ВИПРАС

ВИПРАС

Нет

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 90 мг/400 мг

Одна таблетка содержит

активные вещества:

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН101), натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН102), вода очищенная

пленочная оболочка: Opadry II коричневый (85F565071)

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета, с фаской, маркировкой «SL» на одной стороне и гладкие на другой стороне.

Противомикробные препараты для системного использования. Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные препараты прямого действия. Прочие противовирусные препараты. Софосбувир и ледипасвир

Код АТХ J05AX65

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема ледипасвира / софосбувира пациентами, инфицированными ВГС, средняя пиковая концентрация ледипасвира в плазме наблюдалась через 4 часа после введения дозы. Софосбувир быстро абсорбировался и медианные пиковые концентрации плазмы наблюдались через час после дозы. Средняя пиковая концентрация GS-331007 в плазме наблюдалась через 4 часа после введения дозы.

На основе фармакокинетического анализа популяции пациентов инфицированных ВГС, среднее геометрическое AUC0-24 стабильного состояния для ледипасвира (п = 2,113), софосбувира (п = 1,542), и GS-331007 (п = 2,113) составили 7290, 1320 и 12000 нг•ч/мл, соответственно. Значения Cmax стабильного состояния для ледипасвира и софосбувира и GS-331007 составили 323, 618 и 707 нг/мл, соответственно. Значения AUC0-24 и Cmax для софосбувира и GS-331007 были подобны у здоровых взрослых и пациентов с инфекцией ВГС. По сравнению со здоровыми субъектами (п = 191), значения AUC0-24 и Cmax ледипасвира были на 24% и 32% ниже, соответственно, у пациентов, инфицированных ВГС. Значение AUC для ледипасвира пропорционально дозе, которая варьируется в диапазоне от 3 до 100 мг. Значения AUC для софосбувира и GS-331007 близки к пропорции по дозе в диапазоне от 200 мг до 400 мг.

Влияние приема пищи

По сравнению с условиями приема на голодный желудок, прием разовой дозы ледипасвира / софосбувира с приемом пищи с умеренным содержанием жира или высоким содержанием жира увеличивало AUC0-Inf софосбувира примерно в 2 раза, но не оказывало существенного влияния на значение Cmax для софосбувира. Воздействия GS-331007 и ледипасвира в присутствии других типов пищи не изменялись. Ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг могут приниматься независимо от пищи.

Распределение

Ледипасвир на > 99.8% связывается с белками плазмы человека. После однократной 90 мг дозы [14C]-ледипасвира здоровыми пациентами, отношение кровь-плазма [14C]-радиоактивности, варьировалось между 0,51 и 0,66.

Софосбувир связывается с белками плазмы человека на приблизительно 61-65% и связь не зависит от концентрации лекарственного препарата в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание GS-331007 белками в человеческой плазме было минимальным. После однократной 400 мг дозы [14C]-софосбувира здоровыми пациентами, отношение кровь-плазма [14C]-радиоактивности составляло приблизительно 0.7.

Биотрансформация

В лабораторных условиях недетектируемый метаболизм ледиспавира наблюдался по человеческим энзимам CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Наблюдался медленный окислительный метаболизм посредством неизвестного механизма. После однократной дозы 90 мг [14С]-ледипасвира, системное воздействие было почти исключительно за счет исходного препарата (> 98%). Неизменный ледипасвир также является основные видом, присутствующим в фекалиях.

Софосбувир активно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного аналога нуклеозида трифосфата GS-461203. Активного метаболита не наблюдалось. Путь метаболической активации включает в себя последовательный гидролиз карбоксильной сложноэфирной части молекулы, катализируемой человеческим катепсином А или карбоксилэстеразой 1 и расщепление амидофосфата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами c последующим фосфорилированием в процессе биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному рефосфорилированию и не обладает действием против вируса гепатита С в лабораторных условиях. В пределах ледипасвира/софосбувира GS-331107 насчитывает приблизительно 85% общего системного воздействия.

Выведение

После однократного приема внутрь [14C]-ледипасвира в дозе 90 мг средняя величина общего выведения дозы [14C]-радиоктивности в кале и моче составила 87%. Большая часть радиоактивной дозы выводилась с калом (86%). Неизмененный ледипасвир, выводимый с калом, насчитывал в среднем 70% принимаемой дозы и окислительный метаболит М19 насчитывал 2.2% дозы. Эти данные предполагают, что желчевыделение неизмененного ледипасвира является основным маршрутом, а почечное выведение является незначительный путем (около 1%). Средний срок полувыведения ледипасвира у здоровых взрослых добровольцев после приема ледипасвира/софосбувира на голодный желудок составлял 47 часов.

После однократного приема внутрь [14C]-софосбувира в дозе 400 мг средняя величина общего выведения дозы составляла более 92%, из которых приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Большую часть дозы софосбувира, выводимой с мочой, составлял GS-331007 (78%). Приблизительно 3,5% выводилось в неизмененном виде. Эти данные указываю, что почечный клиренс - это основной путь выведения GS-331007 активно секретируемого по большей части. Срединные период полувыведения софосбувира и GS-331007 после приема ледипасвира / софосбувира были 0,5 и 27 часов, соответственно.

Ни ледипасвир, ни софосбувир не являются субстратами для транспортёров печёночного захвата, органических катион-переносчиков (ОКП) 1, органического аниона, переносящего полипептид (OATP) 1B1 или OATP1B3. GS-331007 не является субстратом для почечных транспортеров, включая транспортер органических анионов (ОАТ) 1 или OAT3 или OCT2.

In vitro  потенциал ледипасвира/софосбувира влиять на другие лекарственные препараты

При концентрациях, достигнутых в клинике, ледипасвир не является ингибитором печеночных транспортеров включая OATP 1B1 или B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, транспортер многопрепараторной экструзии и экструзии токсичных составов (MATE) 1, белок множественной лекарственной устойчивости (MRP) 2 или MRP4. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 и GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и Mate1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами или индукторами энзимов CYP или уридин дифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Фармакокинетика в особых популяциях

Раса и пол

Клинически значимые фармакокинетические различия по признаку расы для ледипасвира, софосбувира или GS-331007 определены не были. Клинически значимые фармакокинетические различия по признаку пола для софосбувира или GS-331007 определены не были. Значения AUC и Cmax ледипасвира были на 77% и 58% выше, соответственно, у женщин, чем у мужчин; тем не менее, отношение между гендерным воздействием и воздействием ледипасвира не считаются клинически значимыми.

Пожилые пациенты

Фармакокинетический анализ у пациентов, инфицированных ВГС, показал, что в пределах анализируемого диапазона возрастов (от 18 до 80 лет), возраст не имеет клинически значимого влияния на воздействия ледипасвира, софосбувира или GS-331007. Клинические исследования ледипасвира/ софосбувира включали 117 пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика ледипасвира изучалась при однократной дозе 90 мг ледипасвира у пациентов с отрицательным анализом на ВГС с сильной почечной недостаточностью (оСКФ < 30 мл/мин по Кокрофту-Гольту, медианный уровень CrCl 22 [17-29] мл/мин). Никаких клинически релевантных различий в фармакокинетике ледипасвира между здоровыми пациентами и пациентами с сильной почечной недостаточностью не наблюдалось.

Фармакокинетика софосбувира изучалась у пациентов с отрицательным анализом на ВГС со слабой (оСКФ ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м2), умеренной (оСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м2), сильной почечной недостаточностью (оСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) и пациентов с ТСПН, требующей гемодиализа с последующей однократной 400 мг дозой софосбувира. По отношению к пациентам с нормальной почечной функцией (оСКФ > 80 мл/мин/1,73 м2), показатель AUC0-inf софосбувир был на 61%, 107% и 171% выше при слабой, умеренной и сильной почечной недостаточности, тогда как показатель AUC0-inf GS-331007 был на 55%, 88% и 451% выше, соответственно. У пациентов с ТСПН по отношению к пациентам с нормальной почечной функцией показатель AUC0-inf софосбувира был на 28 % выше, когда софосбувир принимался за час до гемодиализа, выше на 60% по сравнению с показателем, когда софосбувир принимался через час после гемодиализа. Показатель AUC0-inf  GS-331007 у пациентов с ТСПН, принимавших софосбувир за час до или через час после гемодиализа был в 10 и 20 раз меньше, соответственно. GS-331007 эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом выведения приблизительно 53%. После однократной 400 мг дозы софосбувира, 4-часовой гемодиализ выводил 18 % принятой дозы софосбувира. Безопасность и эффективность софосбувира не была установлена у пациентов с сильной почечной недостаточностью или ТСПН.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика ледипасвира изучалась при однократной дозе ледипасвира 90 мг у пациентов с отрицательным диагнозом ВГС с сильной печеночной недостаточностью (ЧПТ класс С). Воздействие ледиспавира на плазму (AUCinf) было аналогичным у пациентов с сильной печеночной недостаточностью и в контрольной группе с нормальной печеночной функцией. Анализ фармакокинетики у популяции пациентов, инфицированных ВГС, показал, что цирроз не имел клинически значимого отношения к приему ледипасвира.

Фармакокинетика софосбувира изучалась после 7-дневного приема 400 мг софосбувира у ВГС-инфицированных пациентов с умеренной и сильной печеночной недостаточностью (ЧПТ класс В и С). По отношению к пациентам с нормальной печеночной функцией, показатель AUC0-24 софосбувира был на 126% и 143% выше при слабой, умеренной и сильной поченочной недостаточности, тогда как показатель AUC0-24 GS-331007 был на 18% и 9% выше, соответственно. Анализ фармакокинетики у популяции пациентов, инфицированных ВГС, показал, что цирроз не имел клинически значимого отношения к воздействию софосбувира и GS-331007.

Вес тела

Масса тела не оказывает существенного влияния на эффект софосбувира в соответствии с фармакокинетическим анализом популяции. Воздействие ледипасвира уменьшается с увеличением массы тела, но эффект не считается клинически значимым.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика ледипасвира, софосбувира и GS-331007 у педиатрических больных не была установлена (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Фармакодинамика

Ледипасвир представляет собой ингибитор вируса гепатита С (ВГС), нацеленный на NS5A белок ВГС, который имеет важное значение как для репликации РНК и сборки вирионов ВГС. Биохимическое подтверждение ингибирования NS5A ледипасвиром в настоящее время невозможно, поскольку NS5A не имеет ферментативной функции. Лабораторный подбор резистентности и исследования перекрестной резистентности показывают, что ледипасвир ориентирован на NS5A в качестве способа его действия.

Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы белка NS5B ВГС, которая необходима для репликации вируса. Софосбувир представляет собой нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридин трифосфата (GS-461203), который может быть включены в РНК вируса гепатита С с помощью полимеразы NS5B и действовать как терминатор цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) не является ни ингибитором ДНК и РНК полимераз человека, ни ингибитором митохондриальной РНК-полимеразы.

Противовирусная активность

Значения EC50 ледипасвир и софосбувира против полноразмерных репликонов или химерных репликонов, несущих последовательности NS5A и NS5B из клинических изолятов приведены в Таблице 1. Присутствие 40% человеческой сыворотки не имело эффекта на противовирусную активность софосбувира, но уменьшала противовирусную активность ледипасвира в 12 раз против репликов ВГС генотипа 1а.

Таблица 1: Активность ледипасвира и софосбувира против химерных репликонов

a. Промежуточные репликоны переносят NS5A или NS5B из изолятов пациента.

b. Химерические репликоны, переносящие гены NS5A из генотипа 2b, 5a, 6a и 6e, использовались для испытания ледипасвира, тогда как химирические репликоны, переносящие гены NS5B из генотипа 2b, 5a или 6a использовались для испытания софосбувира.

Устойчивость

В клеточной культуре

Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к ледипасвиру были отобраны в клеточной культуре для генотипа 1a и 1b. Пониженная восприимчивость к ледипасвиру наблюдалась при первичной замене NS5A аминокислотами Y93H у генотипов 1a и 1b. Кроме того, Q30E-замена образовалась в репликонах генотипа 1a. Направленный мутагенез связанного с сопротивлением устойчивости вариантом вирусного белка NS5A показал, что замещения, вызывающие изменение чувствительности к ледипасвиру > 100 и ≤ 1000 - это замещения iQ30H/R, L31I/M/V, P32L и Y93T в генотипе 1a и P58D и Y93S в генотипе 1b; замещения, вызывающие изменение чувствительности > 1000 - это замещения M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S в генотипе 1a и A92K и Y93H в генотипе 1b.

Репликоны ВГС со сниженной чувствительностью к софосбувиру были отобраны в клеточной культуре для генотипов 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a и 6a. Сниженная восприимчивость к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T белка NS5B всех исследованных генотипов репликонов. Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа.

В клинических исследованиях

В обобщенном анализе пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир в исследованиях 3 фазы, 37 пациентов (29 с генотипом 1а и 8 с генотипом 1b) были признаны пригодными для анализа устойчивости из-за вирусологической неэффективности или исследования ранней отмены препарата и имеющих концентрацию РНК ВГС>1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5A и NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у всех 37 пациентов и 36 из 37 пациентов соответственно.

Связанные с устойчивостью варианты вирусного белка NS5A наблюдались в пост-исходных изолятах культуры у 29 из 37 пациентов (22/29 пациентов с генотипом 1а и 7/8 с генотипом 1b) не достигли устойчивого вирусологического ответа (УВО). Из 29 пациентов с генотипом 1a, которые квалифицированы для тестирования на устойчивость, 22 (76%) пациента имели один или несколько связанных с устойчивостью вариантов вирусного белка NS5A в положениях K24, M28, Q30, L31, S38 и Y93 при неудаче, в то время как оставшиеся 7 пациентов не имели связанных с устойчивостью вариантов вирусного белка NS5A. Наиболее общими вариантами были Q30R, Y93H, L31M. Из 8 пациентов с генотипом 1b, которые квалифицированы для тестирования на устойчивость, 7 (88%) пациентов имели один или несколько связанных с устойчивостью вариантов вирусного белка NS5A в положениях L31 и Y93 при неудаче, в то время как оставшийся 1 пациент не имел связанных с устойчивостью вариантов вирусного белка NS5A. Наиболее общим вариантом был Y93H. Среди 8 пациентов, не имевших связанных с устойчивостью вариантов вирусного белка NS5A при неудаче, 7 пациентов принимали 8 недельное лечение (n=3 с использованием ледипасвира/софосбувира; n=4 с использованием ледипасвира/софосбувира+рибавирин) и 1 пациент принимал ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель. В фенотипичном анализе, пост-исходные изоляты культуры от пациентов, которые имели связанные с устойчивостью варианты вирусного белка NS5A при неудаче лечения показали от 20- до по меньшей мере 243-кратное (при самой высокой дозе) снижение восприимчивости к ледипасвиру. Направленный мутагенез Y93H в обоих генотипах 1a и 1b, а также замена Q30R и L31M в генотипе 1a показали высокий уровень пониженной восприимчивости к ледипасвиру (кратность измерения концентрации, вызывающей 50 % подавление вирусной репликации клинических и лабораторных штаммов выше в 544-1677 раз).

Замена S282T в NS5B, связанная с устойчивостью к софосбувиру не обнаруживалась ни в одном изоляте вирусологической неудачи из исследования 3 фазы. Тем не менее замена S282T в NS5B в комбинации с заменами L31M, Y93H, Q30L в NS5A были обнаружены у одного пациента при неудаче после 8 недель лечения с ледипасвиром/софосбувиром из исследования 2 фазы (LONESTAR). Данный пациент был в последующем лечим повторно с использованием ледипасвира/софосбувира + рибавирин в течение 24 недель и достиг УВО после повторного лечения.

В исследовании SOLAR-1 (см. ниже «Клиническая эффективность и безопасность») 13 пациентов с инфекцией генотипа 1 имели рецидив после лечения с ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином. Связанные с устойчивостью варианты вирусного белка NS5A во время рецидива наблюдались у 11/13 пациентов (для генотипа 1а:) Q30R один [n = 2], Y93C [n = 1], Y93H/C [n = 2], Q30R + H58D [n = 1], M28T + Q30H [n = 1]; для генотипа 1b: Y93H [n = 3], Y93H/C [n = 1]).

Эффект исходных связанных с устойчивостью вариантов ВГС на результат лечения

Были проведены анализы для исследования связи между предсуществующими связанными с устойчивостью вариантами вирусного белка NS5A и результатами лечения. В обобщенном анализе исследований 3 фазы 16 % пациентов имели исходные связанные с устойчивостью варианты вирусного белка NS5A, идентифицированные по популяции или глубоким секвенированием независимо от подтипа. Исходные связанные с устойчивостью варианты вирусного белка NS5A избыточно присутствовали у пациентов, переживавших рецидив в исследованиях 3 фазы (см. «Клиническая эффективность и безопасность»).

Через 12 недель лечения с использованием ледипасвира/софосбувира (без рибавирина) пациентов, ранее проходивших лечение (группа 1 исследования ION-2) 4/4 пациентов с исходными связанными с устойчивостью вариантами вирусного белка NS5A, вызывающими кратность изменения дозы ледипасвира ≤ 100 достигли УВО. Для той же группы, пациенты с исходными связанными с устойчивостью вариантами вирусного белка NS5A, вызывающими кратность изменения дозы ледипасвира > 100, рецидив возник у 4 из 13 (31%), по сравнению с 3 из 95 (3%) пациетов, не имевших исходных связанных с устойчивостью вариантов вирусного белка или вариантов, вызывающих кратность изменения дозы ≤ 100.

В группе, имеющей связанные с устойчивостью варианты вирусного белка, вызывающие изменение дозы > 100 крат, наблюдались следующие замены в генотипе 1а(M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) или в генотипе 1b (Y93H). Часть таких исходных связанных с устойчивостью вариантов вирусного белка NS5A наблюдалась с глубоким секвенированием, изменяющимся от очень низкого (предел для анализа = 1%) до высокого (главная часть плазменной популяции).

Замена S282T, связанная с устойчивостью к софосбувиру в исходной последовательности NS5B не обнаруживалась ни у одного пациента в исследованиях 4 фазы при глубоком секвенировании или секвенировании популяции. УВО был достигнут у всех 24 пациентов (= 20 с L159F+C316N; n = 1 с L159F; и n = 3 с N142T), имеющих исходные варианты, связанные с сопротивлением ингибиторам нуклеозида NS5B.

Последующее лечение с использованием ледипасвира/софосбувира с рибавирином в течение 12 недель пациентов, прошедших трансплантацию печени с компенсированным заболеванием печени (SOLAR-1), ни один (n = 8) из пациентов с исходным связанным с устойчивостью вариантом вирусного белка NS5A, вызывающим кратность изменения дозы ледипасвира > 100 не имел рецидива. После лечения с ледипасвиром/софосбувиром с рибавирином в течение 12 недель пациентов с декомпенсированным заболеванием (независимо от статуса трансплантации печени), 3 пациента из 7 с исходным связанным с устойчивостью вариантом вирусного белка NS5A, придающим > 100-кратно сниженную чувствительность к ледипасвиру имели рецидив, по сравнению с 4 из 68 пациентов без или с исходными связанными с устойчивостью вариантами, придающими 100-кратно сниженную чувствительность к ледипасвиру.

Перекрестная устойчивость

Ледипасвир был полностью активен в отношении вызванной резистентностью к софосбувиру заменой S282T в NS5B, а все обусловленные действием ледипасвира замены в NS5A были в полной мере восприимчивы к софосбувиру. Оба компонента были полностью активны в отношении замен, вызванных резистентностью к другим классам противовирусных средствпрямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы NS5B и ингибиторы протеазы NS3. Замены NS5A, обеспечивающие резистентность к ледипасвиру, могут уменьшить противовирусный эффект других ингибиторов NS5A.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность препарата Ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг оценивалась в трех открытых исследованиях 3 фазы с данными доступными для 1950 пациентов с генотипом 1 CHC. Три исследования 3 фазы включали одно исследование, проведенное у нецирротических не проходивших лечение пациентов (ION-3); одно исследование у цирротических и нецирротических проходивших лечение пациентов, имевших неудачную предыдущую терапию с режимом на основе интерферона, включая режимы, содержащие ингибитор протеазы ВГС (ION-2); пациенты в этих исследованиях имели компенсированное заболевание печени. Все три исследования 3 фазы оценивали эффективность ледипасвира/софосбувира с рибавирином или без него.

Продолжительность лечения была фиксированной в каждом исследовании. Сывороточные значения РНК ВГС, измеренные во время клинических исследований, используя анализатор для диагностики ВГС COBAS TaqMan (версия 2.0) для использования с системой High Pure System. Анализ имеет нижний предел количественного определения (НПКО) 25 МЕ/мл. УВО был основной конечной точкой для определения частоты исцеления от ВГС, которая определялась как концентрация РНК ВГС меньше НПКО на 12 неделе после прекращения лечения.

Взрослые без опыта лечения без цирроза ION-3 (исследование 0108) – Генотип 1

Исследование ION-3 оценивало 8 недельное лечение с использованием ледипасвира/софосбувира с рибавирином или без него и 12 недельного лечения с ледипасвиром/софосбувиром ранее не леченных нецирротических пациентов с генотипом 1 CHC. Пациенты были рандомизированы в отношении 1:1:1 к одной из трех групп лечения и стратифицированных по генотипу ВГС (1а против 1b).

Таблица 2: Демографические и базовые характеристики в исследовании ION-3

a. Один пациент в группе, использовавшей для терапии ледипасвир/софисбувир в течение 8 недель не имел подтвержденного подтипа генотипа 1.

b. Не пропущенные результаты FibroTest картированы по баллам Метавир согласно: 0-0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4.

Таблица 3: Частота положительных ответов в исследовании ION-3

a. Знаменателем для рецидива является число пациентов с РНК ВГС < НПКО при их последней оценке лечения.

b. Другие группы включали пациентов, не достигших УВО и не удовлетворяющих критериям вирусологической неудачи (например, отсутствует последующее наблюдение).

8-недельное лечение с использованием ледипасвира/софосбувира без рибавирина было не хуже 8-недельного лечения с использованием ледипасвира/софосбувира с рибавирином (разница в лечении 0,9%; 95% интервал уверенности: - от 3,9% до 5,7%) и 12-недельного лечения с использованием ледипасвира/софосбувира (разница в лечении 0-2,3%; 97,5% интервал уверенности -7,2% до 3,6%). Среди пациентов с исходной концентрацией РНК ВГС < 6 миллионов МЕ/мл, УВО составил 97% (119/123) с 8-недельным лечением с использованием ледипасвира/софосбувира и 96% (126/131) с12-недельным лечением с использованием ледипасвира/софосбувира.

Таблица 4: Частота рецидивов по исходным характеристикам в исследовании ION-3, популяция с вирусологической неудачей*

* Пациенты без последующего наблюдения или отозвавшие согласие были исключены.

a. Значение концентрации РНК ВГС было определено используя анализ Roche TaqMan; концентрация РНК ВГС пациента может варьировать от посещения к посещению.

Взрослые без опыта лечения с циррозом ION-1 (исследование 0102) – Генотип 1

ION-1 - рандомизированное, открытое исследование, которое оценивало 12- и 24-недельное лечение с ледипасвиром / софосбувиром с рибавирином или без него 865 ранее нелеченных пациентов с генотипом 1 1 CHC, включая пациентов с циррозом печени (рандомизированы 1:1:1:1). Рандомизация подразделялась по наличию или отсутствию цирроза и генотипу ВГС (1а против 1b).

Таблица 5: Демографические и базовые характеристики в исследовании ION-1

a. Два пациента в группе, лечимой с использованием ледипасвира/софисбувира в течение 12 недель, один пациент в группе, лечимой с использованием ледипасвира/софисбувира + рибавирин в течение 12 недель, два пациента в группе, лечимой с использованием ледипасвира/софисбувира в течение 24 недель и два пациента в группе, лечимой с использованием ледипасвира/софисбувира + рибавирин в течение 24 недель не имели подтвержденного подтипа генотипа 1.

b. Не пропущенные результаты FibroTest картированы по баллам Метавир согласно: 0-0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4.

Таблица 6: Частота положительных ответов в исследовании ION-1

a. Один пациент был исключен из группы, лечимой с использованием ледипасвира/софисбувира в течение 12 недель, Один пациент был исключен из группы, лечимой с использованием ледипасвира/софисбувира + рибавирин в течение 24 недель поскольку оба пациента были инфицированы генотипом 4 CHC.

b. Знаменателем для рецидива является число пациентов с РНК ВГС < НПКО при их последней оценке лечения.

c. Другие группы включали пациентов, не достигших УВО и не удовлетворяющих критериям вирологической неудачи (например, отсутствует последующее наблюдение).

d. Пациенты с отсутствующим циррозом были исключены из данного анализа подгруппы.

Ранее лечимые взрослые без с циррозом и без - ION-2 (исследование 0109) – Генотип 1

ION-2 - рандомизированное открытое клиническое исследование, которое исследовало 12- и 24-недельное лечение с использованием ледипасвира и софосбувира без рибавирина (рандомизированных в отношении 1:1:1:1) у пациентов инфицированных ВГС генотипа 1 с циррозом и без него, которые получали неудачную терапию на основе интерферона, включая режимы, содержащие ингибитор протеазы ВГС. Рандомизация была подразделена по наличию или отсутствию цирроза, генотипу ВГС (1а против 1b) и реакции на предыдущую терапию (рецидив/прорыв против отсутствия реакции).

Таблица 7: Демографические и базовые характеристики в исследовании ION-2

а. Один пациент в группе, лечимой с использованием ледипасвира/софисбувира в течение 24 недель, и один пациент в группе, лечимой с использование ледипасфира/софисбувира + рибавирин в течение 24 недель имели неудачные предыдущие лечения на основе непегилированного интерферона.

b. Не пропущенные результаты FibroTest картированы по баллам Метавир согласно: 0-0.31 = F0-F1; 0.32-0.58 = F2; 0.59-1.00 = F3-F4.

Таблица 8: Частота положительных ответов в исследовании ION-2

b. Знаменателем для рецидива является число пациентов с РНК ВГС < НПКО при их последней оценке лечения.

b. Другие группы включали пациентов, не достигших УВО и не удовлетворяющих критериям вирусологической неудачи (например, отсутствует последующее наблюдение).

с. Пациенты с отсутствующим циррозом были исключены из данного анализа подгруппы.

d. Балл по шкале Метавир = 4 или балл по шкале Исхака ≥ 5 по биопсии печени, или балл по FibroTest > 0,75 и (APRI индекс) > 2.

В таблице 9 представлена частота рецидивов при 12-недельных режимах (с или без рибавирина) для выбранных подгрупп (см. также предыдущий раздел «Эффект исходных связанных с устойчивостью вариантов ВГС на результат лечения»). У нецирротических пациентов рецидивы возникали в присутствии исходных связанных с устойчивостью вариантов вирусного белка NS5A и во время терапии с использованием ледипасвира/софосбувира без рибавирина. У цирротических пациентов рецидивы возникали при обоих режимах и в отсутствии и присутствии исходных связанных с устойчивостью вариантов вирусного белка NS5A.

Таблица 9: Частота рецидивов для выбранных подгрупп в исследовании ION-2

a. Эти 4 нецирротичные пациенты с рецидивом имели исходные полиморфизмы, связанные с устойчивостью вирусного белка NS5A.

b. Пациенты с отсутствующим циррозом были исключены из данного анализа подгруппы.

c. Анализ (глубоким сэквенированием) включал полиморфизмы, связанные с устойчивостью вирусного белка NS5A, обусловливающие > 2,5-кратное изменение значения EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T и Y93C/F/H/N/S для генотипа 1a и L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, Y93C/H/N/S для инфекции ВГС генотипа 1b).

d. Все три пациента имели цирроз.

e. Никто из 4 четырех пациентов не имел цирроза.

f. Один пациент, достигнувший вирусной нагрузки < НКПО в конце лечения имел отсутствующие данные по исходной концентрации NS5A и был исключен из анализа.

Ранее леченные взрослые, получившие неимевшую успеха терапию с использованием софосбувира + рибавирина + ПЭГ-ИНФ

Эффективность ледипасвира/софосбувира у пациентов, ранее неуспешно леченных с использованием софосбувира + рибавирин ± ПЭГ-ИНФ подтверждалась двумя клиническими исследованиями. В исследовании 1118, 44 пациента с инфекцией генотипа 1, в том числе 12 пациентов с циррозом, которые ранее проходили безуспешное лечение с софосбувиром + рибавирин + ПЭГ-ИНФ или с софосбувир + рибавирин лечились с применением ледипасвира / софосбувира + рибавирин в течение 12 недель; УВО составил 100 % (44/44). В исследовании ION-4 участвовали 13 пациентов, коинфицированных ВГС / ВИЧ 1 с генотипом 1, в том числе 1 пациент с циррозом, который проходил терапию с использованием софосбувира + рибавирин; УВО составил 100 % (13/13) после 12 недель лечения с ледипасвиром / софосбувиром.

Взрослые с одновременной инфекцией ВГС/ВИЧ - исследование ION-4

ION-4 - открытое клиническое исследование, которое исследовало безопасность и эффективность 12 недельного лечения с использованием ледипасвира и софосбувира без рибавирина у пациентов, не проходивших лечение от ВГС и пациентов, проходивших лечение от ВГС генотипа 1 или 4 CHC, которые также были инфицированы ВИЧ-1. У пациентов, проходивших лечение, имели неуспешное предварительное лечение с использованием ПЭГ-ИНФ + рибавирин + ингибитор ВГС протеазы или софосбувира + рибавирин + ПЭГ-ИНФ. Пациенты были на стабильной противовирусной терапии ВИЧ-1, которая включала эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат, принимаемого с эфавирезом, рилпивирином и ралтегравир.

Средний возраст 52 года (от 26 до 72); 82% пациентов - мужчины; 61% - белые; 34% - чернокожие; 75% имели инфекцию ВГС генотип 1a; 2% имели инфекцию генотипа 4; 76% имели не-CC IL28B аллели (CT или TT); 20% имели компенсированный цирроз; 55% пациентов имели опыт лечения.

Таблица 10: Частота положительных ответов в исследовании ION-4

a. 8 пациентов с ВГС генотипа 4 были включены в исследование и 8 достигли УВО12.

b. Знаменателем для рецидива является число пациентов с РНК ВГС < НПКО при их последней оценке лечения.

c. Другие группы включали пациентов, не достигших УВО и не удовлетворяющих критериям вирологической неудачи (например, отсутствует последующее наблюдение).

Взрослые с одновременной инфекцией ВГС/ВИЧ - исследование ERADICATE

ERADICATE - открытое клиническое исследование для оценки 12 недельного лечения с использованием ледипасвира/софосбувира у 50 пациентов с генотипом 1 CHC с одновременной инфекцией ВИЧ. Все пациенты ранее не проходили лечение ВГС, не имеют цирроза, 26% (13/50) пациенты не подвергались противовирусной терапии ВИЧ и 74% (37/50) пациентов принимали противовирусную ВИЧ терапию. Во время промежуточного анализа 40 пациентов достигли 12 недель после лечения и показатель УВО12 составил 98% (39/40).

Пациенты, ожидающие трансплантации печени и после трансплантации печени - исследование SOLAR-1

SOLAR-1 - открытое клиническое многоцентровое исследование, оценивающее 12 и 24-недельное лечение с применением ледипасвир/софосбувира + рибавирин у пациентов с генотипом 1 или 4 CHC с запущенным заболеванием печени и/или подвергнувшиеся трансплантации печени. Оценивались семь популяций пациентов (пациенты с декомпенсированным циррозом [ЧПТ B и C] до трансплантации; после трансплантации, без цирроза; после трансплантации ЧПТ A; после трансплантации ЧПТ B; после трансплантации ЧПТ C; после трансплантации фиброзирующий холестатический гепатит [ФХГ]). Пациенты с ЧПТ баллом > 12 были исключены.

Таблица 11: Частота положительных ответов (УВО12) в исследовании SOLAR-1

a. Шесть пациентов (1 в группе 12-недельного, 5 в группе 24-недельного лечения) с РНК ВГС<НПКО при последнем измерении до трансплантации, подверглись трансплантации до УВО12 и были исключены из анализа показателей УВО12 и рецидива. В анализ рецидива были включены только пациенты, продемонстрировавшие УВО12 или рецидив.

b. ЧПТ = Чайлд-Пью-Туркотт. ЧПТ A = ЧПТ балл 5-6 (компенсированный), ЧПТ B = ЧПТ балл 7-9 (декомпенсированный), ЧПТ C = ЧПТ балл 10-12 (декомпенсированный).

Из 169 пациентов с декомпенсированным циррозом (до- или после трансплантации с ЧПТ класса В или С), пациенты, достигшие УВО12 и имеющие лабораторные данные с 12 недели после лечения (например, исключая умерших пациентов, пациентов, подвергнувшихся трансплантации, или у которых данные на эту точку времени отсутствовали) оценивались на изменения в их баллах по шкале ЧПТ и MELD.

Изменение в балле по шкале MELD: 53% (72/135) и 21% (28/135) имели улучшение или отсутствие изменения в MELD балле от исходного уровня до 4-й недели после лечения, соответственно; из 35 пациентов, у которых MELD балл был ≥ 15 в исходном состоянии, 63% (22/35) имели MELD балл <15 на 12-й неделе после лечения. Наблюдаемое улучшение MELD баллов было обусловлено в основном за счет улучшения общего содержания билирубина.

Изменение в ЧПТ: 59% (79/133) и 34% (45/133) имели улучшение или отсутствие изменений ЧПТ баллов от исходного уровня до 12 недели после лечения, соответственно; из 39 пациентов, имеющих цирроз класса С по ЧПТ в исходном состоянии, 56% (22/39) имели цирроз класса В по ЧПТ на 12-й неделе; из 99 пациентов, имеющих цирроз класса В по ЧПТ в исходном состоянии, 29% (27/92) имели цирроз класса А по ЧПТ на 12-й неделе после лечения. Наблюдаемое улучшение ЧПТ баллов было обусловлено в основном за счет улучшения общего содержания билирубина и альбумина.

Клиническая эффективность и безопасность при инфекции генотипа 3 (см. также раздел «Особые указания»)

В открытом исследовании 2 фазы, безопасность и эффективность ледипасвира / софосбувира оценивалась с или без рибавирина у 51 ранее нелеченных больных с инфекцией ВГС генотипа 3 с циррозом или без него. Пациенты получали ледипасвир / софосбувир (п= 25) или ледипасвир/ софосбувир + рибавирин (n=26) в течение 12 недель. Частота УВО12 составила 64% (16/25) и 100% (26/26) в группе, лечимой ледипасвиром / софосбувиром и группе, лечимой ледипасвиром / софосбувиром + рибавирин, соответственно.

Клиническая эффективность и безопасность при инфекции генотипа 4 (см. также раздел «Особые указания»)

Два пациента с инфекцией ВГС генотипа 4d были включены в исследование ION-1. Один пациент получал ледипасвир/софосбувир в течение 12 недель; другой пациент получал ледипасвир/софосбувир + рибавирин в течение 24 недель. Оба достигли УВО12. В исследовании 2 фазы, оценивающем лечение с использованием ледипасвира/софосбувира, лечились 21 пациент инфекцией генотипа 4. Доступны данные 5-ти пациентов после 12-недельного лечения: все 5 достигли УВО12. Ледипасвир и софосбувир продемонстрировали в лаборатории противовирусную активность против вирусных репликонов генотипа 4 (см. выше «Противовирусная активность»).

Клиническая эффективность и безопасность при лечении инфекции других генотипов

Данные по безопасности и эффективности лечения с использованием ледипасвира/софосбувира пациентов, инфицированных ВГС генотипа 2, 5 или 6, в настоящий момент недоступны.

ВИПРАС показан для лечения хронического гепатита C (CHC) у взрослых (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «Фармакодинамика»).

В отношении генотипо-специфичной активности при лечении вируса гепатита С (HCV) см. разделы «Особые указания», «Фармакодинамика».

4.2.1 Рекомендуемая доза у взрослых

Лечение ВИПРАС должно быть инициировано и контролировано врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ВГС.

Дозировка

Рекомедуемая доза ВИПРАС - одна таблетка ежедневно при приеме или без приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 12: Рекомендуемая продолжительность лечения для ледипасвира и софосбувира в таблетках по 90/400 мг и рекомендуемое использование совместно принимаемого рибавирина для определенных подгрупп

*Включает пациентов с одновременной ВИЧ-инфекцией.

Когда используется в комбинации с рибавирином, см. также «Инструкцию для медицинского применения» для рибавирина.

У пациентов без декомпенсированного цирроза, требующего добавления рибавирина к их режиму лечения (см. Таблицу 12), ежедневная доза рибавирина на основе массы тела (< 75 кг = 1000 мг и ≥ 75 кг = 1200 мг). Доза делится на две одинаковые дозы и принимается орально с пищей.

У пациентов с декомпенсированным циррозом рибавирин следует назначать с начальной дозы 600 мг с разделением на два приема. Если начальная доза хорошо переносится, доза может быть повышена до максимум 1000-1200 мг ежедневно (1000 мг для пациентов, весящих < 75 кг и 1200 мг для пациентов, весящих ≥ 75 кг). Если есть непереносимость начальной дозы, доза должна быть уменьшена согласно клиническим показаниям на основе уровня гемоглобина.

Изменение дозы

Изменение дозы рибавирина у пациентов, принимающих ежедневно 1000-1200 мг

Если ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг используются в комбинации с рибавирином и пациент имеет серьезные нежелательные реакции, потенциально относящиеся к рибавирину, доза рибавирина должна быть изменена или его прием должен быть прекращен, если возможно, до тех пор, пока не ослабнет побочная реакция или не уменьшиться ее серьезность. В таблице 13 приведены инструкции для изменения дозировки и прекращения на основе концентрации уровня гемоглобина в крови пациента и состояния сердца.

Таблица 13: Инструкция по изменению дозы рибавирина для совместного приема с ледипасвиром и софосбувиром таблетки 90/400 мг

После отмены приема рибавирина из-за нарушений лабораторных показателей или клинических проявлений, можно сделать попытку возобновить прием рибавирина при дозе 600 мг ежедневно и постепенно увеличивать дозу до 800 мг ежедневно. Тем не менее, не рекомендуется увеличивать рибавирин до исходно назначенной дозы (от 1000 мг до 1200 мг ежедневно).

Пациенты должны быть проинструктированы, что в случае возникновения рвоты в пределах 5 часов после приема дозы следует принять дополнительную таблетку. Если рвота возникает больше чем через 5 часов после приема дозы, дополнительная дозировка не требуется (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если прием пропущен и после пропуска не прошло 18 часов, пациент должен принять таблетку как можно скорее, а затем он должен принять дозу в обычное время. Если после пропуска приема таблетки прошло 18 часов, то пациент должен подождать и принять следующую дозу в обычное время. Пациент должен быть проинструктирован не принимать двойную дозу.

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов корректировка дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Для пациентов с незначительной или умеренной почечной недостаточностью корректировка дозы не требуется. Безопасность ледипасвира/софобусфира не оценивалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (оцененная скорость клубочковой фильтрации (оСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), требующей гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Никакой корректировки дозы ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг не требуется для пациентов со слабой, умеренной или сильной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью-Туркотт) (ЧПТ) класс А, В, С) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность ледипасфира/софосбувира была установлена у пациентов с декомпенсированным циррозом (см. раздел «Фармакодинамика»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность ледипасвира и софосбувира таблетки 90/400 мг у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Способ применения

Для орального приема

Пациенты должны быть проинструктированы проглатывать таблетки полностью с пищей или без приема пища. Из-за горького вкуса покрытые пленкой таблетки не рекомендуется жевать или раздавливать (см. раздел «Фармакокинетика»).

Тяжелая почечная недостаточность и терминальная стадия почечной недостаточности

Почечная недостаточность

Фармакокинетика ледипасвира изучалась при однократной дозе 90 мг ледипасвира у пациентов с отрицательным анализом на ВГС с сильной почечной недостаточностью (оСКФ < 30 мл/мин по Кокрофту-Гольту, медианный уровень CrCl 22 [17-29] мл/мин). Никаких клинически значимых различий в фармакокинетике ледипасвира между здоровыми пациентами и пациентами с тяжелой почечной недостаточностью не наблюдалось.

Фармакокинетика софосбувира изучалась у пациентов с отрицательным анализом на ВГС со слабой (оСКФ ≥ 50 и < 80 мл/мин/1,73 м2), умеренной (оСКФ ≥ 30 и < 50 мл/мин/1,73 м2), сильной почечной недостаточностью (оСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) и пациентов с ТСПН, требующей гемодиализа с последующей однократной 400 мг дозой софосбувира. По отношению к пациентам с нормальной почечной функцией (оСКФ > 80 мл/мин/1,73 м2), показатель AUC0-inf софосбувир был на 61%, 107% и 171% выше при слабой, умеренной и сильной почечной недостаточности, тогда как показатель AUC0-inf GS-331007 был на 55%, 88% и 451% выше, соответственно. У пациентов с ТСПН по отношению к пациентам с нормальной почечной функцией показатель AUC0-inf софосбувира был на 28 % выше, когда софосбувир принимался за час до гемодиализа, на 60 % выше по сравнению с показателем, когда софосбувир принимался через час после гемодиализа. Показатель AUC0-inf  GS-331007 у пациентов с ТСПН, принимавших софосбувир за час до или через час после гемодиализа был в 10 и 20 раз меньше, соответственно. GS-331007 эффективно выводится гемодиализом с коэффициентом выведения приблизительно 53%. После однократной 400 мг дозы софосбувира, 4-часовой гемодиализ выводил 18 % принятой дозы софосбувира. Безопасность и эффективность софосбувира не была установлена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или ТСПН.

Оценка безопасности ледипасвира/софосбувира основывается на объединенных данных из трех клинических исследований 3 фазы, в том числе 215, 539 и 326 пациентов, получавших ледипасвир / софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно, и 216, 328 и 328 пациентов, получавших ледипасвир / софосбувир + рибавирин комбинированную терапию в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно. Эти исследования не включали контрольную группу, не получающую ледипасвир / софосбувир. Дальнейшие данные, включали двойное слепое сравнение безопасности ледипасвир/софосбувира (12 недель) и плацебо у 155 пациентов с циррозом.

Доля пациентов, которые полностью прекратили лечение из-за неблагоприятных явлений, составила 0%, <1% и 1% для пациентов, получавших ледипасвир / софосбувир в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно, и <1%, 0%, и 2% для пациентов, получавших ледипасвир/софосбувир + рибавирин комбинированную терапию в течение 8, 12 и 24 недель, соответственно.

В клинических исследованиях, усталость и головная боль чаще встречались у пациентов, получавших ледипасвир / софосбувир по сравнению с плацебо. Когда ледипасвир/софосбувир изучался с рибавирином, наиболее частые побочные реакции на ледипасвир / софосбувир + рибавирин комбинированную терапию были совместимы с известным профилем безопасности рибавирина, без увеличения частоты или тяжести ожидаемых побочных реакций.

Следующие побочные реакции были идентифицированы с препаратом ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг (таблица 14). Нежелательные реакции ниже перечисляются по системно-органному классу и частоте. Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), редко (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1 / 1000) или очень редко (<1/10000).

Таблица 14: Побочные реакции были идентифицированы с препаратом ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени и / или пациенты, ожидающие пересадку печени или после трансплантации печени

Профиль безопасности ледипасвира/софосбувира с рибавирином в течение 12 или 24 недель у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и / или пациентов после трансплантации печени оценивали в открытом исследовании (SOLAR-1). Новых побочных реакций на препарат не было выявлено у пациентов с декомпенсированным циррозом печени и / или после трансплантации печени, или пациентов, получавших терапию с использованием ледипасвира/софосбувира с рибавирином. Хотя неблагоприятные события, в том числе серьезные побочные эффекты, возникали в данном исследовании чаще по сравнению с исследованиями, которые исключали пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и / или пациентов, которые были после трансплантации печени, наблюдаемые неблагоприятные события были ожидаемыми, такие как клинические осложнения на поздних стадиях заболевания печени и / или трансплантации или были совместимы с известным профилем безопасности рибавирина (см. раздел «Фармакодинамика» для более детальной информации по данному исследованию).

Снижение гемоглобина <10 г/дл и <8,5 г/дл во время лечения испытывали 39% и 13% пациентов, получавших ледипасвир / софосбувир с рибавирином, соответственно. Рибавирин был прекращен у 19% пациентов.

10% пациентов после трансплантации печени имели модификацию их иммунодепрессантов.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность ледипасвира и софосбувира таблетки 90/400 мг у детей и подростков младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сердечная аритмия

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдаются при приеме препарата ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг совместно с амиодароном и / или другими препаратами, которые понижают сердечный ритм (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»).

- Гиперчувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ, содержащихся в препарате.

- Совместный прием с розувастатином или зверобоем продырявленным (Hypericum perforatum) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Ледипасвир является in vitro ингибитором транспортера лекарственных средств P-gp и белка устойчивости к раку груди (БУРГ) и может повышать кишечную абсорбцию совместно вводимых субстратов для этих транспортеров. Лабораторные данные показывают, что ледипасвир может быть слабым индуктором метаболизирующих энзимов, таких как энзимы CYP3A4, CYP2C иUGT1A1. Другие соединения, которые являются субстратами этих энзимов, могут снижать концентрации в плазме крови при совместном введении с ледипасвиром/софосбувиром. В лабораторных условиях ледипасвир ингибирует кишечные энзимы CYP3A4 и UGT1A1. Лекарственные препараты, которые имеют узкий терапевтический диапазон и которые метаболизируются этими изоферментами следует использовать с осторожностью и тщательно контролировать.

Потенциал влияния других лекарственных средств на ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг

Ледипасвир и софосбувир являются субстратами транспортеров лекарственных средств P-gp и БУРГ в отличие от GS-331007. Медицинские продукты, являющиеся мощными индукторами P-гликопротеина (P-gp) (например, рифампицин, карбамазепин и фенитоин) могут значительно уменьшить концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что может привести к снижению терапевтического эффекта ледипасвира и софосбувира таблетки 90/400 мг (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Совместный прием с лекарственными средствами, которые ингибируют P-gp и / или БУРГ может увеличить концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме без увеличения концентрации GS-331007 в плазме крови; ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг можно принимать совместно с ингибиторами P-gp и/или БУРГ. Клинически значимых лекарственных взаимодействий с ледипасвиром/софосбувиром, опосредованных ферментами CYP450s или UGT1A1, не ожидается.

В Таблице 15 приведен список установленных или потенциально клинически значимых лекарственных взаимодействий продукта (где 90% доверительный интервал [ДИ] геометрического среднего, рассчитанного методом наименьших квадратов [ГСРМНК] были в пределах "↔", расширены выше "↑", или расширены ниже " ↓ "заранее определенных границ эквивалентности). Описанные взаимодействия с медицинскими препаратами основаны на исследованиях, проведенных с ледипасвиром/софосбувиром или с ледипасвиром и софосбувиром как отдельными агентами, или являются прогнозируемыми взаимодействиями с медицинскими препаратами, которые могут возникать с ледипасвиром/софосбувиром. Таблица не является исчерпывающей.

Таблица 15: Взаимодействия между ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг и другими лекарственными средствами

a. Среднее отношение (90% CI) фармакокинетика совместно принимаемого препарата исследования медицинских препаратов по отдельности и в комбинации. Без эффекта = 1.00.

b. Все исследования взаимодействия, проведенные у здоровых добровольцев.

c. Принимаемый как Ледипасвир и Софосбувир в таблетках 90/400мг.

d. Отсутствие связей взаимодействия фармакокинетики 70-143%.

e. Это препараты в пределах класса, где могут быть предсказаны аналогичные взаимодействия.

f. Отсроченная дозировка (12 часов) атазанавир/ритонавир) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или дарунавир/ритонавир + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат и ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг обеспечивали аналогичные результаты.

g. Данное исследование проводилось в присутствии двух других противовирусных препаратов прямого действия.

h. Биоэквивалентность/Граница эквивалентности 80-125%.

Серьезная симптоматическая брадикардия при совместном приеме с амиодароном и другими антивирусными препаратами прямого действия на ВГС.

Ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг нельзя принимать совместно с другими медицинскими продуктами, содержащими софосбувир.

Генотип-специфичная активность

Относительно рекомендуемых режимов с разными генотипами ВГС см. раздел «Способ применения и дозы». Относительно генотип-специфической вирусологической и клинической активности см. раздел «Фармакодинамика».

Клинические данные для поддержки использования ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг у пациентов инфицированных ВГС генотипа 3 ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»). Относительная эффективность 12-недельного режима, состоящего из ледипасвира/софосбувира + рибавирина, по сравнению с 24-недельным режимом софосбувира + рибавирин не исследовалась. Консервативная 24-недельная терапия рекомендуется для всех пациентов, прошедших лечение ВГС генотипа 3 и пациентов не проходивших лечение с циррозом (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинические данные для поддержки использования ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг у пациентов, инфицированных ВГС генотипа 4, ограничены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Эффективность ледипасвира/софосбувира при лечении ВГС генотипов 2, 5 и 6 не изучалась, поэтому ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг нельзя принимать пациентам, инфицированным этими генотипами.

Сильная блокировка сердца

Случаи сильной брадикардии и блокировки сердца наблюдались когда ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг используется совместно с амидароном с или без других препаратов, понижающих сердечный ритм. Механизм не установлен.

Совместный прием амиодарона был ограничен через клиническую разработку софосбувира плюс противовирусные препараты прямого действия (ПВППД). Случаи являются потенциально опасными для жизни, поэтому амиодарон больным, для лечения которых используется ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг следует принимать только тогда, когда другие альтернативные антиаритмические методы лечения не переносимы или противопоказаны.

Если сопутствующее применение амиодарона считается необходимым, рекомендуется внимательно наблюдать пациента при инициировании ледипасвира и софосбувира таблетки 90/400 мг. Пациентов, которые идентифицируются как подверженные высокому риску брадиаритмии, следует постоянно наблюдать в течение 48 часов в соответствующих клинических условиях.

Из-за длительного срока полувыведения амиодарона также должно осуществляться соответствующее наблюдение пациентов, прекративших прием амидарона за последние несколько месяцев и должных начать принимать ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг.

Все пациенты, принимающие ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг совместно с амиодароном с или без других препаратов, которые снижают сердечный ритм, также должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокировки сердца, и им следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае, если у них появятся такие симптомы.

Лечение пациентов, подвергавшихся предварительному лечению от ВГС противовирусными препаратами прямого действия

Пациентам, которым не помогло лечение ледипасвиром/софосбувиром, основным выходом в большинстве случаев является выбор мутаций устойчивости к NS5A, которые существенно снижают восприимчивость к ледиспасвиру (см. раздел «Фармакодинамика»). Ограниченные данные указывают, что такие мутации NS5A не возвращаются при долгосрочном наблюдении. В настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность повторного лечения пациентов, которым не помогло лечение ледипасвиром/софосбувиром, с последующим режимом, который содержит ингибитор NS5A. Точно так же в настоящее время нет данных, подтверждающих эффективность ингибиторов протеазы NS3/4A у пациентов, ранее получавших терапию, которая включала ингибитор протеазы в NS3/4A. Поэтому пациенты могут зависеть от препаратов других классов для борьбы с ВГС. Следовательно, следует рассмотреть вариант более продолжительного лечения для пациентов с неопределенными вариантами повторного лечения.

Почечная недостаточность

Для пациентов с незначительной или умеренной почечной недостаточностью корректировка дозы ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг не требуется. Безопасность ледипасвира и софосбувира таблетки 90/400 мг у пациентов с сильной почечной недостаточностью (оцененная скорость клубочковой фильтрации (оСКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) или с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), требующей гемодиализа не оценивалась. Когда ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг используется в комбинации с рибавирином, см. также Краткую характеристику рибавирина для пациентов с выведением креатинина (CrCl) < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Использование с мощными индукторами P-gp

Медицинские продукты, являющиеся мощными индукторами P-гликопротеина (P-gp) (например, рифампицин, карбамазепин и фенитоин) могут значительно уменьшить концентрации ледипасвира и софосбувира в плазме крови, что может привести к снижению терапевтического эффекта ледипасвира и софосбувира таблетки 90/400 мг. Такие медицинские препараты нельзя использовать с ледипасвиром и софосбувиром в таблетках 90/400 мг (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Использование с определенными противовирусными режимами для лечения ВИЧ

Ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг увеличивает воздействие тенофовира, особенно при использовании вместе с ВИЧ-режимом, содержащим тенофовира дизопроксил фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата при приеме с ледипасвиром и софосбувиром таблетки 90/400 мг и фармакокинетическим усилителем не установлена. Следует учитывать потенциальные риски и пользу, связанные с совместным приемом ледипасвира и софосбувира таблетки 90/400 мг с фиксированной дозой комбинированной таблетки, содержащей элвитегравир/кобицистат/ эмтрицитабин/тенофовира дизопроксил фумарат или тенофовира дизопроксил фумарат, принимаемый в сочетании с ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавир или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском развития почечной дисфункции. Пациенты, получающие ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг одновременно с элвитегравиром/кобицистатом/ эмтрицитабином/дизопроксилфумаратом тенофовира или с тенофовира дизопроксил фумаратом и ингибитором протеазы ВИЧ, должны наблюдаться на побочные реакции, связанные с тенофовиром. Для рекомендаций относительно наблюдения состояния почек смотрите Краткую характеристику тенофовира дизопроксил фумарата, эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксил фумарата или элвитегравира/ кобицистата/эмтрицитабина/ тенофовира дизопроксил фумарата.

Использование с ингибиторами HMG-CoA редуктазы

Совместный прием ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг и ингибиторов HMG-CoA редуктазы (статины) может существенно увеличить концентрацию статина, что увеличивает риск миопатии и рабдомиолиза (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Одновременное инфицирование ВИЧ/ВГБ (вирус гепатита B)

Данные по использованию ледипасвира и софосбувира таблетки 90/400 мг у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ/ВГБ отсутствуют.

Педиатрическая популяция

Ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг не рекомедуется для лечения детей и подростков младше 18 лет, потому что безопасность и эффективность в данной популяции не установлена.

Вспомогательные вещества

Ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг содержат лактозу. Следовательно, пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать этот лекарственный препарат.

Использование с мощными индукторами P-gp

Препараты, являющиеся мощными индукторами P-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой) могут значительно уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови и могут привести к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Рифампицин и зверобой не следует использовать с софосбувиром в таблетках (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Беременность

Данные по использованию ледипасвира и софосбувира у беременных женщин отсутствуют или ограничены (меньше 300 результатов по беременности).

Исследования на животных не показали вредных эффектов в отношении репродуктивной токсичности. Никаких существенных эффектов на развитие плода не наблюдалось при введении ледипасвира или софосбувира у крыс и кроликов. Тем не менее, в полной мере оценить пределы воздействия, полученные для софосбувира у крыс по отношению к воздействию на человека при рекомендуемой клинической дозе не представляется возможным.

В качестве меры предосторожности предпочтительно избегать использования ледипасвира и софосбувира таблетки 90/400 мг во время беременности.

Когда ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг используется в комбинации с рибавирином, следует проявлять предельную осторожность, чтобы избежать беременности у пациентов женщин и женщин-партнеров пациентов мужчин. Значительные тератогенные и/или эмбриоцидальные эффекты были продемонстрированы у всех животных видов, подверженных действию рибавирина. Женщины детородного возраста или их партнеры мужчины должны использовать эффективную форму контрацепции в течение лечения и в течение периода времени после окончания лечения согласно рекомендациям в Инструкции для медицинского применения для рибавирина. Для дополнительной информации см. Инструкцию для медицинского применения для рибавирина.

Кормление грудью

Неизвестно, попадают ли ледиспавир или софосбувир и их метаболиты в молоко матери.

Доступные фармакокинетические данные у животных показали выведение ледипасвира и метаболитов софосбувира в молоко.

Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Поэтому ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг нельзя использовать во время кормления грудью.

Фертильность

Данные о влиянии ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг на фертильность человека недоступны. Исследования на животных не указывают на вредное воздействие ледипасвира и софосбувира на фертильность. Если рибавирин принимается совместно с ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг, применяются противопоказания относительно использования рибавирина и во время беременности и кормления грудью (см. также Инструкцию для медицинского применения для рибавирина).

Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами или потенциально опасными механизмами

Препарат Ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг (принимаемый отдельно или в комбинации с рибавирином) не имел, или имел незначительный эффект на способность к вождению транспорта и управлению механизмами. Тем не менее, пациентам следует рекомендовать, что усталость наблюдалась чаще у пациентов, принимающих ледипасвир/софосбувир по сравнению с плацебо.

Наивысшие задокументированные дозы ледипасвира и софосбувира составляли 120 мг два раза в день в течение 10 дней, а разовая доза 1200 мг, соответственно. В этих исследованиях у здоровых добровольцев не было никаких неблагоприятных эффектов, наблюдаемых при этих уровнях дозы, а побочные реакции были сходны по частоте и тяжести с таковыми в группе плацебо. Эффекты более высоких дозировок неизвестны.

Специального антидота при передозировке препарата ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг нет. Если возникает передозировка, пациент должен наблюдаться на проявления токсичности. Лечение передозировки препарата ледипасвир и софосбувир таблетки 90/400 мг состоит в общих поддерживающих мерах, включая мониторинг жизненных признаков, а также наблюдение клинического статуса пациента. Гемодиализ вряд ли приведет к значительному выведению ледипасвира, поскольку ледипасвир сильно связан с белками плазмы. Гемодиализ может эффективно выводить преобладающие циркулирующие метаболиты софосбувира, GS-331007, с коэффициентом выведения 53%.

По 28 таблеток помещают в пластиковый флакон белого цвета из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с навинчивающейся внешней матовой крышкой белого цвета из полипропилена с защитой от вскрытия детьми и внутренней прозрачной крышкой из полипропилена. Во флаконе содержится пакетик с силикагелем и полиэфирная катушка для защиты от влаги.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Strides Pharma Science Limited

36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross, Anekal Taluk,

Бангалор – 562 106, ИНДИЯ

Держатель регистрационного удостоверения

Strides Pharma Science Limited

«Strides House» Bilekahalli, Bannerghatta Road,

Бангалор – 560 076, ИНДИЯ

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ИП «Попова Татьяна Александровна»,050057, Республика Казахстан, г. Алматы, Бухар Жырау 65, кв 8,

Тел.: +7 7713009907, e-mail: popovakz@gmail.com