Босфит

Босфит

Бозентан

Дәрілік түрі, дозалануы

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар 125 мг

Жүрек-қантамыр жүйесі. Гипертензияға қарсы препараттар. Гипертензияға қарсы басқа препараттар. Өкпенің артериялық гипертензиясы кезінде қолданылатын гипертензияға қарсы препараттар. Босентан.

АТХ коды С02КХ01

Дене жүктемелеріне және клиникалық симптомдарға төзімділікті жақсарту мақсатында ІІ-ІІІ ФК өкпенің артериялық гипертензиясын емдеу (ДДҰ жіктелуі бойынша), оның ішінде:

- өкпенің бастапқы (идиопатиялық және тұқым қуалайтын) артериялық гипертензиясында

- өкпенің елеулі интерстициальді зақымдануы болмаған кезде склеродермия аясында өкпенің қайталама артериялық гипертензиясында

- Эйзенменгер синдромы типі бойынша гемодинамиканың бұзылуымен туа біткен жүрек ақаулары салдарынан өкпенің артериялық гипертензиясында

Босфит препараты склеродермиялық акропатия аясында терінің жаңа ойық жара зақымдануының профилактикасы мақсатында қолданылады.

Қолдануды бастағанға дейін қажетті мәліметтер тізбесі

-белсенді затқа немесе қосымша заттардың кез келгеніне жоғары сезімталдық

-бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуы, мысалы, Чайлд-Пью шкаласы бойынша B немесе C класы

- емдеу басталар алдында бауыр аминотрансферазасының жоғары деңгейі, яғни аспартатаминотрансфераза (AST) және/немесе аланинотрансфераза (ALT) деңгейі қалыптан үш есе жоғары болғанда

-циклоспорин А бірмезгілде қабылдау

-жүктілік

- контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланбайтын, ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 цитохромы изоферменттерінің индукторы болып табылады. Зертханалық мәліметтер де CYP2C19 индукциясын көрсетеді. Осылайша, бұл изоферменттермен метаболизденетін заттардың қан плазмасындағы концентрациялары бір мезгілде Босфит тағайындағанда төмендеуі мүмкін.

Бұл изоферменттермен метаболизденетін дәрілік заттардың тиімділігі өзгеруі мүмкін екендігін ескеру керек. Бұл дәрілік заттарды қабылдау басталғаннан кейін бір мезгілде қолданғанда Босфиттің дозасын түзету, сондай-ақ дозасын өзгерту немесе оларды тоқтату қажет болуы мүмкін.

Бозентан CYP2C9 және CYP3A4 изоферменттерімен метаболизденеді. CYP3A4 белсенділігінің бәсеңдеуі бозентанның қан плазмасындағы концентрациясыныңартуына алып келуі мүмкін. CYP2C9 тежегіштерінің бозентан концентрациясына әсері зерттелмеген. Мұндай біріктірілімін пайдаланғанда сақ болу керек.

Негізінен, CYP2C9, сонымен қатар кейбір дәрежеде CYP3A4 бәсеңдететін флуконазолды бір мезгілде қабылдау бозентанның қан плазмасындағы концентрациясының едәуір артуына алып келуі мүмкін. Сондықтан, препаратты мұндай үйлестірілімде қолдану ұсынылмайды. Осы себепті CYP3A4 күшті тежегіштерін (кетоконазол, интраконазол немесе ритонавир сияқты), сондай-ақ CYP2C9 тежегішін (мысалы, вориконазолды) Босфитпен бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Гормональді контрацептивтер

Бозентанды күніне екі рет 125 мг дозада және пероральді контрацептивті бір мезгілде қолданған кезде (құрамында 1 мг норэтистерон және 35 мкг этинилэстрадиол бар біріктірілген препаратты бір рет қабылдау) оның компоненттері үшін AUC (фармакокинетикалық қисық асты ауданы) (тиісінше 14% және 31%) төмендеуі байқалды.Жекелеген пациенттерде норэтистерон мен этинилэстрадиол экспозициясының төмендеуі тиісінше 56% және 66% ға жетті. Осылайша, гормональді контрацепция жеткілікті түрде тиімді (пероральді, инъекциялық, трансдермальді немесе имплантациялық түрін қоса) болып саналмайды.

Циклоспорин A

Босфитті циклоспорин А-мен бірге қолдану қарсы көрсетілімді. Бұл күніне екі рет 500 мг циклоспоринмен бірге енгізгенде бозентанның қан плазмасындағы ең төменгі бастапқы концентрациясы бір ғана бозентанды енгізгенде байқалғандармен салыстырғанда шамамен 30 есе жоғары болуына байланысты; бозентанның қан плазмасындағы тепе-теңдік концентрациясы 3-4 есе жоғары болған. Бұл өзара әрекеттесудің механизмі циклоспорин есебінен бозентанды гепатоциттерге жеткізуге жауап беретін тасымалдау ақуызының тежелуімен байланысты. Қандағы циклоспорин концентрациясы (CYP3A4 субстраты) шамамен 50%-ға төмен болды. Бозентан да, циклоспорин де өт қышқылдарының тұздарын тежейді, бұл бауыр аминотрансферазаларының деңгейінің жоғарылау қаупін арттырады.

Такролимус, сиролимус

Бозентанмен бірге қолданылуына адамдарда зерттеу жүргізілген жоқ; алайда, бозентанның қан плазмасындағы концентрациясы циклоспорин А сияқты артуы мүмкін деп шамаланады. Такролимус пен сиролимустың концентрациясы Босфитпен бірге қолданылғанда азаюы мүмкін. Босфитті такролимуспен немесе сиролимуспен бірге қолдану ұсынылмайды. Бұл біріктірілімін қолдану қажет болған жағдайда пациенттің жағдайына мұқият мониторинг жүргізу және такролимус пен сироролимустың қан плазмасындағы концентрациясын бақылау ұсынылады.

Глибенкламид

Бозентанды 125 мг дозада 5 күн бойы күніне екі рет бір мезгілде қолданғанда глибенкламидтің (CYP3A4 субстраты) плазмадағы концентрациясы40%-ға төмендеген. Бозентанның қан плазмасындағы концентрациясы да 29%-ға төмендеген. Бұдан өзге, аминотрансферазалар деңгейі жоғарылаған жағдайлардың жиілігі артқаны білінді.

Мұндай контекстте, бұл біріктірілім қатар жүретін ем қабылдаған пациенттерде пайдаланылмауы тиіс. Глибенкламид сияқты, бозентан да өт тұздарының экспортына кедергі келтіреді, бұл аминотрансферазаның жоғарылауын түсіндіре алатын еді. Осының салдарынан аминотрансферазалар деңгейінің арту қаупіне байланысты, Босфитті глибенкламидпен бір мезгілде қолданбау керек. Басқа сульфонилмочевина туындыларымен өзара әрекеттесулері туралы мәліметтер жоқ.

Варфарин

Бозентанды 500 мг дозада 6 күн бойы күніне екі рет бір мезгілде қолданғандаS-варфариннің (CYP2C9 субстраты) және R-варфариннің (CYP3A4 субстраты) плазмадағы концентрациясын 30 %-ға төмендеткен. ӨАГ бар пациенттерде бозентанды варфаринмен бір мезгілде қолданудың клиникалық тәжірибесі Халықаралық қалыптасқан қатынасына (ХҚҚ) немесе варфариннің дозасына (емнің басталуы мен клиникалық зерттеулердің аяқталуын салыстыру) сәйкес клиникалық маңызды өзгерістерге әкелмейді.

Бозентанмен емдеудің басында варфариннің немесе ұқсас пероральді антикоагулянттардың дозасын түзету қажет емес, алайда, әсіресе Босфитпен емдеудің басында және дозасын арттыру сатысында ХҚҚ сәйкес қарқындыбақылау ұсынылады.

Симвастатин

125 мг бозентанды 5 күн бойы күніне екі рет бір мезгілде қолдану, плазмадағы симвастатин (CYP3A4 субстраты) мен оның белсендітүрі – гидрокси қышқылдары концентрациясын сәйкесінше 34% және 46 % төмендеткен. Симвастатинді бір мезгілде қолдану бозентанның қан плазмасындағы концентрациясының деңгейлеріне әсер етпеген. Бірге қолданғанда холестерин деңгейіне бақылау жүргізіп, ары қарай дозасын түзету ұсынылады.

Кетоконазол

62,5 мг бозентанды 6 күн бойы күніне екі рет кетоконазолмен, CYP3A4 күшті тежегішімен бір мезгілдеқолданубозентан концентрациясының шамамен 2 есе артуына алып келген. Босфиттің дозасын түзету қажет емес.

Зертханалық зерттеулерде басқа CYP3A4 күшті тежегіштерімен (мысалы, итраконазол және ритонавир) біріктірген кезде плазмадағы бозентан концентрациясының осындай ұлғаюы анықталды. CYP3A4 тежегішінің қатысуымен, CYP2C9 метаболизмі төмен пациенттер қан плазмасындағы бозентан концентрациясының ұлғаю қаупіне ұшырайды.

Дигоксин

500 мг бозентанды 7 күн бойы күніне екі рет дигоксинмен бір мезгілде қолдану дигоксиннің AUC, Cmax және Cmin сәйкесінше 12 %, 9 % және 23 %, төмендеткен. Бұл өзара әрекеттесудің механизмі гликопротеин P индукциясымен байланысты болуы мүмкін. Мұндай өзара әрекеттесудің клиникалық мәнділігі жоқ.

Эпопростенол

Бозентанның эпопростенолмен біріктірілімі қауіпсіздік бейінінің әрбір компоненттен күтілетін жағдайдан айырмашылығы жоқ және аралас емді балалар мен ересектер жақсы көтереді. Біріктірілімнің клиникалық әсері көрсетілмеді.

Рифампицин

Бозентанды 125 мг дозада күніне екі рет 7 күн бойы және рифампицинді (CYP2C9 және CYP3A4 күшті индукторын) бір мезгілде қолданғанда бозентанның плазмадағы концентрациясы 58%-ғаазайған. Нәтижесінде, егер ол рифампицинмен бір мезгілде енгізілсе, Босфит әсерінің айтарлықтай төмендеуі байқалады.

Силденафил

Бозентанды 125 мг дозада күніне екі рет (тепе-теңдік концентрациясы) және силденафилді 80 мг дозада күніне үш рет бір мезгілде қолданғанда, силденафилдің AUC 63%-ға төмендегені және бозентанның AUC 50%-ға артқаны білінген. Біріктірілімнің көтерімділігі жақсы болған. Қан плазмасындағы концентрацияның өзгерістері клиникалық мәнді деп есептелмеген және дозаны түзету қажет етілмейді.

Лопинавир/ритонавир (және басқа ритонавир-протеаза күшейткіш тежегіштер)

Бозентанды 125 мг дозада күніне екі рет және 400/100 мг лопинавир/ритонавир біріктірілімімен күніне екі рет 9,5 күн бойы бір мезгілде қолданғанда бозентанның қан плазмасындағы ең төменгі бастапқы концентрациясы тек бозентанның өзін ғана енгізгенде байқалғанмен салыстырғанда шамамен 48 есе жоғары болды; пациентті тек бозентанмен жүргізумен салыстырғанда бозентанның қан плазмасындағы концентрациясы 10-шы күні 5 есе жоғары болған. Лопинавир + ритонавирмен немесе басқа ритонавир–протеаза күшейткіш тежегіштерімен бір мезгілде қабылдағанда пациенттің Босфитті көтере алатындығы тексерілуі тиіс. Бозентанмен бір мезгілде 9,5 күн бойы қолданғаннан кейін лопинавир мен ритонавирдің жүйелі экспозициясы клиникалық дәрежеге дейін азайған (шамамен, сәйкесінше 14 % және 17 %).

Босфитпен емдеу кезінде АИТВ жұқтырғандарға тиісті бақылау жүргізу ұсынылады.

Ретровирусқа қарсы басқа препараттар

Мәліметтер болмауына байланысты, қолда бар басқа антиретровирусты препараттарға қатысты нақты ұсынымдар жоқ. Бозентанның гепатоуыттылығын арттыруы мүмкін невирапиннің анықталған гепатоуыттылығына байланысты, бұл біріктірілім ұсынылмайды.

Тадалафил

Бозентан (125 мг күніне екі рет) бірнеше дозаны бір мезгілде енгізгеннен кейін тадалафилдің (40 мг күніне бір рет) жүйелік әсерін 42%-ға және Cmax 27%-ға төмендетті. Тадалафил бозентанның немесе оның метаболиттерінің экспозициясына (AUC және Cmax) әсер еткен жоқ.

Арнайы ескертулер

ДДҰ жіктеуі бойынша І функционалдық классты өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттерде пайда/қауіп арақатынасы әлі зерттелмеген.

Босфитпен емдеу систолалық қан қысымы 85 мм. с.б. жоғары болса ғана тағайындалуы мүмкін.

Босфитпен емдеу орын алған ойық жаралы зақымдануларды емдеуде тиімсіз болды.

Бауыр функциясы

Дозаға тәуелді клиникалық тәжірибеде бауыр аминотрансферазалары деңгейінің жоғарылауы әдетте емдеудің алғашқы 26 аптасы ішінде жүреді, әдетте біртіндеп дамиды және негізінен симптомсыз өтеді. Аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылауы емдеуді Босфит демеуші дозасымен жалғастырғанда немесе дозаны төмендеткеннен кейін бастапқы деңгейлерге кенеттен қайта оралуы ықтимал, бірақ емдеуді уақытша тоқтату немесе тоқтату қажет болуы мүмкін. Препарат нарыққа шыққаннан кейін сирек жағдайларда бауыр циррозы немесе бауыр жеткіліксіздігі туралы хабарланған. Бұл жағымсыз әсердің механизмі түсініксіз. Мұндай жоғарылау гепатоциттермен өт қышқылдарын шығару үдерісінде бәсекелі тежеумен ішінара байланысты болуы ықтимал.Алайда бауыр функциясының бұзылуына, сондай-ақ соңына дейін зерттелмеген басқа да механизмдердің қатысуы мүмкін. Бауырдың ауыр зақымдануына әкеп соқтыратын цитолизді тудыратын гепатоциттерде бозентанның жиналуы немесе иммундық механизм де мұндай факторлардың қатарынан жоққа шығарылмайды.Бозентанды рифампицин, глибенкламид және циклоспорин А сияқты өт тұздарының экспортына кедергі келтіретін басқа тежегіштермен бір мезгілде қолданған кезде бауырдың бұзылу қаупі артады. Алайда, қолжетімді ақпарат шектеулі.

Бауыр аминотрансферазасының деңгейлері емдеуді бастағанға дейін өлшенуі және кейіннен Босфитпен емдеу кезінде ай сайын өлшенуі тиіс. Бауыр ферменттерінің деңгейін дозаны арттырғаннан кейін 2 аптадан кейін бақылау қажет.

АЛТ/АСТ ұлғайған жағдайдағы ұсынымдар

- егер АЛТ/АСТ деңгейі > 3 және  5  ҚЖШ (қалыптың жоғарғы шегі), басқа бауырлық тестпен дәлелдеу қажет; егер артқаны дәлелденсе, Босфит препаратымен емдеуді жалғастыру жөнінде шешім жекелей негізде болуы тиіс, аз дозада қолдану мүмкіндігі қарастырылады, немесе Босфит препаратын қолдануды тоқтату қажет. Аминотрансфераза деңгейін, кемінде, әр 2 апта сайын бақылау жалғастырылады. Егер аминотрансфераза деңгейі бастапқы деңгейіне оралса, Босфит препаратын қолдануды төменде сипатталған шарттарға сай жалғастыру немесе қайта жаңғырту мәселесі қарастырылады;

- егер АЛТ/АСТ деңгейі > 5 және  8  ҚЖШ, бұл жағдайда бауырдың басқа тестілерімен дәлелдеу қажет; егер артқаны дәлелденсе, емдеуді тоқтату және, кемінде, әрбір 2 апта сайын аминотрансфераза деңгейіне бақылау жүргізу керек. Егер аминотрансфераза деңгейі бастапқы деңгейіне оралса, Босфит препаратын қолдануды төменде сипатталған шарттарға сай қайта жаңғырту мәселесі қарастырылады;

- егер АЛТ/АСТ деңгейі > 8  ҚЖШ, бұл жағдайда ем тоқтатылуы тиіс және Босфит препаратын қолдануды қайтадан бастау қарастырылмайды.

Бауыр зақымдануының клиникалық белгілері пайда болған жағдайда, яғни, жүрек айнуы, құсу, қызба, іштің ауыруы, сарғаю, ерекше летаргия немесе шаршау, тұмау синдромы сияқты (артралгия, миалгия және қызба), емдеу тоқтатылуы тиіс және Босфит қолданудың қайта жаңғыртылуы қарастырылмайды.

Емдеу құрамына қайта қосу

ULN = қалыптың жоғарғы шегі

Гемоглобин концентрациясы

Бозентанмен емдеу кезінде гемоглобин концентрациясының азаюы дозаға тікелей байланысты болды. Бозентанмен байланысты гемоглобин концентрациясының төмендеуі үдемелі болған жоқ және емдеудің алғашқы 4-12 аптасынан кейін тұрақтанғаны белгілі. Постмаркетингтік кезеңде эритроциттік массаны құю қажет болған анемия жағдайлары туралы хабарланған болатын. Гемоглобин концентрациясын ем басталар алдында, ай сайын алғашқы төрт ай, содан кейін тоқсан сайын тексеру ұсынылады. Егер гемоглобин концентрациясының тиісінше клиникалық азаюы орын алса, тағайындалған емнің себебі және қажеттілігін одан әрі бағалау және анықтау жүргізілуі тиіс. Бозентан емінің басында пероральді антикоагулянттар қабылдайтын пациенттерге, әсіресе бозентанды қолданудың басында және дозаны арттыру кезеңінде, ХҚҚ-ны неғұрлым қарқынды бақылау ұсынылады.

Орақ тәрізді-жасушалық анемия

Орақ тәрізді-жасушалық анемиясы емдеу басталғанға дейін болған бозентанды қабылдайтын пациенттерде орақ тәрізді-жасушалық анемия қиындықтары туралы шектеулі пост-маркетингтік есептер бар.

Өкпенің вена-окклюзиялық ауруы

Вазодилаторлармен (негізінен простациклинмен) емдегеннен кейін өкпенің вена-окклюзиялық ауруы (ӨВОА) бар пациенттерде өкпенің ісіну жағдайлары туралы хабарланған. Егер өкпенің ісіну белгілері ӨАГ бар пациенттерде Босфит препаратымен емделгеннен кейін үдейтін болса, қатар жүретін вена-окклюзиялық ауру мүмкіндігін қарастыру керек. Босфит алған ӨВОА болу мүмкіндігі күдікті пациенттерде өкпенің ісінуі туралы жеке постмаркетингтік есептер бар.

Сол жақ қарынша функциясының жеткіліксіздігімен қатар жүретін өкпенің артериялық гипертензиясы

Өкпенің артериялық гипертензиясы бар пациенттерде шеткері ісінулер және гемоглобин деңгейінің төмендеуі байқалды, бірақ ауруханаға жатқызылған науқастардың санына әсер етуі мүмкін жағдайлардың артуы байқалмады. Ауыр созылмалы жүрек ауруы бар пациенттердің қатысуымен жүргізілген зерттеулердің бірінде ем басталғаннан кейін сұйықтықтың іркілуі салдарынан ауруханаға жатқызу жағдайларының артуы байқалды. Әсіресе, мұндай науқастарда ауыр түрдегі қатар жүретін систолалық дисфункция бар болса, сұйықтықтың іркілуі белгілерінің болуына (мысалы, дене салмағының ұлғаюы) науқастарға мониторинг жүргізу ұсынылады. Мұндай жағдайларда бастапқы кезеңде диуретиктерді қолдану немесе қолданылатын диуретикалық дәрілердің дозасын арттыру ұсынылады. Бозентанмен ем жүргізер алдында сұйықтықтың іркілу белгілері бар науқастарға диуретиктерді тағайындау мүмкіндігін ескеру қажет.

АИТВ инфекциясымен байланысты өкпенің артериялық гипертензиясы

Антиретровирустық препараттармен ем алған, АИТВ инфекциясымен байланысты ӨАГ бар пациенттерде бозентанды қолданудың шектеулі клиникалық тәжірибесі бар. Бозентан мен лопинавир + ритонавир арасындағы өзара әрекеттесуде бозентан плазмасындағы концентрацияның артуы анықталды.Бозентанмен емдеу ритонавир-протеаза күшейткіш тежегіштерін бір мезгілде қабылдағанда, пациенттің Босфитті көтерімділігін мұқият бақылау керек. Антиретровирустық емнің тиімділігіне ықпал ете алатын бозентанның индукциялайтын әсер беру мүмкіндігіне байланысты, бұл пациенттер АИТВ-инфекциясына қатысты да мұқият бақылауда болуы тиіс.

Жүктілік немесе лактация кезінде

Жануарларда қолданылғанда бозентан тератогендік және эмбриоуытты әсерлерге ие және сондықтан жүктілік кезінде қолданылмауы тиіс.

Босфитпен емдеуді бастамас бұрын жүктілік жоқ екендігін растауға тексеру жүргізу керек.

Бала көтеретін жастағы әйелдер Босфитпен емдеу кезінде және емдеу аяқталғаннан кейін кемінде 3 ай бойы сенімді контрацепция әдістерін пайдалануы тиіс.

Босфит гормональді контрацептивтік дәрілердің тиімділігін төмендетуі мүмкін. Осы себепті бала көтеретін жастағы әйелдер гормональді контрацепция әдісін бірден-бір әдіс ретінде пайдаланбауы тиіс; сенімді контрацепцияның қосымша немесе баламалы әдісін қолдану қажет (жатырішілік құрылғылар, бөгеттік әдістер). Контрацепцияның жеке сенімді әдісін таңдап алу үшін, гинекологқа қаралу керек. Гормональді контрацепция тиімділігінің төмендейтіні және жүктіліктің ауру ағымына теріс әсер етуі мүмкіндігін ескере отырып, Босфитпен емдеу кезінде ай сайын жүктілікке тест жүргізу ұсынылады.

Бозентанның ана сүтіне өту-өтпеуі анықталған жоқ. Босфитпен емдеу кезінде емшекпен емізуді тоқтату ұсынылады.

Өкпенің артериялық гипертензиясы (ӨАГ) бар еркек жынысты пациенттердің сперматогенезінің ерекшеліктері. Бозентанды аталық бездер функциясына ұзақ уақыт қолданғанда жүйелі әсер етудің сенімді дәлелдері жоқ, тек бозентан үшін токсикологиялық көрсеткіштерге сәйкес деректер бар, олар ер адамдарда препаратты ұзақ қабылдағанда сперматогенезге зиянды әсер етеді. Бозентанмен ұзақ емделгеннен кейін ер балаларда фертильділікке әсер етуін жоққа шығаруға болмайды.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетін әсер ету ерекшеліктері

Босфит автомобильді басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсері туралы ешқандай зерттеу жүргізілген жоқ. Босфит бас айналуын туындатуы ықтимал,бұл автокөлікті басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне әсер етуі мүмкін.

Қолдану бойынша ұсынымдар

Дозалау режимі

Өкпенің артериялық гипертензиясы

Ересек пациенттер үшін бастапқы 62,5 мг дозасы 4 апта ішінде күніне екі рет тағайындалады, одан кейін доза күніне екі рет 125 мг демеуші дозасына дейін арттырылады. Осы ұсынымдар емдеуді тоқтатқаннан кейін Босфит препаратын қайталап енгізуге де қатысты.

Өкпенің артериялық гипертензиясы клиникалық нашарлаған жағдайда емдеу

Босфитпен кем дегенде 8 апта бойы емдеуге қарамастан (оның ішінде ұсынылған дозасында кемінде 4 апта), клиникалық нашарлау жағдайы орын алса (мысалы, 6 минуттық серуендеу тесті кезінде емдеу басталғанға дейін өлшенгенмен салыстырғанда қашықтықтың азаюы кемінде 10%-ға төмендесе), мұндай кезде баламалы емдеу әдістері қарастырылуы тиіс.

Босфитті қабылдаудың 8 аптасынан кейін емдік жауап болмаған кейбір пациенттерде, қосымша 4-8 апта емдеуден кейін оң жауап байқалуы мүмкін.

Босфитпен емдеуге қарамастан (бірнеше ай емдеуден кейін) кешеуілдеген клиникалық нашарлау жағдайында (яғни бірнеше айдан кейін) емдеу қайта бағалануы тиіс.

125 мг Босфитті қабылдауға жауабы нашар кейбір пациенттер дозаны күніне екі рет 250 мг дейін арттырса, өзінің физикалық жұмыс қабілетін сәл жақсарта алады. Гепатоуыттылық дозаға байланысты екенін ескере отырып, пайда/қауіпті мұқият бағалау керек.

Емдеуді тоқтату

Босфитпен емдеуді күрт тоқтатқаннан кейінгі бақылаулар тәжірибесі шектеулі ғана. Мұндай тоқтатудың нәтижесінде аурудың елеулі өршігені туралы деректер жоқ. Дегенмен, болуы мүмкін тоқтату әсеріне байланысты, клиникалық жағдайдың нашарлау қаупін болдырмас үшін, дозасын (оны 3-7 күн ішінде жартысына дейін азайта отырып) баламалы емнің басталуымен бір мезгілде біртіндеп төмендету ұсынылады. Дозаны төмендету кезінде пациент тұрақты бақылауда болуы тиіс.

Склеродермиялық акропатия аясындағы терінің жаңадан түзілген ойық жаралы зақымдануларының профилактикасы

Бастапқы сатыда емдеу мен бақылауды жүйелі склеродермияны емдеуде тәжірибесі бар дәрігер ғана жүргізуі тиіс.

Ересек пациенттерде препараттың бастапқы дозасы 4 апта бойы күніне екі рет 62,5 мг, сосын дозасы күніне екі рет 125 мг демеуші дозасына дейін арттырылады. Аталған көрсетілім бойынша қолдану тәжірибесі 6 аймен шектеледі. Сол ұсынымдар емдеуді тоқтатқаннан кейін Босфиті қайта енгізуге де қатысты. Пациенттің емдеуге жауабы және емді жалғастыру қажеттілігі үнемі қайта бағалануы тиіс. Бозентанның гепатоуыттылығын ескере отырып, науқасқа пайдасы/қаупі арақатынасын мұқият саралау керек.

Бауыр функциясының бұзылуы кезіндегі доза

Бауыр функциясының жеңіл бұзылуы бар (мысалы, Чайлд – Пью шкаласы бойынша А класы) науқастар үшін дозаны түзету қажет емес. Босфит бауыр жеткіліксіздігі орташа немесе ауыр пациенттерде қолдануға болмайды (мысалы, Чайлд – Пью шкаласы бойынша В,С класы).

Бүйрек функциясының бұзылуы кезіндегі доза

Бүйрек функциясының бұзылулары бар науқастар үшін дозасына түзету жүргізу қажет емес. Диализ жүргізу кезінде дозасын өзгерту қажет емес.

Егде жастағы пациенттер

Босфит препаратының осы жас санатына (65 жастан жоғары) теріс әсерін зерттеу жөніндегі деректер жоқ.

Балалар мен жасөспірімдерде қолдану

Өкпенің артериялық гипертензиясы

Педиатриялық фармакокинетикалық деректер 1 жастан 15 жасқа дейінгі ӨАГ бар балаларда плазмадағы бозентанның концентрациясы ересек пациенттерге қарағанда орташа алғанда төмен болғанын және бозентан дозасын дене салмағының 2 мг/кг астам ұлғайтқан кезде немесе дозаны қабылдау жиілігі күніне екі реттен үш ретке дейін ұлғайған кезде артпағанын көрсетті. Дозаны немесе қабылдау жиілігін арттыру қосымша клиникалық әсерге әкелмейді.

Осы фармакокинетикалық нәтижелер негізінде 1 жастағы және одан асқан жастағы ӨАГ бар балаларда қолдану кезінде таңертең және кешке ұсынылатын бастапқы және демеуші доза 2 мг/кг құрайды .

Жаңа туған нәресте персистирлеуші өкпе гипертензиясымен (PPHN) жаңа туған нәрестелерде стандартты емдеуде бозентанның пайдасы байқалмаған; дозалау бойынша ұсынымдар беру мүмкін емес.

Дозалаудың мынадай режимі ұсынылады:

Склеродермиялық акропатия аясында терінің ойық жаралы зақымдануының профилактикасы

18 жасқа дейінгі пациенттерде қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі зерттелмеген.

Енгізу әдісі және жолы

Таблеткаларды тамақтану уақытына қарамастан таңертең және кешке ішке қабылдау керек. Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар сумен ішілуі тиіс.

Артық дозалану жағдайында қабылдау қажет болатын шаралар

Симптомдар: бозентан 2400 мг дозада дені сау еріктілермен және 2 ай ішінде күніне 2000 мг дейінгі дозада өкпе гипертензиясынан ерекшеленетін аурулары бар пациенттермен қабылданды. Бас ауыруы қарқындылығы жеңіл және орташа ең көп таралған жағымсыз әсері болды. Ауыр артық дозалануы белсенді кардиоваскулярлық медициналық араласуды талап ететін айқын артериялық гипотонияға әкелуі мүмкін. Постмаркетингтік кезеңде организмінде 10000 мг болған ер жынысты жасөспірімнің бозентанмен артық дозалануы туралы хабарлама келіп түсті.Онда жүрек айнуы, құсу, гипотензия, бас айналуы, тершеңдік және көрудің нашарлауы сияқты симптомдар пайда болған. Қан қысымын демей отырып, 24 сағаттан кейін қалпына келе бастаған.

Емі: симптоматикалық ем. Бозентан организмнен гемодиализ арқылы шығарылмайды.

Тоқтату симптомдары қаупінің болуын көрсету

Босфитпен емдеуді күрт тоқтатқаннан кейін бақылау жүргізудің шектеулі тәжірибесі бар. Мұндай тоқтату нәтижесінде аурудың ауыр асқынуы туралы мәліметтер жоқ. Дегенмен, ықтимал тоқтату әсерінің салдарынан клиникалық жағдайдың нашарлау қаупін болдырмау үшін баламалы емнің басталуымен бір мезгілде дозаны біртіндеп төмендету (оны 3-7 күн ішінде жартысын азайта отырып) ұсынылады. Дозаны төмендету кезінде пациент үнемі бақылауда болуы тиіс.

ДП стандартты қолдану кезінде көрініс табатын жағымсыз реакциялардың сипаттамасы және осы жағдайда қабылдануы керек шаралар

Жағымсыз реакциялар нормативтік-құқықтық қызметі медициналық сөздігінің (MedDRA) терминдері және олардың туындау жиілігі бойынша топтастырылған: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100, бірақ <1/10); жиі емес (≥1/1000, бірақ <1/100); сирек (≥1/10000, бірақ < 1/1000); өте сирек (<1/10000), белгісіз жиілікпен (бар деректер негізінде анықтау мүмкін емес).

Өте жиі

- бауыр сынамаларының өзгеруі

- ісіну, сұйықтықтың іркілуі

- бас ауыруы

Жиі

- анемия, гемоглобин төмендеуі

- аллергиялық реакциялар (оның ішінде дерматит, қышыну және бөртпе)

- естен тану

- жүректің соғуы (бұл реакция түрі негізгі ауруға байланысты болуы мүмкін)

- қан кернеуі

- гипотония

- гастроэзофагеальды рефлюкс, іштің өтуі

- эритема

- мұрынның бітелуі

Жиі емес

- тромбоцитопения

- нейтропения, лейкопения

- гепатитпен және/немесе сарғаюмен байланысты аминотрансферазалар деңгейінің артуы

Сирек

- анафилаксиялық шок және/немесе Квинке ісінуі

- бауыр циррозы, бауыр жеткіліксіздігі

Белгісіз

- анемия немесе эритроциттерді құюды талап ететін гемоглобин деңгейінің төмендеуі

- көрудің көмескіленуі

Педиатриялық пациенттердің бақыланбайтын зерттеулері

Бозентанмен емдеу кезінде осы популяциядағы қауіпсіздік параметрлері күніне екі рет 2 мг/кг, емдеу ұзақтығы 12 апта, ӨАГ бар ересек пациенттерге зерттеу кезінде жүргізілген бақылаулармен ұқсас болды. Анағұрлым жиі жағымсыз әсерлері қан кернеулері (21 %), бас ауыруы және сынамалар жүргізу кезінде бауыр функцияссының бұзылуы (16%- дан) болды.

Зертханалық көрсеткіштердің өзгеруі

Бауыр функциясының бұзылуы

Дозаға тәуелді клиникалық тәжірибеде бауыр аминотрансферазалары деңгейінің жоғарылауы әдетте емдеудің алғашқы 26 аптасы ішінде жүреді, әдетте біртіндеп дамиды және негізінен симптомсыз өтеді.

Бұл теріс әсердің механизмі түсініксіз. Аминотрансферазалар деңгейінің жоғарылауы Босфитпен демеуші дозамен емдеуді жалғастырғанда немесе дозаны төмендеткеннен кейін бастапқы деңгейлерге кенеттен қайта оралуы мүмкін, бірақ емдеуді уақытша тоқтату немесе тоқтату қажет болуы мүмкін.

Постмаркетингтік кезеңде бауыр циррозы және бауыр жеткіліксіздігі туралы сирек хабарланған.

Билиарлық обструкция белгілерінсіз билирубиннің жоғарылауымен байланысты болатын бауыр аминотрансферазалары деңгейінің жоғарылауы туралы белгілі.

Гемоглобин

Гемоглобин концентрациясының бастапқы деңгейден 10 г/дл төмен төмендеуі туралы деректер бар.

Постмаркетингтік кезеңде эритроциттерді құю қажет болған анемия жағдайы туралы хабарланған болатын.

Жағымсыз дәрілік реакциялар туындағанда медициналық қызметкерге, фармацевтикалық қызметкерге немесе дәрілік препараттардың тиімсіздігі туралы хабарламаларды қоса, дәрілік препараттарға болатын жағымсыз реакциялар (әсерлер) жөніндегі ақпараттық деректер базасына тікелей хабарласу керек

Қазақстан Республикасы Денсаулық сақтау министрлігі Тауарлар мен көрсетілетін қызметтердің сапасы мен қауіпсіздігін бақылау комитеті «Дәрілік заттар мен медициналық бұйымдарды сараптау ұлттық орталығы» ШЖҚ РМК

http://www.ndda.kz

Қосымша мәліметтер

Дәрілік препараттың құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат – 125 мг бозентанға баламалы бозентан моногидраты,

қосымша заттар: желатинделген крахмал, жүгері крахмалы, натрий крахмалы гликоляты (А типі), кросповидон (В типі), повидон (К- 90), глицерин дибегенаты, магний стеараты,

қабықтың құрамы Insta moistshield ICEMS-0148: гипромеллоза, этилцеллюлоза, триацетин, тальк, титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172).

Сыртқы түрінің, иісінің, дәмінің сипаттамасы

Сопақша пішінді, екі жағы дөңес, қызғылт сары-ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған, бір жақ бетінде 'К' және басқа жақ бетінде '22' өрнегі бар, сындыру сызығымен бөлінген таблеткалар.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті/полиэтилен/поливинилдихлоридті үлбірден және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 7 таблеткадан салынған.

8 пішінді ұяшықты қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды!

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 25С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Рецепт арқылы

Өндіруші туралы мәліметтер/Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Aurobindo Pharma Limited

Unit VII, SEZ, TSIIC, Plot.No.S1, Survey No’s: 411/P, 425/P, 434/P, 435/P & 458/P, Green Industrial Park, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Махабубнагар Дистрикт, Telangana State, Үндістан.

Тел. +914066725000/1200, +914023736370, факс +914067074059, +914023747340, электронды пошта info@aurobindo.com

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік зат жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта)

Rogers Pharma ЖШС, Қазақстан, 050043, Алматы қ., Мирас ы/а., 157/732

Тел. (727) 311-81-96/97, e-mail: office.secretary@rogersgroup.in

Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттардың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта)

Канумуру И. Г., Қазақстан, 050043, Алматы қ., Мирас ы/а., 157/732

Тел. (727) 311-81-96/97, e-mail: irina.volovnikova@gmail.com