ВОРИКА

ВОРИКА

Вориконазол

Лекарственная форма, дозировка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 200 мг

Противогрибковые препараты для системного применения. Триазола производные. Вориконазол.

Код АТХ J02АС03

Вориконазол следует назначать в первую очередь пациентам с прогрессирующими, возможно, угрожающими жизни инфекциями.

- лечение инвазивного аспергиллеза;- лечение кандидемии у пациентов без нейтропении; - лечение устойчивых к флуконазолу серьезных инвазивных инфекций, вызванных грибами рода Candida (в том числе C. krusei);- лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных грибами рода Scedosporium и Fusarium;

- профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с высоким риском развития этих инфекций.

- гиперчувствительность к вориконазолу или любым компонентам

препарата

- одновременное применение с субстратами CYP3A4 (терфенадин, астемизол, цизаприда, пимозид или хинидин)

- одновременное применение с сиролимусом

- одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и фенобарбиталом

- одновременное применение с эфавирензом в дозах 400 мг или выше один раз в сутки

- одновременное применение с высокими дозами ритонавира в дозах 400 мг и выше два раза в день

- одновременное применение с алкалоидами спорыньи, являющимися субстратами CYP3A4 (эрготамин, дигидроэрготамин)

- одновременное применение с препаратами зверобоя

- детский возраст до 2 - х лет

Необходимые меры предосторожности при применении

Гиперчувствительность

ВОРИКА с осторожностью должен назначаться больным с гиперчувствительностью к другим азольным препаратам.

Продолжительность терапии

Длительность лечения ВОРИКА для внутривенного введения не должна превышать 6 месяцев.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов цитохрома Р - 450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) и ингибирует их активность. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентраций вориконазола в плазме крови, а также существует вероятность повышения вориконазолом плазменных концентраций веществ, метаболизируемых этими изоферментами цитохрома Р - 450.

Вориконазол следует с осторожностью применять с лекарственными средствами, способными удлинять интервал QTс, так как в редких случаях это может приводить к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии. Также противопоказано применение вориконазола вместе с веществами, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (куда относятся некоторые антигистаминные препараты, хинидин, цизаприд, пимозид), концентрации которых в плазме крови он может увеличивать.

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин (субстраты CYP3A4)

Cоответствующие исследования не проводились. Но повышенные концентрации данных лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTс и, в редких случаях, к возникновению многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа “пируэт”. Одновременное их применение противопоказано.

Карбамазепин и барбитураты длительного действия (например, фенобарбитал, мефобарбитал) (мощные индукторы CYP450)

Cоответствующие исследования не проводились. Но карбамазепин и барбитураты длительного действия значительно снижают концентрации вориконазола в плазме крови. Одновременное их применение противопоказано.

Эфавиренз (ингибитор ненуклеозидной обратной транскриптазы (индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4))

Одновременное применение стандартных доз вориконазола с эфавирензом (400 мг один раз в сутки или выше) противопоказано, поскольку в этих дозах эфавиренз значительно снижает концентрации вориконазола в плазме крови у здоровых добровольцев. Вориконазол также значительно повышает концентрации эфавиренза в плазме крови. У здоровых добровольцев эфавиренз (400 мг один раз в сутки) снижает Cmax и площадь под фармакокинетической кривой на протяжении интервала времени между введением двух доз (AUC) вориконазола (200 мг два раза в сутки*) на 61 % и 77 % соответственно. Вориконазол (200 мг два раза в сутки*) повышает Cmax и AUC эфавиренза (400 мг один раз в сутки) на 38 % и 44 %, соответственно у тех же лиц.

После одновременного назначения вориконазола (400 мг два раза в сутки*) с эфавирензом (300 мг один раз в сутки) у здоровых AUC вориконазола снижается на 7 % и Cmax повышается на 23 %, по сравнению с терапией вориконазолом 200 мг два раза в сутки. AUC эфавиренза повышается на 17 % и Cmax эквивалентна при сравнении с терапией эфавирензом 600 мг один раз в сутки.

Вориконазол может применяться совместно с эфавирензом, если поддерживающая доза вориконазола повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом, возвращаются к применению эфавиренза в начальной дозе.

Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) (субстраты CYP3A4)

Cоответствующие исследования не проводились. Однако вориконазол может приводить к повышению концентраций алкалоидов спорыньи в плазме крови и, как следствие, к эрготизму. Одновременное их применение противопоказано.

Рифабутин (сильный индуктор CYP450)

Рифабутин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUC вориконазола (200 мг два раза в сутки) на 69 % и 78 % соответственно. При одновременном применении рифабутина (300 мг один раз в сутки) с вориконазолом (350 мг два раза в сутки*) Cmax и AUC вориконазола снижается на 4 % и 32 % соответственно по сравнению с вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки.

При применении вориконазола в дозе 400 мг два раза в сутки* и рифабутина в дозе 300 мг один раз в сутки Cmax и AUC вориконазола, соответственно, на 104 % и 87 % выше, чем при терапии вориконазолом в дозе 200 мг два раза в сутки. Вориконазол в дозе 400 мг два раза в сутки* повышает Cmax и AUC рифабутина на 195 % и 331 % соответственно. Если ожидаемая польза от лечения перевешивает риск, рифабутин можно применять одновременно с вориконазолом. Поддерживающая доза вориконазола может быть увеличена до 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки.

При одновременном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль показателей общего анализа крови и нежелательных реакций на рифабутин (например, увеита).

Рифампицин (мощный индуктор CYP450)

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUC вориконазола на 93 % и 96 % соответственно. Одновременное применение вориконазола и рифампицина противопоказано.

Ритонавир (ингибитор протеазы) (мощный индуктор CYP450; ингибитор и субстрат CYP3A4)

Ритонавир в дозе 400 мг два раза в сутки снижает Cmax и AUC вориконазола на 66 % и 82 % соответственно, Cmax и AUC ритонавира при этом не меняется. Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.

Ритонавир в дозе 100 мг два раза в сутки* снижает Cmax и AUC вориконазола на 24 % и 39 % соответственно, а Cmax и AUC ритонавира снижается на 25 % и 13 %. Одновременного применения вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг два раза в сутки) следует избегать, за исключением тех случаев, когда соотношение пользы и риска оправдывает применение вориконазола.

Препараты зверобоя (индукторы CYP450; индукторы P - гликопротеина)

По данным одного независимого исследования при применении препаратов зверобоя (300 мг три раза в сутки) и вориконазола (однократно 400 мг) AUC0- вориконазола снижается на 59 %. Одновременное их применение противопоказано.

Эверолимус (субстрат CYP3A4, субстрат P - гликопротеина)

Несмотря на то, что соответствующие исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно увеличивать концентрации эверолимуса в плазме крови. Одновременное применение эверолимуса и вориконазола не рекомендуется, так как вориконазол значительно повышает концентрации эверолимуса.

Флуконазол (ингибитор CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

При применении флуконазола (200 мг один раз в сутки) Cmax и AUC вориконазола повышается на 57 % и 79 %, а данные Cmax и AUC флуконазола не установлены. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению данного эффекта. Рекомендуется провести мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола, если вориконазол используется непосредственно после флуконазола.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450)

Одновременного применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. Рекомендуется тщательный контроль уровня фенитоина в плазме крови.

Фенитоин (300 мг один раз в сутки) снижает Cmax и AUC вориконазола на 49 % и 69 % соответственно. При одновременном применении фенитоина (300 мг один раз в сутки) и вориконазола (400 мг два раза в сутки*) Cmax и AUC фенитоина повышается на 67 % и 81 % соответственно, Cmax и AUC вориконазола при этом повышается на 34 % и 39 %.

Фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки.

Антикоагулянты

Варфарин (субстрат CYP2C9)

Одновременное применение вориконазола (300 мг 2 раза в сутки) с варфарином (30 мг однократно) сопровождалось максимальным увеличением протромбинового времени (приблизительно в 2 раза).

Другие пероральные кумарины (например, фенпрокумон, аценокумарол) (субстраты CYP2C9 и CYP3A4)

Cоответствующие исследования не проводились. Однако вориконазол может вызвать повышение концентраций кумаринов в плазме крови, что может привести к увеличению протромбинового времени.

Рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или других соответствующих показателей коагуляции; также необходимо соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Бензодиазепины (субстраты CYP3A4) (например, мидазолам, триазолам, алпразолам)

Cоответствующие исследования не проводились. Но вориконазол, вероятно, повышает плазменные концентрации бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к длительному седативному эффекту. При одновременном применении этих препаратов рекомендуется обсудить целесообразность снижения дозы бензодиазепинов.

Иммунодепрессанты (субстраты CYP3A4)

Сиролимус

По данным одного независимого исследования при применении сиролимуса в разовой дозе 2 мг Cmax и площадь под фармакокинетической кривой с момента времени 0 до бесконечности (AUC0-) сиролимуса выше в 6,6 раз и 11 раз, соответственно. Одновременное их применение противопоказано.

Циклоспорин

Циклоспорин, у реципиентов со стабильной функцией почечного трансплантата, получающих циклоспорин на протяжении длительного времени повышает Cmax и AUC циклоспорина на 13 % и 70 % соответственно. При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его уровни в плазме крови. Повышение уровней циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать уровни циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус

Вориконазол повышает Cmax и площадь под фармакокинетической кривой с момента времени 0 до первой определяемой концентрации (AUCt) такролимуса (0,1 мг/кг однократно) на 117 % и 221 % соответственно. При назначении вориконазола больным, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего на две трети и контролировать его уровни в плазме крови. Повышение уровня такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориканозола необходимо контролировать уровни такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4)

Оксикодон

По данным одного независимого исследования при применении оксикодона в разовой дозе 10 мг Cmax и AUC0- оксикодона выше в 1,7 раза и 3,6 раза, соответственно. Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируемых CYP3A4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый контроль нежелательных явлений, возникающих при применении опиатов.

Метадон (субстрат CYP3A4)

При применении метадона (32 - 100 мг один раз в сутки) Cmax и AUC R - метадона (активного) выше на 31 % и 47 %, Cmax и AUC S - метадона выше на 65 % и 103 %. Рекомендуется частый контроль нежелательных явлений и выявление признаков токсичности метадона, включая удлинение интервала QTс. Может потребоваться снижение дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) (субстраты CYP2C9)

Ибупрофен

При применении ибупрофена (400 мг однократно) Cmax и AUC0- S - ибупрофена выше на 20% и 100%, соответственно.

Диклофенак

При применении диклофенака (50 мг однократно) Cmax и AUC0- диклофенака выше на 114% и 78%, соответственно.

Рекомендуется проведение частого мониторинга нежелательных явлений и признаков токсичности, вызванных НПВС. Может потребоваться снижение дозы НПВС.

Омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4)

Омепразол (40 мг один раз в сутки*) повышает Cmax и AUC вориконазола на 15 % и 41 % соответственно и повышает Cmax и AUC омепразола на 116 % и 280 %, соответственно. Коррекция дозы вориконазола не рекомендуется. При назначении вориконазола больным, получающим омепразол в дозах 40 мг или выше, дозу последнего рекомендуется снизить вдвое. Вориконазол может также ингибировать метаболизм других ингибиторов протонного насоса, которые являются субстратами CYP2C19, что может привести к повышению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови.

Пероральные контрацептивы* (субстраты CYP3A4; ингибиторы CYP2C19)

Норэтистерон и этинилэстрадиол

Одновременное назначение вориконазола и орального контрацептива (1 мг норэтистерона и 0,035 мг этинилэстрадиола один раз в сутки) у здоровых женщин приводит к повышению Cmax и AUC этинилэстрадиола (36 % и 61 % соответственно), норэтистерона (15 % и 53 % соответственно) и вориконазола (14 % и 46 % соответственно). Необходим мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением вориконазола и оральных контрацептивов.

Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4)

Альфетанил

По данным одного независимого исследования одновременное применение вориконазола и альфетанила (20 мкг/кг однократно при одновременном применении с налоксоном) повышает AUC0- альфетанила в 6 раз.

Фентанил

По данным одного независимого исследования при применении фентанила в разовой дозе 5 мкг/кг AUC0- фентанила выше в 1,34 раза.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре альфентанилу и метаболизируемых CYP3A4 (например, суфентанила). Рекомендуется проводить расширенный и частый контроль с целью выявления признаков угнетения дыхательной функции и других нежелательных явлений, связанных с применением опиатов.

Статины (субстраты CYP3A4)

Ловастатин

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Вориконазол, вероятно, повышает плазменные концентрации статинов, метаболизируемых CYP3A4, что, в свою очередь, может привести к рабдомиолизу. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы статинов.

Препараты сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) (например, толбутамид, глипизид и глибурид)

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Вориконазол, вероятно, повышает концентрации препаратов сульфонилмочевины в плазме крови и вызывает гипогликемию. При одновременном их применении необходимо тщательно контролировать уровни глюкозы в крови, а также следует рассмотреть необходимость снижения дозы препаратов сульфонилмочевины.

Алкалоиды барвинка (субстраты CYP3A4) (например, винкристин и винбластин)

Cоответствующие исследования не проводились. Вориконазол, вероятно, повышает концентрации алкалоидов барвинка в плазме крови и вызывает нейротоксичность. Рекомендуется обсудить целесообразность снижения дозы алкалоидов барвинка.

Другие ингибиторы ВИЧ протеазы (субстраты и ингибиторы CYP3A4) (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир)*

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов ВИЧ протеазы, а ингибиторы ВИЧ протеазы, в свою очередь, могут ингибировать метаболизм вориконазола. Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы.

Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (субстраты CYP3A4, ингибиторы или индукторы CYP450) (например, делавирдин, невирапин)*

Cоответствующие клинические исследования не проводились. Результаты исследований in vitro указывают на то, что ННИОТ могут ингибировать метаболизм вориконазола, а вориконазол может ингибировать метаболизм ННИОТ.

Данные о влиянии эфавиренза на вориконазол позволяют сделать вывод о том, что метаболизм вориконазола может усиливаться под действием ННИОТ. Может потребоваться тщательное наблюдение с целью выявления признаков лекарственной токсичности и/или отсутствия эффективности препарата, а также коррекция дозы.

Циметидин (неспецифический ингибитор CYP450, повышает pH желудочного содержимого)

Циметидин в дозе 400 мг два раза в сутки повышает Cmax и AUC вориконазола на 18 % и 23 %, соответственно. При этом коррекция дозы не требуется.

Дигоксин (субстрат P - гликопротеина)

Вориконазол не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC дигоксина (0,25 мг один раз в сутки). Коррекция дозы не требуется.

Индинавир (ингибитор и субстрат CYP3A4)

Индинавир (800 мг три раза в сутки) не оказывает существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола. Вориконазол существенно не влияет на Cmax и AUC индинавира (800 мг 3 раза в сутки). Коррекция дозы не требуется.

Макролидные антибиотики

Эритромицин (ингибитор CYP3A4)

Эритромицин (1 г два раза в сутки) и азитромицин (500 мг один раз в сутки) не оказывают существенного влияния на Cmax и AUC вориконазола. Воздействие вориконазола на эритромицин или азитромицин неизвестно. Коррекция дозы не требуется.

Микофеноловая кислота (субстрат УДФ - глюкуронилтрансферазы)

Вориконазол не оказывает влияния на Cmax и AUCt микофеноловой кислоты (1 г однократно). Коррекция дозы не требуется.

Преднизолон (субстрат CYP3A4)

Вориконазол повышает Cmax и AUC0- преднизолона (60 мг однократно) на 11 % и 34 % соответственно. Коррекция дозы не рекомендуется.

Ранитидин (повышает pH желудочного содержимого)

Ранитидин (150 мг два раза в сутки) не оказывает влияния на Cmax и AUC вориконазола. Коррекция дозы не рекомендуется.

* указывает на двустороннее взаимодействие

Специальные предупреждения

Сердечно - сосудистые нарушения

Применение вориконазола связано с удлинением интервала QTс на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями многоформной желудочковой пароксизмальной тахикардии типа “пируэт” у пациентов с факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия препаратами, которые могли способствовать развитию данного осложнения.

Пациентам со следующими потенциально проаритмическими состояниями ВОРИКА должен назначаться с осторожностью:

- врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс

- кардиомиопатия, в особенности при наличии сердечной недостаточности

- синусовая брадикардия

- существующие аритмии с клиническими симптомами

- одновременное применение лекарственных средств с установленной способностью удлинять интервал QTс. При необходимости до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Было проведено исследование с участием здоровых добровольцев, в котором оценивали влияние на длительность интервала QTc однократных доз вориконазола вплоть до доз, в 4 раза превышающих стандартные суточные дозы. Случаев удлинения интервала выше потенциально клинически значимого порогового значения 500 мсек выявлено не было.

Реакции на инфузию

При применении вориконазола наблюдались реакции на инфузию, главным образом приливы и тошнота. С учетом степени тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения лечения.

Гепатотоксичность

При лечении вориконазолом наблюдаются случаи серьезных реакций со стороны печени (включая клинически проявляющийся гепатит, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у пациентов с серьезными основными заболеваниями (главным образом, гемобластозами). У пациентов, не имеющих других выявленных факторов риска, наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Функция печени обычно восстанавливается после прекращения терапии.

Мониторинг функции печени

За пациентами, получающими ВОРИКА, следует вести тщательное наблюдение с целью выявления признаков гепатотоксичности. Клиническое наблюдение должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение уровня АСТ и АЛТ) в начале лечения ВОРИКА и по меньшей мере еженедельно в течение первого месяца терапии. Длительность лечения должна быть максимально короткой, однако, если после оценки пользы и риска терапия продолжается, при отсутствии изменений биохимических показателей функции печени частота обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц.

При существенном повышении биохимических показателей функции печени ВОРИКУ следует отменить, если только по заключению врача соотношение риска и пользы лечения у пациента не оправдывает продолжение его приема.

Мониторинг функции печени следует осуществлять как у детей, так и у взрослых.

Серьезные нежелательные реакции со стороны кожи

Фототоксичность

Кроме того, применение вориконазола сопровождалось развитием фототоксических реакций, таких как эфелиды, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. При терапии вориконазолом всем пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и применять защитные меры в виде ношения защитной одежды и использования солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от солнечных лучей (SPF).

Плоскоклеточный рак кожи (ПРК)

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи у пациентов, некоторые из которых имели в анамнезе фототоксические реакции. Если возникают фототоксические реакции, следует получить консультацию специалистов другого профиля, рассмотреть необходимость отмены вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов, а также направить пациента к дерматологу. Тем не менее, если применение вориконазола будет продолжено, для раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи должна регулярно выполняться дерматологическая оценка. Применение ВОРИКА следует прекратить, если выявлены предраковые заболевания кожи или плоскоклеточный рак.

Эксфолиативные кожные реакции

Во время терапии вориконазолом развивались такие реакции, как синдром Стивенса — Джонсона. При появлении сыпи за пациентом следует вести тщательное наблюдение и отменить ВОРИКА при прогрессировании поражения кожи.

Длительное лечение

При длительном применении вориконазола (в целях терапии или профилактики) в течение более 180 дней (6 месяцев) необходимо тщательно оценивать соотношение риска и пользы. В связи с этим, врачам следует рассмотреть целесообразность ограничения продолжительности применения препарата.

При длительной терапии вориконазолом сообщалось о развитии плоскоклеточного рака кожи.

У пациентов, перенесших трансплантацию, сообщалось о случаях неинфекционного периостита с повышением уровня фтористых соединений и щелочной фосфатазы. При появлении у пациента болей в костях и рентгенологических признаков периостита после консультации с врачами другого профиля, следует рассмотреть возможность отмены ВОРИКА.

Нежелательные явления со стороны зрения

Сообщалось о случаях длительно сохранявшихся нежелательных реакций со стороны органа зрения, включая нечеткое зрение, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Пациенты, получающие вориконазол, могут принимать и другие нефротоксичные лекарственные средства и иметь сопутствующие заболевания, что может приводить к снижению функции почек.

Мониторинг функции почек

Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять сывороточный уровень креатинина.

Мониторинг функции поджелудочной железы

За пациентами, особенно детского возраста, с факторами риска острого панкреатита (например, химиотерапия в недавнем прошлом, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)) при терапии вориконазолом следует вести тщательное наблюдение. В такой клинической ситуации может рассматриваться возможность контроля уровня сывороточной амилазы или липазы.

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность препарата у детей младше 2 - х лет не установлена. Вориконазол назначают детям в возрасте от двух лет и старше. В популяции пациентов детского возраста чаще наблюдалось повышение уровня печеночных ферментов. Следует контролировать функцию печени у детей также как и у взрослых. При пероральном применении биодоступность препарата у детей в возрасте от 2 до < 12 лет с мальабсорбцией и очень низкой относительно возрастной нормы массой тела может быть снижена. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

Серьезные нежелательные реакции со стороны кожи (включая ПРК)

Частота развития реакций фототоксичности у детей выше. Учитывая возможность развития ПРК, в этой популяции пациентов оправдано применение строгих мер по защите от воздействия ультрафиолетового облучения. При развитии у детей явлений, связанных с фотостарением кожи, таких как лентигиноз или веснушки, даже после прекращения терапии рекомендуется избегать воздействия ультрафиолетового облучения и продолжать последующее дерматологическое наблюдение.

Профилактика побочных эффектов

При возникновении связанных с применением ВОРИКА нежелательных явлений (гепатотоксичность, тяжелые кожные реакции, включая фототоксичность и ПРК, тяжелые или длительные нарушения зрения и периостит) следует рассмотреть целесообразность отмены вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов.

Беременность и период лактации

Адекватной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно перевешивает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось.

В начале лечения ВОРИКОЙ кормление грудью необходимо прекратить.

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая нечеткость зрения, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или светобоязнь. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управления автотранспортными средствами или работы с механизмами.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Перед началом терапии необходимо получить образцы грибковой культуры и провести другие надлежащие лабораторные исследования (серологические, гистопатологические) для выделения и идентификации патогенных микроорганизмов - возбудителей инфекции. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако, после получения этих результатов противоинфекционное лечение должно быть скорректировано соответствующим образом.

Перед внутривенной инфузией порошок ВОРИКА следует растворить и затем дополнительно развести.

Раствор для инфузий не предназначен для болюсного введения.

ВОРИКУ нельзя вводить одновременно с другими препаратами для внутривенного введения через одну и ту же инфузионную систему или канюлю.

ВОРИКА не должен вводиться одновременно с препаратами крови и концентрированными растворами электролитов, вводимыми путем быстрой инфузии, даже если две инфузии вводятся через разные внутривенные катетеры.

Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия должны быть откорректированы до начала терапии.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузий

ВОРИКА растворяется либо 19 мл воды для инъекций, либо 19 мл раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для внутривенных инфузий для получения прозрачного концентрата объемом 20 мл, содержащего 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не всасывается во флакон под силой вакуума, ВОРИКА не используют. Для извлечения точного объема (19,0 мл) воды для инъекций или раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для внутривенных инфузий рекомендуется использовать стандартный (неавтоматический) шприц объемом 20 мл. Приготовленный раствор ВОРИКА предназначен только для однократного использования, и весь неиспользованный раствор должен быть утилизирован. Можно использовать только прозрачный раствор без видимых частиц.

Для внутривенного введения необходимый объем полученного после растворения концентрата добавляют к совместимому с препаратом рекомендованному раствору для инфузий (см. таблицу ниже) для получения готового раствора вориконазола, содержащего 0,5 - 5 мг/мл действующего вещества.

Необходимые объемы концентрата ВОРИКА 10 мг/мл

Препарат следует вводить немедленно после приготовления раствора. Его можно хранить не более 24 ч при температуре от 2°C до 8°C в том случае, когда раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях.

Концентрат можно разводить следующими растворами:

- 0,9 % раствор хлорида натрия для внутривенного введения

- сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения

- 5 % раствор глюкозы и сложный раствор натрия лактата для внутривенного введения

- 5 % раствор глюкозы и 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения

- 5 % раствор глюкозы для внутривенного введения

- 5% раствор глюкозы в 20 мэкв раствора хлорида калия для внутривенного введения

- 0,45 % раствор хлорида натрия для внутривенного введения

- 5 % раствор глюкозы и 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения.

Совместимость вориконазола с другими растворами помимо указанных выше неизвестна.

Применение у взрослых

Назначение вориконазола внутривенно следует начинать с установленной насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться концентрации вориконазола в плазме крови, близкой к равновесной концентрации.

Учитывая высокую биодоступность при приеме внутрь, при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата и наоборот.

Режим дозирования у взрослых

Насыщающая доза вориконазола при всех показаниях (первые 24 часа) составляет 6 мг/кг каждые 12 часов.

Поддерживающая доза вориконазола (через 24 часа после начала лечения) составляет 4 мг/кг два раза в сутки.

ВОРИКА рекомендуется вводить со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1 - 3 ч.

Продолжительность лечения

Длительность лечения должна быть максимально короткой в зависимости от клинического и микологического ответа пациента. Продолжительное лечение вориконазолом более 180 дней (6 месяцев) требует тщательной оценки соотношения пользы и риска применения препарата.

Коррекция дозы у взрослых

Если больные не могут переносить вориконазол в дозе 4 мг/кг внутривенно два раза в сутки, необходимо уменьшить дозу до 3 мг/кг два раза в сутки.

В случае применения в целях профилактики

Применение у детей (от 2 до < 12 лет) и подростков младшего возраста с низкой массой тела (от 12 до 14 лет с массой тела < 50 кг)

Назначается в таких же дозах, как и у детей, поскольку у подростков младшего возраста метаболизм вориконазола более схож с метаболизмом у детей, чем у взрослых.

Рекомендуемый режим дозирования следующий:

Примечание. По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до < 12 лет и подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до < 17 лет.

Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения препарата; возможность перорального приема следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что воздействие вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг примерно в два раза выше, чем при пероральном приеме в дозе 9 мг/кг.

Все остальные подростки (от 12 до 14 лет и с массой тела ≥ 50 кг; от 15 до 17 лет, независимо от массы тела)

Вориконазол следует применять как у взрослых.

Коррекция дозы у детей (дети (от 2 до < 12 лет) и подростков младшего возраста с низкой массой тела (от 12 до 14 лет с массой тела < 50 кг))

Если ответ пациента на терапию недостаточен, внутривенная доза может быть увеличена поэтапно на 1 мг/кг. Если пациент не переносит терапию, внутривенную дозу снижают поэтапно на 1 мг/кг.

Применение у детей в возрасте менее 2 - х лет

Безопасность и эффективность вориконазола у детей в возрасте менее 2 - х лет не установлены. В связи с этим вориконазола не рекомендуется назначать детям младше 2 - х лет.

Применение препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось.

Профилактика у взрослых и детей

Профилактику начинают в день выполнения трансплантации. Ее продолжительность может составлять до 100 дней. Профилактика должна быть как можно более короткой и подбираться в зависимости от оценки риска развития инвазивной грибковой инфекции (ИГИ), о возникновении которой сигнализирует нейтропения или иммуносупрессия. Профилактика может длиться до 180 дней только после трансплантации в случае продолжительной иммуносупрессии или возникновения болезни «трансплантат против хозяина».

Дозировка

Рекомендуемый режим дозирования препарата в целях профилактики аналогичен таковому в целях лечения у соответствующих возрастных групп.

Продолжительность профилактики

Безопасность и эффективность вориконазола при применении в течение периода времени, превышающего 180 дней, не были достаточным образом изучены в клинических исследованиях.

В случае применения вориконазола в течение периода времени, превышающего 180 дней (6 месяцев), требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска.

В случае применения лечения и профилактики

Коррекция дозы

Если препарат применяется в целях профилактики, то в случае недостаточной эффективности или развития связанных с терапией нежелательных явлений коррекция дозы не рекомендуется. При развитии связанных с терапией нежелательных явлений вориконазол отменяют и назначают альтернативные противогрибковые препараты.

Коррекция дозы в случае одновременного применения с другими лекарственными препаратами

Если поддерживающая доза вориконазола повышена до 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки, совместно с ним могут быть назначены рифабутин или фенитоин.

Если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг каждые 12 часов, а доза эфавиренза снижена на 50 %, то есть до 300 мг один раз в сутки, совместно с вориконазолом может быть назначен эфавиренз. После отмены терапии вориконазолом прием эфавиренза возобновляют в начальной дозе.

Применение у пожилых людей

Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин) происходит накопление вспомогательного компонента препарата - сульфобутилового эфира бета - циклодекстрина (SBECD). Таким пациентам вориконазол следует назначать перорально, за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его внутривенное введение. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать уровни креатинина в сыворотке крови; в случае его повышения следует обсудить возможность перехода к пероральному приему вориконазола.

Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин.

Четырехчасовой сеанс гемодиализа не приводит к выведению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Вспомогательное вещество ВОРИКА для внутривенного введения SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с легким или умеренным циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлд - Пью) рекомендуется назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Вориконазол не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлд - Пью).

Данные по безопасности вориконазола у пациентов с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени (уровнями аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) или общего билирубина более чем в 5 раз превосходящими верхнюю границу нормы) представлены в ограниченном объеме.

Применение вориконазола сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например, желтухой, и поэтому пациентам с выраженным нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени лечение необходимо проводить под постоянным контролем с целью выявления признаков токсичности препарата.

Длительность лечения

Длительность лечения ВОРИКА для внутривенного введения не должна превышать 6 месяцев.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Симптомы: усиление побочных реакций.

Лечение: антидот вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин.

Есть сообщения о трех случаях неумышленной передозировки в ходе клинических исследований. Все случаи наблюдались у детей, получивших вориконазол внутривенно в дозе, в пять раз превышавшей рекомендованную. Единственной нежелательной реакцией была светобоязнь длительностью 10 минут.

Обратитесь к врачу или фармацевту за советом прежде, чем принимать лекарственный препарат.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

При применении вориконазола зарегистрированы нежелательные эффекты, которые были классифицированы по частоте их проявления следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Очень часто

- нарушения зрения (включая нечеткость зрения, хроматопсию, светобоязнь, хлоропсию, дальтонизм, цианопсию, расстройство зрения, появление гало в поле зрения, ночную слепоту, осциллопсию, фотопсию, мерцательную скотому, снижение остроты зрения, зрительную яркость, дефект поля зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле и ксантопсию)

- затруднение дыхания (включая одышку и одышку при физической нагрузке)

- сыпь

- абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея

- головная боль

- периферический отек

- пирексия

- отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (включая АСТ, АЛТ, щелочную фосфатазу, гамма - глутамилтранспептидазу (ГГТ), лактатдегидрогеназу (ЛДГ), билирубина)

Часто

- синусит

- агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия, панцитопения, лейкопения

- судороги, головокружение, тремор, парестезия, гипертония (включая ригидность затылочных мышц и тетанию), сонливость, обморок

- гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия

- галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревожное возбуждение, тревожность, бессонница

- артериальная гипотензия, флебит

- острый респираторный дистресс - синдром, отек легких

- зуд, макулопапулезная сыпь, алопеция, эксфолиативный дерматит, эритема

- боль в спине

- боль в груди, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губы и отек полости рта), общая слабость (астения), озноб

- повышение уровня креатинина в крови

- кровоизлияние в сетчатку

- брадикардия, тахикардия, наджелудочковая аритмия

- диспепсия, запор, гингивит, воспалительные процессы в области губ (хейлит)

- желтуха, холестатическая желтуха, гепатит (включая лекарственное поражение печени, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени и гепатотоксичность)

- острая почечная недостаточность, гематурия

Нечасто

- псевдомембранозный колит

- недостаточность красного костного мозга, лимфаденопатия, эозинофилия,

- гиперчувствительность

- недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз

- отек головного мозга, энцефалопатия (включая гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию), экстрапирамидное расстройство (включая акатизию и паркинсонизм), периферическая нейропатия, атаксия, гипоэстезия, дисгевзия

- окулогирный криз, поражение зрительного нерва (включая продолжительный неврит зрительного нерва), отек диска зрительного нерва, склерит, блефарит, диплопия

- тугоухость, вертиго, шум/звон в ушах

- фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, удлинение интервала QTс на электрокардиограмме

- тромбофлебит, лимфангит

- панкреатит, дуоденит, глоссит, припухлость языка, перитонит, гастроэнтерит

- печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз

- синдром Стивенса - Джонсона, крапивница, аллергический дерматит, фототоксичность, макулезная сыпь, папулезная сыпь, пурпура, экзема

- артрит

- некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит

- реакция в месте инфузии, гриппоподобное заболевание

- повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня холестерина в крови

Редко

- диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови

- анафилактоидная реакция

- гипертиреоз

- синдром Гийена - Барре, печеночная энцефалопатия, нистагм

- помутнение роговицы, атрофия зрительного нерва

- полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса,

многоформная желудочковая пароксизмальная тахикардия типа “пируэт”, узловой ритм

- токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, солнечный кератоз*, псевдопорфирия, полиморфная эритема, псориаз лекарственная сыпь

Неизвестно

- кожная красная волчанка*, веснушки*, лентиго*

- плоскоклеточная карцинома*

- периостит*

* Нежелательные эффекты, выявленные во время пострегистрационного применения.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения зрения

В рамках клинических исследований очень частыми нежелательными явлениями, связанными с вориконазолом, были нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, светобоязнь, хлоропсия, хроматопсия, дальтонизм, цианопсия, расстройство зрения, появление гало в поле зрения, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект поля зрения, плавающие помутнения в стекловидном теле и ксантопсия). Эти зрительные нарушения имели преходящий характер и были полностью обратимы, самостоятельно разрешались в большинстве случаев в течение 60 минут и не оставляли после себя каких - либо клинических значимых последствий в отдаленном периоде. При повторном применении вориконазола отмечалось ослабление их выраженности. Нарушения зрения, как правило, были легко выражены, редко требовали прекращения лечения и не приводили к каким - либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут быть обусловлены более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или более высокими дозами.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен, хотя, вероятнее всего, их возникновение связано с действием препарата на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки в исследовании с участием здоровых добровольцев было выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ) под действием вориконазола. С помощью ЭРГ измеряют электрический ток в сетчатке. Изменения на ЭРГ не прогрессировали при продолжении терапии в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

В период пострегистрационного применения сообщалось о случаях продолжительных нежелательных явлений со стороны органа зрения.

Кожные реакции

У пациентов, получавших вориконазол в клинических исследованиях, очень часто отмечались кожные реакции, однако эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие лекарственные средства. В большинстве случаев сыпь имела легкую или умеренную выраженность. При лечении вориконазолом развивались серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса - Джонсона (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (редко) и многоформную эритему (редко).

При появлении сыпи за пациентом следует вести тщательное наблюдение и отменить ВОРИКА при прогрессировании поражения кожи. Сообщалось о реакциях светочувствительности, таких как веснушки, лентиго и солнечный кератоз, особенно при длительной терапии.

Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи у пациентов, получавших вориконазол в течение длительного времени; механизм возникновения опухоли неизвестен.

Биохимические показатели функции печени

Повышения уровней трансаминаз более чем в 3 раза выше ВГН (что не обязательно представляло собой нежелательное явление) в программе клинического изучения вориконазола наблюдались, в общем, у 18 % взрослых пациентов и 25,8 % пациентов детского возраста, получавших вориконазол в терапевтических и профилактических целях (объединенные данные). Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени могут быть связаны с более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или более высокими дозами. В большинстве случаев биохимические показатели функции печени нормализовывались либо при продолжении лечения без изменения дозы, либо после коррекции дозы, в том числе после прекращения терапии. При применении вориконазола имели место нечастые случаи серьезной гепатотоксичности у пациентов с другими серьезными основными заболеваниями. Гепатотоксичность проявлялась в виде желтухи, а также редко в форме гепатита и печеночной недостаточности со смертельным исходом.

Реакции на инфузию

При внутривенном введении вориконазола здоровым добровольцам во время инфузии наблюдались анафилактоидные реакции, включая приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, обморочное состояние, тошноту, кожный зуд и сыпь. Эти симптомы появлялись сразу после начала инфузии.

Профилактика

В ходе открытого сравнительного многоцентрового исследования по сравнению вориконазола и итраконазола как средств первичной профилактики у взрослых и подростков, реципиентов аллогенных ТГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ, окончательная отмена препарата по причине побочных эффектов была зарегистрирована у 39,3 % пациентов в группе вориконазола по сравнению с 39,6 % пациентов в группе итраконазола. Нежелательные явления со стороны печени, возникшие после начала лечения и требовавшие окончательной отмены препарата исследования, наблюдались у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол.

Пациенты детского возраста

Безопасность вориконазола изучалась у детей в возрасте от 2 до < 12 лет и от 12 до < 18 лет, получавших вориконазол в профилактических и терапевтических целях в рамках клинических исследований. Безопасность вориконазола также дополнительно изучалась у пациентов детского возраста от 2 до < 12 лет в рамках программ применения незарегистрированного препарата в индивидуальном порядке. В целом, профиль безопасности вориконазола у пациентов детского возраста соответствовал профилю безопасности у взрослых. Однако у пациентов детского возраста наблюдалась тенденция к более высокой, по сравнению с взрослыми, частоте встречаемости повышенных уровней печеночных ферментов, отнесенных к нежелательным явлениям в клинических исследованиях (повышение уровня 14,2 % трансаминаз у детей в сравнении с 5,3 % у взрослых). Данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у детей кожные реакции (особенно эритема) могут встречаться чаще, чем у взрослых. У 22 пациентов младше 2 лет, получавших вориконазол в программе применения незарегистрированного препарата при неэффективности других методов лечения, наблюдались следующие нежелательные реакции (для которых не может быть исключена связь с вориконазолом): реакция светочувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях панкреатита у детей.

Сообщение о нежелательных реакциях

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитетa контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

1 флакон содержит

Активное вещество – вориконазол 200,0 мг

Вспомогательные вешества: натрия бетадекса сульфобутиловый эфир 3200 мг, вода для инъекций q.s до 13.3 мл

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

От белого до почти белого цвета лиофилизированная масса или порошок.

Препарат помещают во флаконы из прозрачного бесцветного стекла вместимостью 25 мл типа- I по ФСША, укупоренные 20 мм серыми бромбутиловыми пробками, обжатые 20 мм алюминиевыми уплотнительными кольцами с дисками бордового цвета из полипропилена типа «flip-off».

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную пачку.

2 года

Не применять по истечении срока годности!

При температуре не выше 25 °С.

Срок хранения восстановленного раствора в течение 24 ч в холодильнике при температуре (2-8) 0С и в течение 2 ч при температуре не выше 30 0С.

Хранить в недоступном для детей месте!

По рецепту

Сведения о производителе

ASPIRO PHARMA LIMITED

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III , Karkapatla Village

Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana state-502281, India.

E-mail: contact@heterodrugs.com

Держатель регистрационного удостоверения

ТОО "CAMBER PHARMA (КАМБЕР ФАРМА)", Казахстан

050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби, 13

тел.: +77273115362

факс: +77273115362

E-mail: regulatory-pvg.kz@camberglobal.com

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО "CAMBER PHARMA (КАМБЕР ФАРМА)", Казахстан

050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби, 13

тел.: +77273115362

факс: +77273115362

E-mail: regulatory-pvg.kz@camberglobal.com