ВИПРАС

ВИПРАС

Жоқ

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 90 мг/400 мг

Бір таблетканың құрамында

белсенді заттар:

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза (Авицел РН101), натрий кроскармеллозасы, коллоидты кремний қостотығы, магний стеараты, микрокристалды целлюлоза (Авицел РН102), тазартылған су

үлбірлі қабық: Opadry II қоңыр (85F565071)

Сопақша пішінді, бір жағында ойығы, «SL» таңбасы бар және екінші жағы тегіс, қоңыр түсті үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар.

Жүйелі қолдануға арналған микробқа қарсы препараттар. Жүйелі қолдануға арналған вирусқа қарсы препараттар. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар. Вирусқа қарсы басқа да препараттар. Софосбувир және ледипасвир

АТХ коды J05AX65

Фармакокинетикасы

Сіңуі

СГВ инфекциясын жұқтырған пациенттер ледипасвир/софосбувирді пероральді қабылдаудан кейін плазмада ледипасвирдің орташа жоғары шекті концентрациясы дозаны енгізуден соң 4 сағат өткенде байқалды. Софосбувир тез сіңірілді және плазмада медианалық жоғары шекті концентрациялары дозадан кейін бір сағаттан соң байқалды. Плазмада GS-331007 орташа жоғары шекті концентрациясы дозаны енгізуден кейін 4 сағат өткен соң байқалды.

СГВ инфекциясын жұқтырған пациенттер қауымын фармакокинетикалық талдау негізінде тұрақты күйдегі орташа геометриялық AUC0-24 ледипасвир үшін (п = 2,113), софосбувир үшін (п = 1,542) және GS-331007 үшін (п = 2,113), тиісінше, 7290, 1320 және 12000 нг•сағ/мл құрады. Ледипасвир мен софосбувир және GS-331007 үшін тұрақты күйдегі Cmax мәндері, тиісінше, 323, 618 және 707 нг/мл құрады. Софосбувир және GS-331007 үшін AUC0-24 және Cmax мәндері дені сау ересектерге және СГВ инфекциясы бар пациенттерге ұқсас болды. Дені сау субъектілермен салыстырғанда (п = 191), СГВ инфекциясын жұқтырған пациенттерде ледипасвир AUC0-24 және Cmax мәндері, тиісінше, 24% және 32% төмен болды. Ледипасвир үшін AUC мәні 3-тен 100 мг дейінгі диапазонда өзгеріп отыратын дозаға пропорционал. Софосбувир және GS-331007 үшін AUC мәндері 200 мг-ден 400 мг дейінгі диапазондағы доза пропорциясына жуық.

Аc ішудің әсері

Аш күйдегі асқазанға қабылдау шарттарымен салыстырғанда, май мөлшері орташа немесе май мөлшері жоғары тамақ ішумен ледипасвир/ софосбувирдің бір реттік дозасын қабылдау софосбувир AUC0-Inf мәнін шамамен 2 есе арттырды, бірақ софосбувир үшін Cmax мәніне елеулі ықпалын тигізбеді. Басқа типті ас ішумен қабылдағанда GS-331007 және ледипасвир әсерлері өзгермеді. Ледипасвир мен софосбувир 90/400 мг таблеткаларын ас ішуге байланыссыз қабылдауға болады.

Таралуы

Ледипасвир адамның плазма ақуыздарымен > 99.8% байланысады. Дені сау пациенттер қабылдаған [14C]-ледипасвирдің бір реттік 90 мг дозасынан кейін [14C]-радиобелсенділігінің қан-плазма қатынасы 0,51 және 0,66 арасында ауытқыды.

Софосбувир адам плазмасының ақуыздарымен шамамен 61-65% байланысады және байланысы 1 мкг/мл-ден 20 мкг/мл дейінгі диапазонда дәрілік препарат концентрациясына тәуелденбейді. Адам плазмасында ақуыздармен GS-331007 байланысуы тым аз болды. Дені сау пациенттер қабылдаған [14C]-софосбувирдің бір реттік 400 мг дозасынан кейін [14C]-радиобелсенділігінің қан-плазма қатынасы шамамен 0.7 құрады.

Биотрансформациясы

Зертханалық жағдайларда ледиспавирдің детекцияланбайтын метаболизмі CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 және CYP3A4 адам энзимдері түрінде байқалды. Белгісіз механизм арқылы баяу тотықтыру метаболизмі байқалды. [14С]-ледипасвирдің бір реттік 90 мг дозасынан кейін жүйелі әсері тек қана бастапқы препарат (> 98%) есебінен дерлік болды. Өзгермеген ледипасвир де нәжісте болатын негізгі түрі болып табылады.

Софосбувир бауырда белсенді метаболизденіп, GS-461203 трифосфат нуклеозидінің фармакологиялық белсенді аналогын түзеді. Белсенді метаболиті байқалмады. Метаболизмдік белсенділену жолы өзінде адамның А катепсинімен немесе 1 карбоксилэстеразамен катализденетін молекуланың карбоксильді күрделі эфирлі бөлігінің бірізді гидролизденуін және пиримидин нуклеотид биосинтезі үдерісінде фосфорлануға ұласатын гистидин триадалары бар нуклеотид-байланыстырушы 1 ақуызымен амидофосфат ыдырауын қамтиды. Жете фосфорлану тиімді кері фосфорлануға берілмейтін және зертханалық жағдайларда С гепатиті вирусына қарсы әсері жоқ GS-331007 нуклеозидті метаболитінің түзілуіне әкеледі. Ледипасвир/софосбувир шегінде GS-331107 үшін жалпы жүйелі әсерінің 85% жуығы есептеледі.

Шығарылуы

[14C]-ледипасвирді 90 мг дозада бір рет ішке қабылдаудан кейін [14C]-радиобелсенділік дозасының нәжіс пен несепке жалпы шығарылуының орта шамасы 87% құрады. Радиобелсенді дозасы нәжіспен шығарылды (86%). Нәжіспен шығарылған өзгермеген ледипасвирге қабылданған дозаның орта есеппен 70%-ы есептелді және тотығу метаболиті М19 үшін дозаның 2.2%-ы есептелді. Осы деректерде өзгермеген ледипасвирдің өтпен бөлінуі негізгі бағыт, ал бүйрекпен шығарылуы маңызсыз жолы болып табылады (1% жуық). Ересек дені сау еріктілерде ледипасвирдің орташа жартылай шығарылу мерзімі аш күйдегі асқазанға ледипасвир/софосбувир қабылдаудан кейін 47 сағат құрады.

[14C]-софосбувир 400 мг дозада бір рет ішке қабылдаудан кейін дозасының жалпы шығарылуының орта шамасы 92%-дан көпті құрады, олардың 80%, 14% және 2,5% жуығы, тиісінше, несеппен, нәжіспен және сыртқа шығатын ауамен шығарылды. Несеппен шығарылған софосбувир дозасының көп бөлігі GS-331007 (78%) құрады. Шамамен 3,5% өзгеріссіз күйде шығарылды. Бұл деректер бүйрек клиренсі – бұл басым бөлігі белсенді секрецияланатын GS-331007 негізгі шығарылу жолы екенін көрсетті. Ледипасвир/софосбувирді қабылдаудан кейін софосбувир мен GS-331007 жартылай шығарылатын орташа кезеңі, тиісінше, 0,5 және 27 сағатқа созылды.

Ледипасвир де, софосбувир де бауырда қармалатын тасымалдаушылар, (ОКТ) 1 органикалық катион-тасымалдаушылар, (OATP) 1B1 немесе OATP1B3 полипептидін тасымалдайтын органикалық анион үшін субстраттар болып табылмайды. GS-331007, (ОАТ) 1 немесе OAT3 немесе OCT2 органикалық аниондарының тасымалдаушысын қоса, бүйрек тасымалдаушыларының субстраты болып табылмайды.

In vitro ледипасвир/софосбувирдің басқа дәрілік препараттарға әсер ету қуаты

Клиникада қол жеткізілген концентрацияларында ледипасвир, OATP 1B1 немесе B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, көп препараторлық экструзиясының және 1 уытты құрамдар экструзияларының тасымалдаушысын (MATE), 2 көптеген дәріге төзімділік (MRP) немесе MRP4 ақуызын қоса, бауыр тасымалдаушыларының тежегіші болып табылмайды. Софосбувир мен GS-331007 – P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 тасымалдаушыларының тежегіштері емес және GS-331007 – OAT1, OCT2 және Mate1 тежегіші емес.

Софосбувир және GS-331007 – CYP энзимдерінің немесе 1A1 уридин дифосфат глюкуронозилтрансферазасының (UGT) тежегіштері немесе индукторлары емес.

Ерекше қауымдардағы фармакокинетикасы

Нәсілі мен жынысы

Ледипасвир, софосбувир немесе GS-331007 үшін нәсіл белгісі бойынша клиникалық мәнді фармакокинетикалық өзгешеліктері анықталмады. Софосбувир немесе GS-331007 үшін жыныс белгісі бойынша клиникалық мәнді фармакокинетикалық өзгешеліктері анықталмады. Ледипасвирдің AUC және Cmax мәндері, тиісінше, ерлерге қарағанда, әйелдерде 77% және 58% жоғары болды; дегенмен де, гендерлік әсері мен ледипасвир әсері арасындағы қатынас клиникалық мәнді болып саналмайды.

Егде жастағы пациенттер

СГВ инфекциясын жұқтырған пациенттердегі фармакокинетикалық талдау талдауға алынған жас шамаларының диапазоны (18-ден 80 жасқа дейін) шегінде жас шамасының ледипасвир, софосбувир немесе GS-331007 әсеріне клиникалық мәнді ықпал етпейтінін көрсетті. Ледипасвир/софосбувирдің клиникалық зерттеулерінде 65 жастағы және одан асқан 117 пациент қамтылды.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Ледипасвир фармакокинетикасы СГВ талдауы теріс болған күшті бүйрек жеткіліксіздігі бар (Кокрофт-Гольт бойынша бШСЖ < 30 мл/мин, медианалық деңгейі CrCl 22 [17-29] мл/мин) пациенттерде ледипасвирдің 90 мг бір реттік дозасында зерттелді. Дені сау пациенттер мен күшті бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер арасындағы ледипасфир фармакокинетикасында ешқандай клиникалық релевантты айырмашылық байқалмады.

Софосбувир фармакокинетикасы әлсіз (бШСЖ ≥ 50 және < 80 мл/мин/1,73 м2), орташа (бШСЖ ≥ 30 және < 50 мл/мин/1,73 м2), күшті (бШСЖ < 30 мл/мин/1,73 м2) бүйрек жеткіліксіздігі бар СГВ талдауы теріс пациенттерде және кейіннен софосбувирдің бір реттік 400 мг дозасымен гемодиализ қажет болатын БЖТС бар пациенттерде зерттелді. Бүйрек функциясы қалыпты (бШСЖ > 80 мл/мин/1,73 м2) пациенттерге қатысты софосбувир AUC0-inf көрсеткіші әлсіз, орташа және күшті бүйрек жеткіліксіздігінде 61%, 107% және 171% жоғары болды, ал, тиісінше, AUC0-inf GS-331007 көрсеткіші 55%, 88% және 451% жоғары болды. БЖТС бар пациенттерде, гемодиализден кейін қабылданған софосбувирдің 60% жоғары көрсеткішімен салыстырғанда, софосбувирді гемодиализден бір сағат бұрын қабылдаған бүйрек функциясы қалыпты пациенттерге қатысты софосбувир AUC0-inf көрсеткіші 28% жоғары болды. Софосбувирді гемодиализге дейін бір сағат бұрын немесе одан кейін бір сағаттан соң қабылдаған БЖТС бар пациенттерде GS-331007 AUC0-inf, тиісінше, 10 және 20 есе аз болды. GS-331007 шығарылу коэффициенті шамамен 53% болатын гемодиализбен тиімді шығарылады. Софосбувирдің бір реттік 400 мг дозасынан кейін 4-сағаттық гемодиализ арқылы софосбувирдің қабылданған дозасының 18%-ы шығарылды. Софосбувирдің қауіпсіздігі мен тиімділігі күшті бүйрек жеткіліксіздігі және БЖТС бар пациенттерде анықталды.

Бауыр жеткіліксіздігі

Ледипасвир фармакокинетикасы күшті бауыр жеткіліксіздігі (ЧПТ С класы) бар СГВ теріс диагнозы қойылған пациенттерде ледипасвирдің 90 мг бір реттік дозасында зерттелді. Плазмадағы ледиспавир әсері (AUCinf) күшті бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде және бауыр функциясы қалыпты бақылау тобында ұқсас болды. СГВ инфекциясын жұқтырған пациенттер қауымындағы фармакокинетика талдауы цирроздың ледипасвир қабылдауға клиникалық мәнді қатынасының жоқ екенін көрсетті.

Софосбувир фармакокинетикасы СГВ инфекциясын жұқтырған орташа және күшті бауыр жеткіліксіздігі (ЧПТ В және С класы) бар пациенттерде 400 мг софосбувирді 7 күн қабылдаудан кейін зерттелді. Бауыр функциясы қалыпты пациенттерге қатысты софосбувир AUC0-24 көрсеткіші әлсіз, орташа және күшті бүйрек жеткіліксіздігінде 126% және 143% жоғары болды, ал GS-331007 AUC0-24 көрсеткіші, тиісінше, 18% және 9% жоғары болды. СГВ инфекциясын жұқтырған пациенттер қауымындағы фармакокинетикасын талдау цирроздың софосбувир мен GS-331007 әсеріне клиникалық мәнді қатынасының жоқ екенін көрсетті.

Дене салмағы

Дене салмағы қауымның фармакокинетикалық талдауына сәйкес софосбувир әсеріне елеулі ықпалын тигізбейді. Ледипасвир әсері дене салмағының артуына қарай азаяды, бірақ әсер клиникалық мәнді болып саналмайды.

Педиатриялық қауым

Педиатриялық науқастарда ледипасвир, софосбувир және GS-331007 фармакокинетикасы анықталмаған («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Фармакодинамикасы

Ледипасвир РНҚ репликациясы және СГВ вириондарының жиналымы үшін де зор маңызы бар NS5A СГВ ақуызын нысанаға алатын С гепатиті вирусының (СГВ) тежегіші түрінде болады. Ледипасвирдің NS5A тежейтінін биохимиялық тұрғыда растау қазіргі уақытта мүмкін емес, өйткені NS5A ферментативтік функциясы жоқ. Төзімділігіне жүргізілетін зертханалық іріктеу және айқаспалы төзімділік зерттеулері ледипасвирдің оның әсер ету тәсілі ретінде NS5A бағдарланғанын көрсетеді.

Софосбувир вирус репликациясына қажет СГВ NS5B ақуызының РНҚ-тәуелді РНҚ-полимеразасының пан-генотиптік тежегіші болып табылады. Софосбувир NS5B полимеразасы көмегімен С гепатиті вирусының РНҚ құрылымында болуы және тізбек терминаторы ретінде әрекет етуі мүмкін уридин трифосфаттың (GS-461203) фармакологиялық белсенді аналогы түзілетін жасушаішілік метаболизмге ұшырап, нуклеотидті ізашар дәрі түрінде болады. Осы софосбувир белсенді метаболиті (GS-461203) адамның ДНҚ және РНҚ полимеразаларының тежегіші де емес, митохондриялық РНҚ-полимераза тежегіші де емес.

Вирусқа қарсы белсенділігі

Клиникалық изоляттардан алынған NS5A және NS5B бірізділігімен жүретін толық өлшемді репликондарға немесе химерлік репликондарға қарсы ледипасвир мен софосбувирдің EC50 мәндері 1 кестеде берілген. Адам сарысуының 40% болуы софосбувирдің вирусқа қарсы белсенділігіне әсер етпейді, бірақ ледипасвирдің вирусқа қарсы белсенділігін 1а генотипінің СГВ репликтеріне қарсы 12 есе азайтты.

1 кесте: Ледипасвир мен софосбувирдің химерлік репликондарға қарсы белсенділігі

a. Аралық репликондар пациент изоляттарынан NS5A немесе NS5B ауыстырады.

b. NS5A гендерін 2b, 5a, 6a және 6e генотипінен ауыстыратын химерлік репликондар ледипасвирді сынауға пайдаланылды, ал NS5B гендерін 2b, 5a немесе 6a генотипінен ауыстыратын химерлік репликондар софосбувирді сынауға пайдаланылды.

Төзімділігі

Жасушалық өсіріндіде

Ледипасвирге сезімталдығы төмен СГВ репликондары 1a және 1b генотипі үшін жасушалық өсіріндіден іріктелді. Ледипасвирге сезімталдықтың төмендеуі NS5A-ны 1a және 1b генотипті Y93H амин қышқылдарымен бастапқы ауысту кезінде байқалды. Бұдан бөлек, Q30E-ауыстыру 1a генотипті репликондарда түзілді. Тұрақтылық кедергісі - вирустық NS5A ақуызы нұсқасымен байланысты бағытталған мутагенездің көрсеткені: ледипасвирге сезімталдықтың > 100 және ≤ 1000 өзгерісін туғызатын алмасулар – бұл 1a генотипіндегі iQ30H/R, L31I/M/V, P32L және Y93T әрі 1b генотипіндегі P58D және Y93S алмасулары; > 1000 сезімталдық өзгерісін туғызатын алмасулар – бұл 1a генотипіндегі M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S әрі 1b генотипіндегі A92K және Y93H алмасулар.

Софосбувирге сезімталдығы төмендеген СГВ репликондары 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a және 6a генотиптері үшін жасушалық өсіріндіден іріктелді. Софосбувирге сезімталдықтың төмендеуі барлық зерттелген репликондар генотиптерінің NS5B ақуызының бастапқы S282T мутациясымен астасты. Сайтқа бағытталған мутагенез 8 генотип репликондарында S282T мутациясының, жабайы типті сәйкесті вируспен салыстырғанда, софосбувирге сезімталдықтың 2-18 есе төмендеуіне және вирустың репликацияға қабілетінің 89-99% азаюына жауапты екенін растады.

Клиникалық зерттеулерде

3 фаза зерттеулерінде ледипасвир/софосбувир қабылдаған пациенттердің жинақталған талдауында 37 (1а генотипімен 29 және 1b генотипімен 8) пациент вирусологиялық тиімсіздігіне орай тұрақтылық талдауына немесе СГВ РНҚ концентрациясы >1000 ХБ/мл болатын және препарат ерте тоқтатылатын зерттеуге жарамды болып танылды. Бастапқы көрсеткішпен салыстырғанда, NS5A және NS5B бірізділігінің өзгерістері, тиісінше, 37 пациенттің бәрінде және 37 пациенттің 36-сында бағаланды.

Вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты нұсқалары 37 пациенттің 29-да өсіріндінің кейінгі-бастапқы изоляттарында байқалды, (1а генотипті 22/29 және 1b генотипімен 7/8 пациент) тұрақты вирусологиялық жауапқа (ТВЖ) жете алмады. Төзімділік тестісінен өтуге квалификацияланған 1а генотипті 29 пациенттен 22 (76%) пациентте сәтсіз болған K24, M28, Q30, L31, S38 және Y93 қалыптарында вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты бір немесе бірнеше нұсқалары болды, ал қалған 7 пациентте вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты нұсқалары болмады. Ең көп ортақ нұсқалары Q30R, Y93H, L31M болды. Төзімділік тестісінен өтуге квалификацияланған 1b генотипті 8 пациенттен 7 (88%) пациентте сәтсіздік тұсындағы L31 және Y93 қалыптарында вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты бір немесе бірнеше нұсқалары болды, ал қалған 1 пациентте вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты нұсқалары болмады. Ең көп ортақ нұсқасы Y93H болды. Сәтсіздік тұсындағы вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты нұсқалары болмаған 8 пациенттің арасында 7 пациент 8 апталық ем қабылдады (n = 3 ледипасвир/софосбувир пайдаланумен; n = 4 ледипасвир/софосбувир + рибавирин пайдаланумен) және 1 пациент 12 апта бойы ледипасвир/софосбувир қабылдады. Фенотиптік талдауда емдеу сәтсіз болғанда вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты нұсқалары болған пациенттерден алынған өсіріндінің кейінгі-бастапқы изоляттары ледипасвирге сезімталдықтың 20-дан бастап кем дегенде 243 есеге дейін (ең жоғары дозасында) төмендеуін көрсетті. Екі 1a және 1b генотипінде бағытталған Y93H мутагенезі, сондай-ақ 1a генотипінде Q30R және L31M алмасуы ледипасвирге сезімталдықтың төмендеуін жоғары деңгейде көрсетті (клиникалық және зертханалық штаммдардың 544-тен 1677 есеге дейін жоғары вирустық репликациясының 50% бәсеңдеуін туындататын концентрацияны өлшеу жиілігі).

S282T-тің софосбувирге төзімділікпен байланысты NS5B-мен алмасуы 3 фаза зерттеуіндегі вирусологиялық сәтсіздіктің бір де бір изолятынан табылмады. Дегенмен де, S282T-тің NS5B-ге алмасуының L31M, Y93H, Q30L-дың NS5A-ға алмасуымен біріктірілімі сәтсіздігі бар бір пациентте 2 фазаның зерттеуінде ледипасвир/софосбувирмен 8 апта емделуден кейін табылды (LONESTAR). Аталған пациент келесі жолы 24 апта бойы ледипасвир/софосбувир + рибавирин пайдаланумен қайтадан емделіп жазылды және қайта емделуден кейін ТВЖ-қа жетті.

SOLAR-1 зерттеуінде («Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігін» төменнен қараңыз) 1 генотипті инфекциясы бар 13 пациентте рибавиринмен бірге ледипасвир/софосбувирмен емделуден кйеін қайталану болды. Қайталану кезінде вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты нұсқалары 11/13 пациентте байқалды (1а генотипі үшін:) Q30R бір [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; 1b генотипі үшін: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

Бастапқы төзімділікпен байланысты СГВ нұсқаларының емдеу нәтижесіне әсері

Осының алдында болған вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты нұсқалары мен емдеу нәтижелері арасындағы байланысты зерттеу үшін талдаулар жасалды. 3 фаза зерттеулерінің жинақталған талдауында пациенттердің 16%-да қауым бойынша сәйкестендірілген немесе қосалқы типіне қарамастан терең секвенирленген вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты бастапқы нұсқалары болды. Вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты бастапқы нұсқалары 3 фаза зерттеулерінде қайталануды өткерген пациенттерде артық шамада болды («Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігін» қараңыз).

Бұрын емнен өткен (ION-2 зерттеуінің 1 тобы) пациенттерді ледипасвир/софосбувирді (рибавиринсіз) пайдаланумен 12 апта емдеуден соң ледипасвир дозасын ≤ 100 өзгерту жиілігіне әкелген вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты бастапқы нұсқалары бар 4/4 пациент ТВЖ нәтижесіне жетті. Сол емделген топ үшін, ледипасвир дозасын > 100 өзгерту жиілігіне әкелген вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты бастапқы нұсқалары бар пациенттерде, вирустық ақуыздың төзімділікпен байланысты бастапқы нұсқалары немесе дозаны ≤ 100 өзгерту жиілігіне әкелген нұсқалары болмаған 95 (3%) пациенттің 3-мен салыстырғанда, қайталану 13 (31%) пациенттің 4-де туындады.

Дозаны > 100 өзгерту жиілігіне әкелген вирустық ақуыздың төзімділікпен байланысты бастапқы нұсқалары бар топта 1а генотипіндегі (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) немесе 1b генотипіндегі (Y93H) осындай алмасулар байқалды. Вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты осындай бастапқы нұсқаларының бір бөлігі өте төменнен (талдау шегі = 1%) жоғарыға дейін (плазмалық қауымның басты бөлігі) өзгеретін терең секвенирленуімен байқалды.

Софосбувирге төзімділікпен байланысты S282T-ның NS5B бастапқы бірізділігімен алмасуы терең секвенирлену немесе қауымның секвенирленуі тұсында 4 фаза зерттеулеріне қатысқан бір де бір пациенттен табылмады. NS5B нуклеозиді тежегіштерін кедергілеумен байланысты бастапқы нұсқалары болған барлық 24 пациент (= 20 L159F+C316N; n = 1 L159F; және n = 3 N142T) ТВЖ нәтижесіне жетті.

Келесі жолы рибавиринмен бірге ледипасвир/софосбувир пайдаланумен 12 апта бойы компенсацияланған бауыр ауруымен бауыр трансплантациясы жасалған пациенттерде жүргізілген (SOLAR-1) емдеуде ледипасвир дозасын > 100 өзгерту жиілігіне әкелген вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты бастапқы нұсқасы бар пациенттердің бір де бірінде (n = 8) қайталану болмады. Декомпенсацияланған ауруы бар пациенттерді (бауырды трансплантациялау статусына қарамастан) рибавиринмен бірге ледипасвир/софосбувирмен 12 апта бойы емделуден кейін ледипасвирге сезімталдықты > 100 есе төмендетіп жіберген вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты бастапқы нұсқасы болған 7-нен 3 пациентте, ледипасвирге сезімталдықты > 100 есе төмендетіп жіберген төзімділікпен байланысты бастапқы нұсқалары бар немесе онсыз 68 пациенттің 4-мен салыстырғанда, қайталану болды.

Айқаспалы төзімділік

Ледипасвир софосбувирге төзімділік туғызған S282T-тың NS5B-ға алмасуына қатысты толықтай белсенді болды, ал ледипасвирдің әсер ету себебінен болған барлық NS5A алмасулары софосбувирге толықтай сезімтал болды. Екі компонент те NS5B нуклеозидті емес тежегіштері және NS3а протеаза тежегіштері сияқты әсер ету механизмдері әртүрлі тікелей әсер ететін вирусқа қарсы дәрілердің басқа кластарына төзімділік туындататын алмасуларға қатысты толықтай белсенді болды. Ледипасвирге төзімділікті қамтамасыз ететін NS5A басқа NS5A тежегіштерінің вирусқа қарсы әсерін азайтуы мүмкін.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Ледипасвир және софосбувир, 90/400 мг таблеткалар препаратының тиімділігі CHC 1 генотипімен 1950 пациентке қолжетімді деректері бар 3 фазаның үш ашық зерттеуінде бағаланды. 3 фазаның үш зерттеуінде емдеуден өтпеген циррозға шалдықпаған пациенттерде жүргізілген бір зерттеу (ION-3); құрамында СГВ протеазасы тежегіші бар режимдерді қоса, интерферон негізіндегі режимде жүргізілген алдыңғы емі сәтсіз болған, емдеуден өткен цирроз болған және цирроз болмаған пациенттердегі бір зерттеу (ION-2) қамтылды; осы зерттеулерде пациенттердің компенсацияланған бауыр ауруы болды. 3 фазаның үш зерттеуінің бәрінде рибавиринмен немесе онсыз ледипасвир/софосбувир тиімділігі бағаланды.

Емдеу ұзақтығы әр зерттеуде бекітілген сипатта болды. Сарысулық СГВ РНҚ мәндері COBAS TaqMan СГВ диагностикасына арналған (2.0 нұсқа) клиникалық зерттеулер кезінде High Pure System жүйесімен қолдануға арналған анализаторды пайдаланумен өлшенді. Талдауда сандық анықтаудың төменгі шегі (САТШ) 25 ХБ/мл болды. СГВ-нан сауығу жиілігін анықтауға арналған негізгі соңғы нүкте ТВЖ болды, ол емдеуді тоқтатудан кейінгі 12 аптада САТШ-нен аз СГВ РНҚ концентрациясы ретінде айқындалды.

ION-3 циррозсыз емдеу тәжірбесі жоқ ересектер (0108 зерттеуі) – 1 генотип

ION-3 зерттеуінде бұрын емделмеген CHC 1 генотипімен цирроздық емес пациенттерде жүргізілген рибавиринмен немесе онсыз ледипасфир/софосбувир пайдаланылған 8 апталық емдеу және ледипасвир/софосбувирмен 12 апталық емдеу бағаланды. Пациенттер үш емдеу тобының біреуіне және СГВ генотипі бойынша стратификацияланғандарға қатысты 1:1:1 қатынасында рандомизацияланды (1b қарсы 1а).

2 кесте: ION-3 зерттеуіндегі демографиялық және базалық сипаттамалар

a. Ледипасвира/софисбувир пайдаланумен 8 апта бойы емделген топтағы бір пациентте 1 генотипінің расталған қосалқы типі болмады.

b. Өткізілмеген FibroTest нәтижелері Метавир баллдары бойынша: 0-0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4 мәндеріне сай картирленген.

3 кесте: ION-3 зерттеуіндегі оң жауаптар жиілігі

a. Қайталануға олардың соңғы бағалану кезіндегі СГВ РНҚ < САТШ болатын пациенттер саны түрткі болады.

b. Басқа топтар ТВЖ нәтижесіне жетпеген және вирологиялық сәтсіздік критерийлері қанағаттандырмайтын (мысалы, соңғы қадағалауы болмайтын) пациенттерді қамтыды.

Рибавиринсіз ледипасвир/софосбувир пайдаланылатын 8-апталық емдеу рибавиринмен ледипасвир/софосбувир пайдаланылатын 8-апталық емдеуден (емдеу айырмасы 0,9%; 95% сенім аралығы: - 3,9%-дан 5,7% дейін) және ледипасвир/софосбувир пайдаланылатын 12-апталық емдеуден (емдеу айырмасы 0 -2,3%; 97,5% сенім аралығы: -7,2%-дан 3,6% дейін) кем түспеді. СГВ РНҚ бастапқы концентрациясы < 6 миллион ХБ/мл болатын пациенттер арасында ТВЖ ледипасвир/софосбувир пайдаланылатын 8-апталық емдеумен 97% (119/123) және ледипасвир/софосбувир пайдаланылатын 12-апталық емдеумен 96% (126/131) құрады.

4 кесте: ION-3 зерттеуіндегі бастапқы сипаттамалары бойынша қайталанулар жиілігі, вирусологиялық сәтсіздігі болған қауым*

* Кейіннен қадағаланбайтын немесе келісімі қайтарып алынған пациенттер шығарылды.

a. СГВ РНҚ концентрациясының мәндері Roche TaqMan талдауын пайдаланумен анықталды; пациенттің СГВ РНҚ концентрациясы қаралудан қаралуға дейін өзгеріп отыруы мүмкін.

ION-1 циррозбен емдеу тәжірибесі жоқ ересектер (0102 зерттеуі) –

1 генотип

ION-1 – бауыр циррозы бар пациенттерді қоса, бұрын емделмеген CHC 1 1 генотипті 865 пациентті рибавиринмен немесе онсыз ледипасвир/ софосбувирмен 12- және 24-апталық емдеу бағаланған рандомизацияланған ашық зерттеу (1:1:1:1 рандомизацияланды). Рандомизация цирроздың және СГВ генотипінің болуына немесе болмауына қарай бөлінді (1b қарсы 1а).

5 кесте: ION-1 зерттеуіндегі демографиялық және базалық сипаттамалар

a. Ледипасвира/софисбувир пайдаланумен 12 апта бойы емделген топтағы екі пациентте, ледипасвир/софисбувир + рибавирин пайдаланумен 12 апта бойы емделген бір пациентте, ледипасвир/софисбувир пайдаланумен 24 апта бойы емделген топтағы екі пациентте және ледипасвир/софисбувир + рибавирин пайдаланумен 24 апта бойы емделген топтағы екі пациентте 1 генотиптің расталған қосалқы типі болмады.

b. Өткізілмеген FibroTest нәтижелері Метавир баллдары бойынша 0-0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4 мәндеріне сай картирленді.

6 кесте: ION-1 зерттеуіндегі оң жауаптар жиілігі

a. Бір пациент ледипасвир/софисбувир пайдаланумен 12 апта бойы емделген топтан шығарылды, Бір пациент ледипасвир/софисбувир + рибавирин пайдаланумен 24 апта бойы емделген топтан шығарылды, өйткені екі пациент CHC 4 генотипті инфекциясын жұқтырған.

b. Қайталануға олардың соңғы бағалану кезіндегі СГВ РНҚ < САТШ болатын пациенттер саны түрткі болады.

c. Басқа топтар ТВЖ нәтижесіне жетпеген және вирологиялық сәтсіздік критерийлері қанағаттандырмайтын (мысалы, соңғы қадағалауы болмайтын) пациенттерді қамтыды.

d. Циррозға шалдықпаған пациенттер қосалқы топтың осы талдауынан шығарылды.

ION-2 зерттеуіндегі циррозбен және онсыз бұрын емделген ересектер - (0109 зерттеуі) –1 генотип

ION-2 – құрамында СГВ протеазасының тежегіші бар режимдерді қоса, интерферон негізінде сәтсіз ем қабылдаған циррозбен және онсыз 1 генотипті СГВ инфекциясын жұқтырған пациенттерді рибавиринсіз ледипасвир мен софосбувир пайдаланумен 12- және 24-апталық емдеу зерттелген рандомизацияланған ашық клиникалық зерттеу (1:1:1:1 қатынасында рандомизацияланған). Рандомизация цирроздың, СГВ генотипінің (1b қарсы 1а) және алдыңғы емге реакциясының болуына немесе болмауына қарай бөлінді (қайталануы/реакция болмауына қарсы қарқыны).

7 кесте: ION-2 зерттеуіндегі демографиялық және базалық сипаттамалар

а. Ледипасвир/софисбувир пайдаланумен 24 апта бойы емделген топтағы бір пациентте және ледипасфир/софисбувир + рибавирин пайдаланумен 24 апта бойы емделген топтағы бір пациентте осының алдында пегилденбеген интерферон негізіндегі емделулер сәтсіз болды.

b. Өткізілмеген FibroTest нәтижелері Метавир баллдары бойынша 0-0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4 мәндеріне сай картирленді.

8 кесте: ION-2 зерттеуіндегі оң жауаптар жиілігі

b. Қайталануға олардың соңғы бағалану кезіндегі СГВ РНҚ < САТШ болатын пациенттер саны түрткі болады.

b. Басқа топтар ТВЖ нәтижесіне жетпеген және вирологиялық сәтсіздік критерийлері қанағаттандырмайтын (мысалы, соңғы қадағалауы болмайтын) пациенттерді қамтыды.

с. Циррозға шалдықпаған пациенттер қосалқы топтың осы талдауынан шығарылды.

d. Метавир шкаласы бойынша балл = 4 немесе бауыр биопсиясында Исхак шкаласы бойынша балл ≥ 5 немесе FibroTest бойынша балл > 0,75 және (APRI индекс) > 2.

9 кестеде таңдалған қосалқы топтар үшін 12-апталық режимдер (рибавиринмен немесе онсыз) кезіндегі қайталанулар жиілігі берілген (алдыңғы «Төзімділікпен байланысты бастапқы СГВ нұсқаларының емдеу нәтижесіне әсері» бөлімін де қараңыз). Циррозға шалдықпаған пациенттерде қайталанулар вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты бастапқы нұсқалары болмағанда және рибавиринсіз ледипасвир/софосбувир пайдаланылатын ем барысында туындады. Циррозға шалдыққан пациенттерде қайталанулар екі режимде де және NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты бастапқы нұсқалары болмағанда және болғанда туындады.

9 кесте: ION-2 зерттеуінде таңдалған қосалқы топтар үшін қайталанулар жиілігі

a. Қайталану болған осы циррозға шалдықпаған 4 пациенттің бәрінде вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты бастапқы полиморфизмдері болды.

b. Цирроз жоқ пациенттер қосалқы топтың осы талдауынан шығарылды.

c. Талдау (терең сэквенирленген) EC50 мәндерінің > 2,5 есе өзгеруіне себеп болатын вирустық NS5A ақуызының төзімділікпен байланысты полиморфизмдерін қамтыды (СГВ инфекциясының 1a генотипі үшін K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T және Y93C/F/H/N/S әрі 1b генотипі үшін L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, Y93C/H/N/S).

d. Үш пациенттің бәрінде цирроз болды.

e. 4 төрт пациенттің ешқайсысында да цирроз болмады.

f. Емдеу соңында < САТШ вирустық жүктемесіне жеткен бір пациентте NS5A бастапқы концентрациясының деректері болмайды және талдаудан шығарылды.

Бұрын емделген, софосбувир + рибавирин + ПЭГ-ИНФ пайдаланылатын емі сәтті болмаған ересектер

Бұрын софосбувир + рибавирин ± ПЭГ-ИНФ пайдаланумен сәтсіз емделген пациенттерде ледипасвир/софосбувир тиімділігі екі клиникалық зерттеуде расталды. 1118 зерттеуде бұрын софосбувир + рибавирин + ПЭГ-ИНФ немесе софосбувир + рибавиринмен сәтсіз емдеуден өткен 1 генотипті инфекциясы бар 44 пациент, оның ішінде циррозға шалдыққан 12 пациент ледипасвир/софосбувир + рибавирин қолданумен 12 апта бойы емделді; ТВЖ 100% болды (44/44). ION-4 зерттеуіне 1 генотипті СГВ/АИТВ-1 коинфекцияланған 13 пациент, оның ішінде софосбувир + рибавирин пайдаланылған емнен өткен цирроз бар 1 пациент қатысты; ледипасвир/софосбувирмен емделген 12 аптадан соң ТВЖ 100% болды (13/13).

Бір мезгілде СГВ/АИТВ инфекциясына шалдыққан ересектер – ION-4 зерттеуі

ION-4 – СГВ емінен өтпеген пациенттерде және АИТВ-1 инфекциясын да жұқтырған CHС 1 немесе 4 генотипті СГВ емінен өткен пациенттерде рибавиринсіз ледипасвир мен софосбувир пайдаланылатын 12 апталық емдеудің қауіпсіздігі мен тиімділігі зерттелген ашық клиникалық зерттеу. Емдеуден өткен пациенттерде ПЭГ-ИНФ + рибавирин + СГВ протеазасы тежегіші немесе софосбувир + рибавирин + ПЭГ-ИНФ пайдаланумен алдын ала емдеу сәтсіз болды. Пациенттер эфавирезбен, рилпивиринмен және ралтегравирмен қабылданған эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумаратын қамтыған тұрақты АИТВ-1 вирусқа қарсы емінде болды.

Пациенттердің орта жасы – 52 жас (26-дан 72 дейін); 82%-сі ерлер; 61%-ы ақ; 34%-ы қара нәсілділер; 75%-да 1a генотипті СГВ инфекциясы болды; 2%-да 4 генотипті инфекция болды; 76%-да CC емес IL28B аллель (CT немесе TT) болды; 20%-да компенсацияланған цирроз болды. Пациенттердің 55%-да емделу тәжірибесі болды.

10 кесте: ION-4 зерттеуіндегі оң жауаптар жиілігі

a. 4 генотипті СГВ бар 8 пациент зерттеуге қосылды және 8 де ТВЖ12 жетті.

b. Қайталануға олардың соңғы бағалану кезіндегі СГВ РНҚ < САТШ болатын пациенттер саны түрткі болады.

с. Басқа топтар ТВЖ нәтижесіне жетпеген және вирологиялық сәтсіздік критерийлері қанағаттандырмайтын (мысалы, соңғы қадағалауы болмайтын) пациенттерді қамтыды.

Бір мезгілде СГВ/АИТВ инфекциясына шалдыққан ересектер – ERADICATE зерттеуі

ERADICATE – бір мезгілдегі АИТВ инфекциясымен CHC 1 генотипті 50 пациентте ледипасвир/софосбувир пайдаланумен 12 апталық емдеуді бағалауға арналған ашық клиникалық зерттеу. Барлық пациент бұрын СГВ емінен өтпеген, циррозға шалдықпаған, пациенттердің 26%-да (13/50) АИТВ вирусқа қарсы емі жүргізілмеген және пациенттердің 74%-ы (37/50) АИТВ вирусқа қарсы емін қабылдады. Аралық талдау кезінде 40 пациент 12 апталық емделуден кейін ТВЖ12 жетті және оның көрсеткіші 98% (39/40) құрады.

Бауыр трансплантациясын күтіп жүрген және бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттер – SOLAR-1 зерттеуі

SOLAR-1 – бауыр ауруы асқынып кеткен және/немесе бауыр трансплантациясы жасалған CHC 1 немесе 4 генотипімен пациенттерде ледипасвир/софосбувир + рибавирин қолданумен 12 және 24-апталық емдеу бағаланатын ашық клиникалық көп орталықтық зерттеу. Пациенттердің жеті қауымы бағаланды (трансплантацияға дейінгі декомпенсацияланған циррозы [ЧПТ B және C] бар; трансплантациядан кейінгі, циррозсыз; трансплантациядан кейінгі ЧПТ A; трансплантациядан кейінгі ЧПТ B; трансплантациядан кейінгі ЧПТ C; трансплантациядан кейінгі фиброздаушы холестаздық гепатит [ФХГ] бар пациенттер). ЧПТ балл > 12 пациенттер шығарылды.

11 кесте: SOLAR-1 зерттеуіндегі оң жауаптар жиілігі (ТВЖ12)

a. Трансплантацияға дейінгі соңғы өлшеуде СГВ РНҚ < САТШ болған алты пациентке (12-апталық топта 1, 24- апталық топта 5) ТВЖ12 жеткенше трансплантация жасалды және ТВЖ12 мен қайталану көрсеткіштерінің талдауынан шығарылды. Қайталану талдауында ТВЖ12 немесе қайталану көрініс берген пациенттер ғана қамтылды.

b. ЧПТ = Чайлд-Пью-Туркотт. ЧПТ A = ЧПТ 5-6 балл (компенсацияланған), ЧПТ B = ЧПТ 7-9 балл (декомпенсацияланған), ЧПТ C = ЧПТ 10-12 балл (декомпенсацияланған).

Декомпенсацияланған циррозға шалдыққан 169 пациенттен (ЧПТ В немесе С класымен трансплантацияға дейін немесе одан кейін), ТВЖ12 жеткен және 12 апта емделуден кейінгі зертханалық деректері бар пациенттер (мысалы, қайтыс болған пациенттерді, трансплантация жасалған пациенттерді немесе уақыттың осы нүктесінде деректері жоқтарды қоса) ЧПТ және MELD шкаласы бойынша олардың балл өзгерістері тұрғысынан бағаланды.

MELD шкаласы бойынша балл өзгерісі: тиісінше, 53% (72/135) және 21% (28/135) бөлігінде, бастапқы деңгейден бастап емделуден кейінгі 4-ші аптаға дейінгі MELD балл өзгерістерінің жақсаруы немесе болмауы аталды; бастапқы деңгейдегі MELD балл ≥ 15 болған 35 пациентте 63%-да (22/35) емделуден кейінгі 12-ші аптада MELD балл <15 болды. Байқалатын MELD балл жақсаруы негізінен жалпы билирубин мөлшерінің жақсаруы есебінен болды.

ЧПТ өзгеруі: тиісінше, 59% (79/133) және 34% (45/133) бөлігінде бастапқы деңгейден бастап емделуден кейінгі 12-ші аптаға дейінгі ЧПТ балл өзгерістерінің жақсаруы немесе болмауы аталды; бастапқы деңгейдегі ЧПТ бойынша С класты циррозы бар 39 пациенттің 56%-да (22/39) 12-ші аптада ЧПТ бойынша В класты цирроз болды; бастапқы деңгейдегі ЧПТ бойынша В класты циррозы бар 99 пациенттің 29%-да (27/92) емделуден кейінгі 12-ші аптаға дейінгі ЧПТ бойынша А класты цирроз болды. Байқалған ЧПТ балл жақсаруы негізінен жалпы билирубин мен альбумин мөлшерінің жақсаруы есебінен болды.

3 генотипті инфекция кезіндегі клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі («Сақтандырулары және сақтану шаралары» бөлімін де қараңыз)

Ашық 2 фаза зерттеуінде рибавиринмен немесе онсыз ледипасвир/ софосбувирдің қауіпсіздігі мен тиімділігі бұрын емделмеген циррозбен немесе онсыз 3 генотипті СГВ инфекциясы бар 51 науқаста бағаланды. Пациенттер 12 апта бойы ледипасвир/софосбувир (п = 25) немесе ледипасвир/софосбувир + рибавирин (n = 26) қабылдады. ТВЖ12 жиілігі, ледипасвир/софосбувирмен емделген топта және ледипасвир/софосбувир + рибавиринмен емделген топта, тиісінше, 64% (16/25) және 100% (26/26) болды.

4 генотипті инфекция кезіндегі клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі («Сақтандырулар және сақтану шаралары» бөлімін де қараңыз)

4d генотипті СГВ инфекциясы бар екі пациент ION-1 зерттеуіне қосылды. Бір пациент 12 апта бойы ледипасвир/софосбувир алды; екінші пациент 24 апта бойы ледипасвир/софосбувир + рибавирин алды. Екеуі де ТВЖ12 жетті. Ледипасвир/софосбувир пайдаланумен емдеу бағаланған 2 фаза зерттеуінде 4 генотипті инфекциясы бар 21 пациент емделді. 12-апталық емделуден кейінгі 5 пациенттің деректері қолжетімді: Барлық 5-і ТВЖ12 нәтижесіне жеткен. Ледипасвир мен софосбувирдің вирусқа қарсы белсенділігі зертханада 4 генотипті вирустық репликондарға қарсы көріністелмеді (жоғарыдан «Вирусқа қарсы белсенділігін» қараңыз).

Басқа генотиптердің инфекцияларын емдеу кезіндегі клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Қазіргі таңда 2, 5 немесе 6 генотипті СГВ инфекциясын жұқтырған пациенттерді ледипасвир/софосбувирді пайдаланумен емдеу қауіпсіздігі мен тиімділігі жөнінде деректер қолжетімсіз.

Випрас ересектерде созылмалы С гепатитін (CHC) емдеуге көрсетілген («Қолдану тәсілі және дозалары», «Сақтандырулар және сақтану шаралары», «Фармакодинамикасы» бөлімдерін қараңыз).

С гепатиті вирусын (HCV) емдеу кезіндегі геноптин-спецификалық белсенділігіне қатысты «Сақтандырулар және сақтану шаралары», «Фармакодинамикасы» бөлімдерін қараңыз.

4.2.1 Ересектерде ұсынылатын доза

Випраспен емдеуді СГВ бар пациенттерді емдеу тәжірибесі бар дәрігер бастап беруі және бақылауға алуы тиіс.

Дозалау

Ұсынылатын Випрас дозасы – күнделікті ас ішу кезінде немесе онсыз бір таблетка («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз.).

12 кесте: Ледипасвир мен собосбувир 90/400 мг таблеткалары үшін ұсынылатын емдеу ұзақтығы және белгілі бір қосалқы топтарға ұсынылатын бірге қабылданатын рибавиринді пайдалану.

* Бір мезгілде АИТВ инфекциясына шалдыққан пациенттерді қамтиды.

Рибавиринмен біріктірілімде пайдаланғанда рибавиринді Медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Рибавиринді өздерінің емдеу режиміне қосу қажет болатын декомпенсацияланған циррозы бар пациенттерде (12 кестені қараңыз), рибавириннің күнделікті дозасы дене салмағы негізінде (< 75 кг = 1000 мг және ≥ 75 кг = 1200 мг) есептеледі. Доза бірдей екі дозаға бөлінеді және тамақпен ішу арқылы қабылданады.

Декомпенсацияланған цирроз бар пациенттерде рибавирин екі қабылдауға бөлінумен бастапқы 600 мг дозамен тағайындалу керек. Егер бастапқы дозаның жағымдылығы жақсы болса, дозаны күнделікті ең жоғары 1000-1200 мг дейін арттыруға болады (салмағы < 75 кг пациенттер үшін 1000 мг және салмағы ≥ 75 кг пациенттер үшін 1200 мг). Егер бастапқы доза жақпайтын болса, доза гемоглобин деңгейінің негізінде клиникалық көрсетілімдерге сәйкес азайтылуы тиіс.

Дозаны өзгерту

Күнделікті 1000-1200 мг қабылдайтын пациенттерде рибавирин дозасын өзгерту

Егер ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары рибавиринмен біріктірілімде пайдаланылса, ал пациенттің рибавиринге қатысты болу ықтималдығы зор күрделі жағымсыз реакциялары болса, рибавирин дозасы өзгертілуі тиіс немесе, егер мүмкін болса, жағымсыз реакция әлсірейтін немесе оның күрделілігі азаятын сәтке дейін оны қабылдау тоқтатылуы тиіс. 13 кестеде пациент қанындағы гемоглобин деңгейінің концентрациясы және жүректің жай-күйі негізінде дозаны өзгетуге және тоқтатуға арналған нұсқаулар берілген.

13 кесте: Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларымен бірге қабылданатын рибавирин дозасын өзгерту жөніндегі нұсқау

Зертханалық көрсеткіштердің немесе клиникалық көрсеткіштердің бұзылуы салдарынан болса да рибавирин қабылдауды тоқтатудан кейін күнделікті 600 мг дозасында рибавирин қабылдауды жаңғыртуға талпыныс жасауға және дозаны күнделікті 800 мг дейін біртіндеп арттыруға болады. Дегенмен де, рибавиринді бастапқы тағайындалған дозаға дейін (күнделікті 1000 мг-ден бастап 1200 мг дейін) арттыру ұсынылмайды.

Пациенттер дозаны қабылдаудан кейін 5 сағат шегінде құсу болған жағдайда қосымша таблетканы қабылдау керек екенінен нұсқауланған болуы тиіс. Егер құсу дозаны қабылдаудан кейін 5 сағаттан көп уақыт өткенде туындаса, әріқарай дозалау қажет емес («Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

Егер қабылдау уақыты өтіп кетсе және өткізіп алудан кейін 18 сағат өтпеген болса, пациент таблетканы мүмкіндігінше тезірек қабылдауы тиіс, ал артынан дозаны әдеттегі уақытта қабылдауы тиіс. Егер таблетка қабылдауды өткізіп алудан соң 18 сағат өтсе, онда пациент күте тұрып, келесі дозаны әдеттегі уақытта қабылдау тиіс. Пациент екі есе дозасын қабылдамау жөнінде нұсқауланған болуы тиіс.

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Бүйрек жеткіліксіздігі

Елеусіз немесе орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Ледипасвир/софобусфир қауіпсіздігі бүйрек жеткіліксіздігі ауыр (бағаланған шумақтық сүзіліс жылдамдығы (бШСЖ < 30 мл/мин/1,73 м2) немесе гемодиализ қажет болатын бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы (БЖТС) пациенттерде бағаланбады («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Бауыр жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігі әлсіз, орташа немесе күшті (Чайлд-Пью-Туркотт) (ЧПТ) А, В, С класы) пациенттер үшін ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларының дозасына ешқандай түзету қажет емес («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). Ледипасфир/софосбувир қауіпсіздігі мен тиімділігі декопенсацияланған цирроз бар пациенттерде анықталды («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Педиатриялық қауым

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларының қауіпсіздігі мен тиімділігі балалар мен 18 жасқа толмаған жасөспірімдерде анықталмады. Деректер жоқ.

Қолдану тәсілі

Ішу арқылы қабылдауға арналған.

Пациенттер таблеткаларды толық тамақтанумен немесе ас ішусіз жұту жөнінде нұсқауланған болуы тиіс. Кермек дәміне орай, үлбірмен қапталған таблетканы шайнауға немесе жаншуға кеңес берілмейді («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Бүйректің ауыр жеткіліксіздігі және бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысы

Бүйрек жеткіліксіздігі

Ледипасвир фармакокинетикасы ледипасвирдің бір реттік 90 мг дозасында күшті бүйрек жеткіліксіздігімен (Кокрофт-Гольт бойынша бШСЖ < 30 мл/мин, медианалық деңгейі CrCl 22 [17-29] мл/мин) СГВ талдауы теріс нәтижелі пациенттерде зерттелді. Дені сау пациенттер мен бүйрек жеткіліксіздігі ауыр пациенттер арасындағы ледипасфир фармакокинетикасында ешқандай клиникалық мәнді айырмашылықтар байқалмады.

Софосбувир фармакокинетикасы софосбувирдің келесі бір реттік 400 мг дозасында әлсіз (бШСЖ ≥ 50 және < 80 мл/мин/1,73 м2), орташа (бШСЖ ≥ 30 және < 50 мл/мин/1,73 м2), күшті бүйрек жеткіліксіздігімен (бШСЖ < 30 мл/мин/1,73 м2) СГВ талдауы теріс нәтижелі пациенттерде және гемодиализ қажет болатын БЖТС бар пациенттерде зерттелді. Бүйрек функциясы қалыпты (бШСЖ > 80 мл/мин/1,73 м2) пациенттерге қатысты, софосбувир AUC0-inf  көрсеткіші әлсіз, орташа және күшті бүйрек жеткіліксіздігінде 61%, 107% және 171% жоғары болды, ал GS-331007 AUC0-inf көрсеткіші, тиісінше, 55%, 88% және 451% жоғары болды. БЖТС бар пациенттерде бүйрек функциясы қалыпты пациенттерге қатысты софосбувир AUC0-inf көрсеткіші софосбувир гемодиализге дейін бір сағат бұрын қабылданғанда, софосбувир гемодиализден кейін бір сағат өткенде қабылданған кездегі 60% көрсеткішпен салыстырғанда, 28% жоғары болды. Софосбувир гемодиализге дейін бір сағат бұрын немесе одан кейін бір сағат өткен соң қабылданған БЖТС бар пациенттердегі GS-331007 AUC0-inf  көрсеткіші, тиісінше, 10 және 20 есе аз болды. GS-331007 шамамен 53% шығарылу коэффициентімен гемодиализ арқылы тиімді шығарылады. Софосбувирдің бір реттік 400 мг дозасынан кейін, 4-сағаттық гемодиализ софосбувирдің қабылданған дозасының 18%-ын шығарды. Софосбувирдің қауіпсіздігі мен тиімділігі бүйрек жеткіліксіздігі ауыр немесе БЖТС бар пациенттерде анықталмады.

Ледипасвир/софосбувир қауіпсіздігін бағалау 3 фазаның үш клиникалық зерттеуінің, оның ішінде, тиісінше, 8, 12 және 24 апта бойы ледипасвир/ софосбувир қабылдаған 215, 539 және 326 пациенттің; және, тиісінше, 8, 12 және 24 апта бойы ледипасвир/ софосбувир + рибавирин біріктірілген емін қабылдаған 216, 328 және 328 пациенттің біріккен деректеріне негізделеді. Бұл зерттеулерде ледипасфир/софосбувир қабылдамаған бақылау тобы қамтылмады. Әріқарайғы деректерде цирроз бар 155 пациентте ледипасвир/софосбувир (12 апта) және плацебо қауіпсіздігін салыстырмалы жасырын салыстыру қамтылды.

Қолайсыз құбылыстар салдарынан емдеуді толық тоқтатқан пациенттер үлесі, тиісінше, 8, 12 және 24 апта бойы ледипасвир/софосбувир қабылдаған пациенттер үшін 0%, <1% және 1%; ал тиісінше, 8, 12 және 24 апта бойы ледипасвир/софосбувир + рибавирин біріктірілген емін қабылдаған пациенттер үшін <1%, 0%, және 2% құрады.

Клиникалық зерттеулерде шаршау және бас ауыру, плацебомен салыстырғанда, ледипасвир / софосбувир қабылдаған пациенттерде жиірек кездесті. Ледипасвир/софосбувир рибавиринмен зерттелгенде, ледипасвир / софосбувир + рибавирин біріктірілген еміне ең көп жиі жағымсыз реакциялар күтілетін жағымсыз реакциялар жиілігінің немесе ауырлығының артуынсыз рибавирин қауіпсіздігінің белгілі бейінімен үйлесімді болды.

Келесі жағымсыз реакциялар ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары препаратымен анықталды (14 кесте). Жағымсыз реакциялар жүйе-ағза класы мен жиілігі бойынша төменде тізбеленеді. Жиілігі келесі үлгіде белгіленеді: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден <1/10 дейін), сирек (≥ 1/1000-нан <1/100 дейін), сирек (≥ 1/10000-нан <1 / 1000 дейін) немесе өте сирек (<1/10000).

14 кесте: Жағымсыз реакциялар ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары препаратымен анықталды

Декомпенсацияланған бауыр циррозы бар пациенттер және/немесе бауырын ауыстырып салуды күтіп жүрген немесе бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттер

Рибавиринмен ледипасвир/софосбувирдің қауіпсіздік бейіні 12 немесе 24 апта бойы декомпенсацияланған бауыр циррозы бар пациенттерде және/немесе бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттерде жүргізілген ашық зерттеуде (SOLAR-1) бағаланды. Препаратқа жаңа жағымсыз декомпенсацияланған бауыр циррозы бар және/немесе бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттерде немесе рибавиринмен ледипасвир/софосбувир пайдаланылатын ем қабылдаған пациенттерде анықталмады. Осы зерттеудегі қолайсыз оқиғалар, оның ішінде күрделі жағымсыз әсерлер, декомпенсацияланған бауыр циррозы бар және/немесе бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттер және/немесе бауыр ауруының кейінгі сатыларында және/немесе трансплантациялау тұсында клиникалық асқынулары сияқты күтілуі байқалған қолайсыз оқиғалары болған және/немесе рибавирин қауіпсіздігінің белгілі бейінімен үйлесімді болған пациенттер шығарып тасталған зерттеулермен салыстырғанда, жиірек туындады (осы зерттеу бойынша толығырақ алу үшін «Фармакодинамикасы» бөлімін қараңыз).

Емдеу кезіндегі гемоглобиннің <10 г/дл және <8,5 г/дл төмендеуін рибавиринмен ледипасвир/софосбувир қабылдаған пациенттердің, тиісінше, 39% және 13% бөлігі сезінді. Рибавирин пациенттердің 19%-да тоқтатылды.

Бауыр трансплантациясынан кейінгі пациенттердің 10%-да олардың иммунодепрессанттарының модификациялануы болды.

Педиатриялық қауым

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларының қауіпсіздігі мен тиімділігі балалар мен 18 жасқа толмаған жасөспірімдерде анықталмады. Деректер жоқ.

Жекелеген жағымсыз реакцияларының сипаттамасы

Жүрек аритмиясы

Ауыр брадикардия және жүрек бөгелісі жағдайлары ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары препаратын амиодаронмен және/немесе жүрек ырғағын төмендететін басқа препараттармен қабылдағанда байқалады («Сақтандырулар және сақтану шаралары» және «Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» бөлімдерін қараңыз).

Белсенді заттарға немесе препарат құрамында болатын қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық.

Розувастатинмен немесе шілтер жапырақты шайқураймен (Hypericum perforatum) бірге қабылдау («Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Ледипасвир P-gp дәрілік заттарын және кеуде обырына төзімділік ақуызын (КОТА) тасымалдаушының in vitro тежегіші болып табылады және осы тасымалдаушылар үшін енгізілген субстраттармен бірге ішектік сіңірілуді арттыруы мүмкін. Зертханалық деректер ледиспавирдің CYP3A4, CYP2C және UGT1A1 энзимдері сияқты метаболиздеуші энзимдердің әлсіз индукторы болуы мүмкін екенін көрсетеді. Осы энзимдердің субстраттары болып табылатын басқа қосылыстар ледипасвир/софосбувирмен бірге енгізілгенде қан плазмасындағы концентрацияны төмендетуі мүмкін. Зертханалық жағдайларда ледипасвир CYP3A4 және UGT1A1 ішектік энзимдерін тежейді. Емдік диапазоны тар және осы изоферменттермен метаболизденетін дәрілік препараттарды сақтықпен пайдалану және мұқият бақылап отыру керек.

Басқа дәрілік заттардың ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларына әсер ету қуаты

Ледипасвир және софосбувир, GS-331007-ден өзгешелігі, P-gp дәрілік заттарының және КОТА тасымалдаушыларының субстраттары болып табылады. P-гликопротеин (P-gp) қуатты индукторлары болып табылатын медициналық өнімдер (мысалы, рифампицин, карбамазепин және фенитоин) қан плазмасындағы ледипасвир мен софосбувир концентрациясын едәуір азайтуы мүмкін, бұл ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларының емдік әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін («Қолдануға болмайтын жағдайлар» және «Сақтандырулар және сақтану шаралары» бөлімдерін қараңыз). P-gp және/немесе КОТА тежейтін дәрілік заттармен немесе КОТА-мен бірге қабылдау қан плазмасында GS-331007 концентрациясының артуынсыз плазмада ледипасвир мен софосбувир концентрациясын арттыруы мүмкін; ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларын P-gp және/немесе КОТА тежегіштерімен бірге қабылдауға болады. CYP450s немесе UGT1A1 ферменттері арқылы жүретін ледипасвир/софосбувирмен клиникалық мәнді өзара әрекеттесулер күтілмейді.

15 кестеде өнімнің анықталған немесе клиникалық мәнді болу ықтималдығы зор дәрілік өзара әрекеттесулерінің тізімі берілген (онда 90% сенім аралығы [СА] геометриялық орташа ең аз квадраттар әдісімен есептелген [ГОЕКӘЕ] алдын ала белгіленген баламалылық шекаралары "↔" шекте болды, "↑" жоғары кеңейтілді немесе " ↓ " төмен кеңейтілді). Медициналық препараттармен сипатталған өзара әрекеттесулері ледипасвир/софосбувирмен немесе жекелеген агенттер ретіндегі ледипасвирмен және софосбувирмен жүргізілген зерттеулерге негізделеді немесе ледипасвир/софосбувирмен туындауы мүмкін медициналық препараттар мен болжанатын өзара әрекеттесулері болып табылады. Кесте осымен шектелмейді.

15 кесте: Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары және басқа дәрілік заттар арасындағы өзара әрекеттесуі.

a. Бірге қабылданған зерттеу препаратының - медициналық препараттардың бөлек және біріктірілімдегі фармакокинетикасының орташа қатынасы (90% CI). Әсерсіз = 1.00.

b. Дені сау еріктілерде жүргізілген барлық өзара әрекеттесу зерттеулері.

c. Ледипасвир және Софосбувир 90/400мг таблеткалары түрінде қабылдануы.

d. Фармакокинетикасының өзара әрекеттесу байланыстарының болмауы - 70-143%.

e. Бұл препараттар осыған ұқсас өзара әрекеттесулер жорамалдануы мүмкін класс шегінде.

f. Кейіннен дозалануы (12 сағат) атазанавир/ритонавир) + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат немесе дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат және ледипасвир мен софосбувир 90/400 мг таблеткалары ұқсас нәтижелерді қамтамасыз етті.

g. Осы зерттеу екі басқа вирусқа қарсы тікелей әсер ететін препараттардың қатысуымен жүргізілді.

h. Биобаламалылығы/Баламалылық шегі 80-125%.

СГВ-на тікелей әсер ететін басқа вирусқа қарсы препараттармен және амиодаронмен бірге қабылдау кезінде болатын күрделі симптоматикалық брадикардия.

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларын құрамында софосбувир бар басқа медициналық өнімдермен бірге қабылдауға болмайды.

Генотип-спецификалық белсенділік

Әртүрлі СГВ генотиптерімен ұсынылатын режимдерге қатысты «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз. Генотип-спецификалық вирусологиялық және клиникалық белсенділігіне қатысты «Фармадинамикасы» бөлімін қараңыз.

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг («Фармадинамикасы» бөлімін қараңыз). Ледипасфир/софосбувир + рибавириннен тұратын 12-апталық режимнің 24-апталық софосбувир + рибавирин режимімен салыстыруға қатысты тиімділігі зерттелмеген. Консервативтік 24-апталық ем 3 генотипті СГВ емінен өткен пациенттердің бәріне және емнен өтпеген циррозы бар пациенттерге ұсынылады («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларын 4 генотипті СГВ инфекциясын жұқтырған пациенттердің пайдалануын қолдайтын клиникалық деректер шектеулі («Фармадинамикасы» бөлімін қараңыз).

Ледипасвир/софосбувирдің СГВ 2, 5 и 6 генотиптерін емдеу тиімділігі зерттелмеді; сондықтан осы генотиптер инфекциясын жұқтырған пациенттерге ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларын қабылдауға болмайды.

Жүректің күшті бөгелісі

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары жүрек ырғағын төмендететін басқа препараттармен немесе оларсыз амидаронмен бірге пайдаланылғанда күшті брадикардия мен жүрек бөгелісі жағдайлары байқалды. Механизмі анықталмаған.

Амиодаронды бірге қабылдау софосбувирге қоса тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттарды (ТӘВҚП) клиникалық әзірлеу арқылы шектелді. Жағдайлар өмірге зор қауіп төндіретін сипатта болады, сондықтан ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларын пайдаланумен емделетін науқастарға амиодаронды тек басқа баламалы аритмияға қарсы емдеу әдістерінің жақпаушылығы немесе қарсы көрсетілімі болғанда ғана қабылдау керек.

Егер амиодаронды қатарлас қолдану қажет болып саналса, ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларымен емге кіріскенде пациентті мұқият қадағалауға кеңес беріледі. Брадиаритмияның жоғары қаупіне бейімділігі бар екені анықталған пациенттерді тиісті клиникалық жағдайларда 48 сағат бойы тұрақты қадағалау керек.

Амиодаронның жартылай шығарылу мерзімінің ұзаққа созылуына орай, сонымен қатар, соңғы бірнеше айда амидарон қабылдауды тоқтатқан пациенттер тиісінше қадағаланып отыруы тиіс және ледипасвир мен софосбувир 90/400 мг таблеткаларын қабылдауды бастауы тиіс.

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларын жүрек ырғағын төмендететін басқа препараттармен немесе оларсыз амиодаронмен бірге қабылдайтын барлық пациенттер де брадикардия мен жүрек бөгелісінің симптомдары туралы ескертілген болуы тиіс және оларға егер өздерінде ондай симптомдар білінген жағдайда дереу медициналық жәрдемге жүгіну жөнінде кеңес беру керек.

СГВ бойынша алдын ала емдеуден өткен пациенттерді вирусқа қарсы тікелей әсер ететін препараттармен емдеу

Ледипасфир/софосбувирмен емдеу көмектеспеген пациенттерге көпшілік жағдайларда негізгі амал ледиспавирге сезімталдықты елеулі төмендететін NS5A төзімділік мутацияларын таңдау болып табылады («Фармадинамикасы» бөлімін қараңыз.). Шектеулі деректер ұзақ мерзімді қадағалау барысында осындай NS5A мутацияларының қалпына келмейтінін көрсетеді. Қазіргі уақытта құрамында NS5A тежегіші бар режимімен жалғасқан ледипасфир/софосбувирмен емдеу көмектеспеген пациенттерді қайталап емдеу тиімділігін растайтын деректер жоқ. Дәл сол сяиқты, қазіргі уақытта бұрын NS3/4A протеазасының тежегіші қамтылған ем қабылдаған пациенттерде NS3/4A протеазасы тежегіштерінің тиімділігін растайтын деректер жоқ. Сондықтан пациенттер СГВ күресіне арналған басқа класс препараттарына тәуелді болуы мүмкін. Демек қайталап емдеу нұсқалары белгіленбеген пациенттер үшін ұзағырақ созылатын емдеу нұсқасын қарастыру керек.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Елеусіз немесе орташа бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларының дозасын түзету қажет емес. Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларының қауіпсіздігі қатты бүйрек жеткіліксіздігі (бағаланған шумақтық сүзіліс жылдамдығы (бШСЖ < 30 мл/мин/1,73 м2) бар немесе гемодиализ қажет болатын бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы (БЖТС) пациенттерде бағаланбады. Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларын рибавиринмен біріктірілімде пайдаланғанда креатинин (CrCl) < 50 мл/мин шығарылуы бар пациенттер үшін рибавиринге арналған Өнім сипаттамаларының түйіндемесін де қараңыз («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

P-gp қуатты индукторларымен пайдалану

P-гликопротеин (P-gp) қуатты индукторлары болып табылатын медициналық өнімдер (мысалы, рифампицин, карбамазепин және фенитоин) қан плазмасында ледипасвир мен софосбувир концентрацияларын едәуір азайтуы мүмкін, бұл ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларының емдік әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Осындай медициналық препараттарды 90/400 мг таблеткалардағы ледипасвирмен және софосбувирмен пайдалануға болмайды («Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

АИТВ емі үшін белгіленген вирусқа қарсы режимдермен пайдалану

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары, әсіресе, құрамында тенофовир дизопроксил фумарат және фармакокинетикалық күшейткіш (ритонавир немесе кобицистат) бар АИТВ режимімен бірге пайдаланғанда тенофовир әсерін арттырады. Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларымен және фармакокинетикалық күшейткішпен қабылдау кезіндегі тенофовир дизопроксил фумаратының қауіпсіздігі анықталмаған. Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларын, әсіресе, бүйрек дисфункциясының жоғары даму қаупі бар пациенттерде құрамында элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумараты бар немесе АИТВ протеазасы тежегішімен (мысалы, атазанавир немесе дарунавир) біріктірілімде қабылданатын тенофовир дизопроксил фумараты бар біріктірілген таблетканың бекітілген дозасымен бірге қабылдауға байланысты ықтималды қауіп пен пайданы есепке алу керек. Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларын элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумаратымен немесе тенофовир дизопроксил фумараты және АИТВ протеаза тежегішімен бір мезгілде қабылдайтын пациенттер тенофовирмен байланысты жағымсыз реакциялар тұрғысынан қадағалануы тиіс. Бүйректің жай-күйін қадағалауға қатысты нұсқаулар алу үшін тенофовир дизопроксил фумараты, эмтрицитабин/ тенофовир дизопроксил фумараты немесе элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумаратына арналған Өнім сипаттамаларының түйіндемесін қараңыз.

HMG-CoA редуктаза тежегіштерімен пайдалану

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары мен HMG-CoA редуктаза тежегіштерін (статиндер) бірге қабылдау статин концентрациясын елеулі арттыруы мүмкін, бұл миопатия мен рабдомиолиз қаупін арттырады («Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

АИТВ/ВГВ (B гепатиті вирусы) инфекцияларын бір мезгілде жұқтыру

АИТВ/ВГВ ко-инфекциясы бар пациенттерде ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларын пайдалану деректері жоқ.

Педиатриялық қауым

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары балалар мен 18 жасқа толмаған жасөспірімдерді емдеуге ұсынылмайды, өйткені аталған қауымдағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Қосымша заттар

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары құрамында лактоза бар. Демек, галактоза жақпаушылығының сирек тұқым қуалайтын кінәраттары, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза сіңуінің бұзылуы бар пациенттерге осы дәрілік препаратты қабылдауға болмайды.

P-gp қуатты индукторларымен пайдалану

P-гликопротеиннің қуатты индукторлары болып табылатын препараттар (мысалы, рифампицин, шайқурай) қан плазмасында софосбувир концентрациясын едәуір азайтуы мүмкін және софосбувирдің емдік әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Рифампицин мен шайқурайды таблеткалардағы софосбувирмен пайдалануға болмайды [«Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз].

Жүктілік

Жүкті әйелдерде ледипасфир мен софосбувирді пайдалану жөніндегі деректер жоқ немесе шектеулі (300-ден аз жүктілік нәтижесі).

Жануарларға жүргізілген зерттеулер тұқым өрбіту уыттылығына қатысты зиянды әсерлерін көрсетпеді. Ледипасфир немесе софосбувирді егеуқұйрықтар мен үй қояндарына енгізгенде ұрықтың дамуына ешқандай елеулі әсерлері байқалмады. Дегенмен де, ұсынылған клиникалық дозасында адамға әсер етуіне қатысты егеуқұйрықтарда софосбувир үшін алынған әсер ету шектерін толық шамада бағалау мүмкін болмайды («Клиникаға дейінгі қауіпсіздік деректері» бөлімін қараңыз).

Алдын ала сақтану шарасы ретінде жүктілік кезінде ледипасфир мен софосбувир 90/400 мг таблеткаларын пайдаланудан сақтанған дұрыс.

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары рибавиринмен біріктірілімде пайдаланылады, пациент әйелдер және пациент ерлердің жұптас әйелдері жүкті болып қалмас үшін қалтқысыз сақтық таныту керек. Рибавирин әсеріне ұшыраған жануарлардың барлық түрлерінде елеулі тератогенді және/немесе эмбриоцидтік әсерлері көріністелді. Бала туу жасындағы әйелдер немесе олардың жұптас ерлері рибавиринді Медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген ұсынымдарға сәйкес емдеу кезінде және ем аяқталғаннан кейінгі уақыт кезеңі бойына контрацепцияның тиімді түрін пайдалануы тиіс. Қосымша ақпарат алу үшін рибавиринге арналған Медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Бала емізу

Ледиспавир немесе софосбувирдің және олардың метаболиттерінің ана сүтіне түсу-түспеуі белгісіз.

Қолжетімді фармакокинетикалық деректер жануарларда ледипасвирдің шығарылатынын және софосбувир метаболиттерінің сүтке өтетінін көрсетті («Клиникаға дейінгі қауіпсіздік деректері» бөлімін қараңыз).

Жаңа туған нәрестелер/сәбилер үшін қаупін жоққа шығаруға болмайды. Сондықтан ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларын бала емізу кезінде пайдалануға болмайды.

Фертильділік

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларының адам фертильділігіне әсер ету деректері қолжетімсіз. Жануарларға жүргізілген зерттеулер ледипасвир мен софосбувирдің фертильділікке зиянды әсерін көрсетпейді. Егер рибавирин ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткаларымен бірге қабылданса, рибавиринді жүктілік және бала емізу кезінде де пайдалануға қатысты қарсы көрсетілімдері қолданылады (рибавиринге арналған Медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты да қараңыз).

Дәрілік препаратты көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары препараты (бөлек немесе рибавиринмен біріктірілімде қабылданған) көлікті жүргізу және механизмдерді басқару қабілетіне әсері болмады немесе әсері мардымсыз болды. Дегенмен де, пациенттерге шаршаудың, плацебомен салыстырғанда, ледипасвир/софосбувирмен емделген пациенттерде жиірек байқалғанын ескерту керек.

Артық дозалану

Ледипасвир мен софосбувирдің ең жоғары құжатталған дозалары, тиісінше, 10 күн бойы күніне екі рет 120 мг, ал бір реттік дозасы 1200 мг құрады. Бұл зерттеулерде дені сау еріктілерде осы дозалар деңгейінде байқалған ешқандай қолайсыз әсерлері болмады, ал жағымсыз реакциялары жиілігі мен ауырлығы бойынша плацебо тобындағы осындайына ұқсас болды. Өте жоғары дозаларының әсерлері белгісіз.

Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары препаратының артық дозалану кезіндегі арнайы антидоты жоқ. Егер артық дозалану туындаса, пациент уыттылық көріністері тұрғысынан қадағалануы тиіс. Ледипасвир және софосбувир 90/400 мг таблеткалары препаратының артық дозалануын емдеу, өмірлік белгілерін мониторингтеуді, сондай-ақ пациенттің клиникалық статусын қоса, жалпы демеуші шаралардан тұрады. Ледипасвирдің плазм ақуызымен күшті байланысуына орай, гемодиализдің ледипасвирдің елеулі шығарылуына алып келуі екіталай. Гемодиализ 53% шығарылу коэффициентімен GS-331007 - софосбувирдің айналымдағы басым метаболиттерін тиімді шығара алады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Балалардың ашып алуынан қорғалған полипропиленнен жасалған бұралатын сыртқы біркелкі ақ түсті қақпағы және полипропиленнен жасалған ішкі мөлдір қақпағы бар тығыздығы жоғары полиэтиленнен жасалған (HDPE) ақ түсті пластик құтыға 28 таблеткадан салады. Құтыда ылғалдан қорғағуа арналған силикагелі бар пакет және полиэфирлі катушка бар.

1 құтыдан медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Strides Pharma Science Limited

36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk,

Бангалор – 562 106, ҮНДІСТАН

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Strides Pharma Science Limited

«Strides House» Bilekahalli, Bannerghatta Road,

Бангалор – 560 076, ҮНДІСТАН

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттар сапасына қатысты шағымдар (ұсыныстар) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта)

«Попова Татьяна Александровна» ЖК, 050057, Қазақстан Республикасы, Алматы қ., Бұхар жырау 65, 8 пәтер,

Тел.: +7 7713009907, e-mail: popovakz@gmail.com