является предметом дополнительного мониторинга для выявления новой информации о безопасности препарата.

Просим медицинских специалистов сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Краткое описание профиля безопасности препарата

При применении фиксированной комбинации доз линаглиптина и метформина наиболее часто регистрируемой нежелательной реакцией была диарея.

При приеме линаглиптина и метформина в комбинации с производными сульфонилмочевины наиболее часто регистрируемой нежелательной реакцией была гипогликемия.

При применении линаглиптина и метформина в комбинации с инсулином гипогликемия была наиболее часто регистрируемой нежелательной реакцией, но частота ее возникновения была сравнима с частотой при применении плацебо и метформина в комбинации с инсулином.

Сводная таблица нежелательных реакций

Нежелательные реакции перечислены в порядке убывания абсолютной частоты. Частоты заданы как «очень часто» (1/10); «часто» (от 1/100 до < 1/10); «нечасто» (от 1/1000 до < 1/100); «редко» (от 1/10 000 до < 1/1000); «очень редко» (< 1/10 000), «неизвестно» (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Таблица 1 Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, принимавших препарат ДЖЕНТАДУЭТО (частота возникновения на основании анализа объединенных данных плацебо-контролируемых исследований) в клинических исследованиях и в пострегистрационный период

* На основании опыта пострегистрационного применения.

Таблица 2 Нежелательные реакции, дополнительно зарегистрированные у пациентов при приеме линаглиптина и метформина в комбинации с производными сульфонилмочевины*

*Дополнительная информация представлена в Кратких характеристиках ЛС конкретных препаратов группы производных сульфонилмочевины.

1 Ни один из случаев гипогликемии не был отнесен к категории тяжелых.

При применении линаглиптина и метформина в комбинации с инсулином была зарегистрирована дополнительная нежелательная реакция - запор, а также возможен повышенный риск возникновения реакций со стороны гепатобилиарной системы.

Таблица 3 Нежелательные реакции, дополнительно зарегистрированные у пациентов при применении линаглиптина и метформина в комбинации с инсулином*

*Дополнительная информация представлена в Кратких характеристиках ЛС инсулина и метформина.

Дополнительная информация об отдельных компонентах

При приеме препарата ДЖЕНТАДУЭТО могут возникать нежелательные реакции, зарегистрированные ранее при применении одного из отдельных действующих веществ, даже если они не регистрировались в клинических исследованиях препарата ДЖЕНТАДУЭТО.

Линаглиптин

Все нежелательные реакции при монотерапии линаглиптином описаны также и для препарата ДЖЕНТАДУЭТО в таблице 1.

Метформин

Известные нежелательные реакции на метформин, но не зарегистрированные у пациентов, принимавших препарат ДЖЕНТАДУЭТО, перечислены в таблице 4.

Таблица 4 Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, принимавших метформин* в качестве монотерапии, и не наблюдавшиеся у пациентов, принимавших препарат ДЖЕНТАДУЭТО

*Дополнительная информация представлена в Краткой характеристике лекарственного средства метформина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как тошнота, рвота, диарея, пониженный аппетит (таблица 1) и боль в животе (таблица 3) наиболее часто возникали в начале лечения препаратом ДЖЕНТАДУЭТО или метформином и в большинстве случаев исчезали спонтанно.

В целях профилактики рекомендуется принимать препарат ДЖЕНТАДУЭТО два раза в день во время или после еды. Медленное повышение дозы может также улучшить переносимость препарата желудочно-кишечным трактом.

Длительное лечение метформином сопровождается снижением всасывания витамина В12 (таблица 3), что в очень редких случаях может приводить к развитию клинически значимого дефицита витамина В12 (например, мегалобластной анемии).

Противопоказания

• сахарный диабет 1 типа

• диабетический кетоацидоз

• диабетическая прекома

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата

• умеренная (стадия 3b) и тяжелая степень нарушения функции почек (клиренс креатинина <45 мл/мин или СКФ <45 мл/мин/1,73м2)

• острые заболевания, нарушающие функцию почек (такие как: обезвоживание, тяжелые инфекции, шок, внутрисосудистое применение йодсодержащих веществ)

• заболевания, вызывающие тканевую гипоксию (в частности, острая форма заболевания или обострение хронического заболевания, например, декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок)

• нарушение функции печени

• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм

• беременность и период лактации

• детский возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Фармакокинетическое воздействие

Общие указания. Совместное введение многократных доз линаглиптина (10 мг один раз в сутки) и метформина (850 мг два раза в сутки) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику линаглиптина или метформина у здоровых добровольцев.

Исследования фармакокинетического взаимодействия препарата ДЖЕНТАДУЭТО с другими препаратами не проводились, однако в этом отношении исследовались отдельные действующие вещества препарата ДЖЕНТАДУЭТО — линаглиптин и метформин.

Линаглиптин

In vitro. Линаглиптин является слабым конкурентным ингибитором CYP3A4 (изофермент CYP), обладает слабой или умеренной способностью необратимо ингибировать CYP3A4 за счет своего механизма действия, но не ингибирует другие изоферменты CYP. Линаглиптин не является индуктором изоферментов CYP.

Линаглиптин является субстратом для гликопротеина-P (P-gp) и ингибирует (в небольшой степени) опосредуемый P-gp транспорт дигоксина. На основании этих результатов и данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий in vivo, способность линаглиптина вступать в лекарственное взаимодействие с другими субстратами для P-gp считается маловероятной.

In vivo. Приведенные ниже клинические данные свидетельствуют о небольшом риске клинически значимых лекарственных взаимодействий при совместном приеме лекарственных препаратов. Не наблюдалось никаких клинически значимых взаимодействий, требующих коррекции дозы.

Линаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, дигоксина или пероральных контрацептивов, что показывает низкую способность вызывать межлекарственные взаимодействия in vivo с субстратами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, Р-гликопротеина и переносчиком органических катионов.

Метформин. Комбинированная терапия метформина (многократный ежедневный прием дозы 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина в дозе 10 мг 1 раз в день не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Таким образом, линаглиптин не является ингибитором транспортных молекул органических катионов.

Производные сульфонилмочевины. Фармакокинетика 5 мг линаглиптина в стадии динамического равновесия не меняется при приеме однократной дозы 1,75 мг глибенкламида (глибурида). Однако отмечалось клинически несущественное снижение AUC и Cmax глибенкламида на 14 %. Поскольку глибенкламид метаболизируется в основном CYP2C9, следовательно, линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются и с другими производными сульфонилмочевины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9.

Тиазолидиндионы. Применение линаглиптина многократный прием максимальной терапевтической дозы 10 мг в день и пиоглитазона многократный прием дозы 45 мг в день, который является субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику линаглиптина и пиоглитазона или активных метаболитов пиоглитазона.

Ритонавир. Совместное применение линаглиптина однократная доза 5 мг и ритонавира многократный прием дозы 200 мг увеличивает AUC и Cmax линаглиптина примерно в два и три раза соответственно. Клинически существенные взаимодействия с другими ингибиторами P-gp и CYP3A4 не ожидаются и изменений дозирования не требуется.

Рифампицин. Многократное применение линаглиптина и рифампицина приводит к снижению AUC, Cmax и снижению ингибирования базальной активности ДПП-4. Клиническая эффективность линаглиптина, применявшейся в комбинации с активными индукторами P-gp, будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере. Совместное введение с другими сильными индукторами P-gp и CYP3A4, например карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином не изучалась.

Дигоксин. Многократное применение линаглиптина в дозе 5 мг в сутки и дигоксина в дозе 0,25 мг в сутки не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина.

Варфарин. Многократное применение линаглиптина в дозе 5 мг в сутки, не изменяет фармакокинетику S(-) или R(+) варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, следовательно, у линаглиптина отсутствует способность ингибировать CYP2C9.

Симвастатин. Многократное применение линаглиптина в максимальной терапевтической дозе 10 мг в день, оказывает незначительное влияние на фармакокинетику симвастатина и не требует коррекции дозы. После ежедневного приема линаглиптина в максимальной терапевтической дозе 10 мг и симвастатина 40 мг в течение 6 дней, AUC симвастатина увеличилась на 34 %, а Cmax в плазме на 10 %. Таким образом, линаглиптин считается слабым ингибитором метаболизма, опосредованного CYP3A4, и коррекция дозы совместно принимаемых препаратов, метаболизируемых CYP3A4, не требуется.

Оральные контрацептивные препараты. Применение линаглиптина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяет устойчивое состояние фармакокинетики этих препаратов.

Метформин

Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности: глюкокортикоиды (применяемые системно и местно), бета-2-агонисты и диуретики обладают собственным гипергликемическим действием. При лечении такими лекарственными средствами, особенно в начале их применения, пациентов следует проинформировать об этом и осуществлять более частый мониторинг уровня глюкозы в крови.

Нерекомендуемые комбинации: применение метформина во время острой алкогольной интоксикации повышает риск развития лактоацидоза, особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности. Следует избегать употребления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этиловый спирт.

Катионоактивные препараты, которые выводятся путем канальцевой секреции, например, циметидин, могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие канальцевые транспортные системы почек. Поэтому при одновременном применении катионоактивных препаратов, необходим тщательный контроль гликемии, изменение дозы метформина в пределах рекомендуемого режима дозирования и коррекция терапии сахарного диабета, при необходимости.

Внутрисосудистое введение контрастных веществ на основе йода при рентгенологических исследованиях может привести к развитию почечной недостаточности с накоплением метформина и риском возникновения лактоацидоза.

Пациентам при СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 необходимо прекратить прием препарата до или во время обследования и не возобновлять его в течение последующих 48 часов. Для пациентов с умеренной степенью нарушения функции почек (при СКФ между 45 и 60 мл/мин/1,73м2) применение метформина следует прекратить за 48 часов до введения йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять ранее чем через 48 часов после рентгенологического исследования и оценки функции почек.

Особые указания

Препарат ДЖЕНТАДУЭТО не должен применяться для лечения сахарного диабета 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Гипогликемия. При назначении линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины на фоне метформина, частота развития гипогликемии была выше в сравнении с плацебо. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении линаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины и (или) инсулином. Возможно снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Применение линаглиптина, метморфина или линаглиптина + метморфина не вызывает гипогликемию. В клинических исследованиях частота гипогликемии у пациентов, принимающих линаглиптин в комбинации с метформином или только метформин, была сравнительно низкой, но гипогликемия может развиться при недостаточном количестве принимаемых калорий, если высокие физические нагрузки не компенсируются калориями или при совместном приеме с другими препаратами, снижающими уровень глюкозы (например, производными сульфонилмочевины и инсулином), или с этиловым спиртом.

Лактоацидоз – очень редкое, но серьезное метаболическое осложнение с высоким уровнем смертельного исхода при отсутствии немедленного лечения, которое может возникнуть вследствие накопления метформина гидрохлорида. Зафиксированы случаи лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, страдающих сахарным диабетом с нарушением функции почек или острыми признаками ухудшения функции почек. Следует соблюдать осторожность в тех случаях, когда возможно нарушение функция почек, например, при обезвоживании (тяжелая форма диареи или рвота), либо в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками, а также в начале терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). При перечисленных острых состояниях прием метформина следует временно прекратить.

Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, продолжительное голодание, чрезмерное потребление алкоголя, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией, например, декомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда (см. также раздел «Противопоказания»).

Следует учитывать риск развития лактоацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, диспептические расстройства, с болью в животе и сильным недомоганием, тяжелой астенией. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно уведомлять врача об этих признаках в случае их возникновения, особенно если до этого у пациента была хорошая переносимость метформина. При перечисленных острых состояниях прием метформина следует временно прекратить. Повторное назначение метформина возможно с учетом оценки соотношения польза-риск на индивидуальной основе, а также после анализа функции почек.

Диагностика: Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе и гипотермией, в дальнейшем возможно развитие комы. Диагностическими лабораторными показателями являются: низкий уровень рН крови, концентрация лактата в плазме выше 5 ммоль/л, повышенный анионный интервал и соотношение лактат/пируват. При подозрении на лактоацидоз, пациента следует немедленно госпитализировать (см. раздел «Передозировка»).

Врач должен предупредить пациента о риске и симптомах лактоацидоза.

Функция почек. Поскольку препарат ДЖЕНТАДУЭТО содержит метформин, который выводится почками, рекомендуется перед началом терапии и регулярно в последующем, определять уровень креатинина сыворотки крови:

• минимум 1 раз в год у пациентов с нормальной функцией почек;

• минимум 2-4 раза в год у пациентов с уровнем креатинина сыворотки соответствующим верхней границе нормы и у пожилых пациентов;

• если клиренс креатинина <45 мл/мин (при СКФ <45 мл/мин/1,73м2) прием препарата ДЖЕНТАДУЭТО противопоказан (см. раздел «Противопоказания»);

У пожилых пациентов часто наблюдается бессимптомное снижение функции почек. Необходимо соблюдать особую осторожность в ситуациях, которые могут приводить к снижению функции почек, например, в случае начала антигипертензивной, диуретической терапии или применения НПВП. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов от 80 лет и старше. В этих случаях также рекомендуется проверить функцию почек до начала лечения метформином.

Сердечная функция. Пациенты с сердечно-сосудистой недостаточностью имеют более высокий риск гипоксии и почечной недостаточности. Для пациентов со стабильной хронической сердечной недостаточностью, прием препарата ДЖЕНТАДУЭТО возможен только с проведением регулярного контроля сердечной и почечной функции.

Для пациентов с острой и нестабильной сердечной недостаточностью, прием препарата ДЖЕНТАДУЭТО противопоказан из-за метформина в составе препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Прием йодсодержащих рентгеноконтрастных средств. Внутрисосудистое введение йодсодержащих рентгеноконтрастных средств при проведении радиологических исследований может привести к почечной недостаточности и может вызвать кумуляцию метформина, увеличивая риск лактоацидоза (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Хирургическое вмешательство. Поскольку препарат ДЖЕНТАДУЭТО содержит метформин, он должен быть отменен за 48 часов до планового хирургического вмешательства с общей, спинальной или перидуральной анестезией. Применение препарата можно возобновить не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства и только при условии получения результатов повторной оценки функции почек, свидетельствующих об отсутствии изменений.

Острый панкреатит. В пострегистрационный период были зафиксированы сообщения о развитии острого панкреатита у пациентов, принимающих линаглиптин. В случае развития панкреатита прием препарата ДЖЕНТАДУЭТО следует прекратить.

Изменение состояния пациента с ранее контролируемым СД 2 типа. Поскольку препарат ДЖЕНТАДУЭТО содержит метформин, в случае отклонения от нормы лабораторных показателей или развития клинического заболевания, особенно неясной этиологии, у пациентов с ранее контролируемой формой СД 2 типа, принимающих препарат ДЖЕНТАДУЭТО, необходимо провести обследование на наличие диабетического кетоацидоза или лактоацидоза. Обследование должно включать анализ уровня электролитов, кетонов, глюкозы и, если показано, уровень pH, лактата, пирувата и метформина в сыворотке крови. При наличии ацидоза какой-либо формы необходимо сразу прекратить прием препарата и принять другие надлежащие корректирующие меры.

Фертильность, беременность и период лактации

При планировании или наступлении беременности лечение препаратом ДЖЕНТАДУЭТО следует прекратить и как можно скорее перейти на лечение инсулином с целью снижения риска пороков развития плода, связанных с аномальными уровнями глюкозы в крови.

Имеются доклинических данные об экскреции линаглиптина/ метаболитов и метформина с грудным молоком в небольшом количестве. Риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании не исключен. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии с применением препарата ДЖЕНТАДУЭТО следует принимать, учитывая преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины.

Исследования по воздействию препарата на фертильность человека не проводились.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами

Препарат не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управления автомобилем и работы с механизмами. Следует предупредить пациентов о риске развития гипогликемии, особенно при приеме в комбинации с производными сульфонилмочевины и /или инсулином. Учитывая случаи головокружения при приеме препарата, следует соблюдать осторожность. Если пациенты испытывают головокружение, они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, в том числе вождение автотранспорта и управления механизмами.

Передозировка

Данные о случаях передозировки препаратом ДЖЕНТАДУЭТО отсутствуют. Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев, однократные дозы линаглиптина, достигавшие 600 мг (в 120 раз превышавшие рекомендуемую дозу), переносились хорошо. Данные применения доз, превышающих 600 мг, отсутствуют.

При использовании метформина гидрохлорида в дозах, достигавших 850 мг, гипогликемия не наблюдалась, хотя случаи лактоацидоза отмечались. Значительная передозировка метформином может привести к лактоацидозу. Лактоацидоз относится к категории неотложных медицинских ситуаций, лечение в таких случаях должно проводиться в стационаре.

Возможные симптомы: гипогликемия, тошнота, головокружение.

Лечение: симптоматическое (промывание желудка, прием адсорбентов, внутривенное введение жидкостей, контроль и нормализация гликемического профиля). Самым эффективным методом выведения лактата и метформина гидрохлорида является гемодиализ.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/полихлортрифторэтиленовой (ПВХ/ПХТФЭ) и фольги алюминиевой печатной.

По 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ,

Бингер Штрассе 173,

55216 Ингельхайм, Германия

Владелец регистрационного удостоверения

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Ингельхайм, Германия

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии от потребителей по качеству лекарственных средств, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал «Берингер Ингельхайм Фарма Геселлшафт м.б.Х» в Республике Казахстан

Юридический и почтовый адрес:

050008, г. Алматы, пр. Абая, 52

БЦ «Innova Tower», 7 этаж

Тел:+7-727-250-00-77

Факс:+7-727-244-51-77

PV_local_Kazakhstan@boehringer-ingelheim.com