Бартизар (3,5 мг)

Бартизар

Бортезомиб

Вена ішіне және тері астына енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған

3.5 мг лиофилизат

Бір құтыдағы құрамы

белсенді зат:

үш өлшемді бороксин түріндегі бортезомиб 3.336 мг

мономер түріндегі бортезомибке шаққанда 3.5 мг қосымша зат: маннитол 35.0 мг

Түсі ақ немесе ақ дерлік лиофилизацияланған масса немесе ұнтақ

Ісікке қарсы препараттар. Ісікке қарсы басқа препараттар. Ісікке қарсы басқа да препараттар. Бортезомиб.

АТХ коды L01XX32

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

Бортезомибті 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларда вена ішіне сорғалатып енгізгеннен кейін көптеген миеломасы бар, креатинин клиренсінің мәні минутына 50 мл-ден көбірек болған пациенттерде алғашқы дозаны енгізгеннен кейін қан плазмасында бортезомибтің орташа ең жоғары концентрациясы (Cmax), сәйкесінше, 57 нг/мл және 112 нг/мл құрады. Бортезомибтің кейінгі дозаларын енгізгеннен кейін қан плазмасындағы орташа ең жоғары концентрациялары 1.0 мг/м2 дозада 67-ден 106 нг/мл-ге дейінгі және 1.3 мг/м2 дозада 89-дан 120 нг/мл-ге дейінгі ауқымда болды.

Бортезомибті 1.3 мг/м2 дозаларда вена ішіне сорғалатып немесе тері астына енгізгеннен кейін көптеген миеломасы бар пациенттерде, препаратты қайталап енгізгеннен кейінгі жалпы жүйелік концентрациясы (AUClast) тері астына және вена ішіне енгізгеннен кейін баламалы болды. Тері астына енгізгеннен кейінгі Cmax (20.4 нг/мл), вена ішіне енгізгеннен кейінгі Cmax шамасынан төмен (223 нг/мл) болды. Орташа геометриялық AUClast мәндеріне қатынасы 0.99 тең болды.

Таралуы

Көптеген миеломасы бар пациенттерде препаратты 1.0 мг/м2 немесе 1.3 мг/м2 дозада вена ішіне бір реттік немесе қайталап енгізуден кейін бортезомибтің орташа таралу көлемі (Vd) 1659 л-ден 3294 л-ге дейінгі ауқымда болды, яғни бортезомиб шеткері тіндерге кеңінен таралады. Бортезомибтің 0.01-ден 1.0 мкг/мл-ге дейінгі ауқымдағы концентрациясында адамның қан плазмасындағы ақуыздармен байланысуы in vitro орта есеппен 82,9% құрады. Қан плазмасы ақуыздарымен байланысқан бортезомиб фракциясының шамасы концентрацияға тәуелді болған жоқ.

Биотрансформациясы

Адам бауырының микросомаларына және ДНҚ-ға экспрессияланатын адам Р450 цитохромының изоферменттеріне жүргізілген in vitro зерттеулер бортезомибтің көбіне P450 3A4, 2C19 және 1A2 цитохромының ферменттері арқылы тотығу метаболизміне ұшырайтынын көрсетеді. Негізгі метаболизмдік жолы бор атомдарының деборонирленген екі метаболит түзе отырып ыдырауы болып табылады, осының салдарынан олар бірнеше метаболиттерге дейін гидроксилденуге ұшырайды. Деборонирленген метаболиттер 26S протеасомасының тежелуіне қатысты белсенді емес.

Шығарылуы

Көп реттік енгізуден кейін бортезомибтің орташа жартылай шығарылу кезеңі (T1/2) 40-тан 193 сағатқа дейінгі ауқымда болады. Бортезомиб алғашқы дозаны енгізуден кейін, препаратты кейінгі енгізулермен салыстырғанда, тезірек шығарылады. Препаратты 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларда алғашқы енгізуден кейін бортезомибтің орташа жалпы клиренсі, сәйкесінше, сағатына 102 және 112 л құрады, және 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларда кейінгі енгізулерден кейін, сәйкесінше, сағатына 15-тен 32 л-ге дейінді және 18-ден 32 л-ге дейінді құрады.

Пациенттердің ерекше топтары

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде, бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, бортезомиб AUC 60% ұлғаюы байқалады. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерді емдеуді өте төмен дозадан бастау ұсынылады, және осы пациенттер қалтқысыз бақылауда болуы тиіс. Бауыр функциясының жеңіл бұзылулары бортезомиб фармакокинетикасына ықпал етпейді.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Диализде жүрген пациенттерді қоса, бүйрек функциясының жеңіл, орташа немесе ауыр бұзылулары бар науқастарда аптасына екі рет 0.7-1.3 мг/м2 дозаларда вена ішіне қолданғанда бортезомиб фармакокинетикасы бауыр функциясы қалыпты науқастардағы препарат фармакокинетикасымен салыстырмалы.

Фармакодинамикасы

Бортезомиб протеасомалардың тежегіші болып табылады. Ол сүт қоректілердің жасушаларында химотрипсинге ұқсас 26S протеасома белсенділігін тежегіш ретінде арнайы жасалған. 26S протеасома убиквитинирленген ақуыздарды ыдырататын ірі ақуыз кешені болып табылады. Убиквитин-протеасомалы жол спецификалық ақуыздардың алмасуын реттеуде маңызды рөл атқарады, сонысымен жасушалардағы гомеостазды демейді. 26S протеасоманың тежелуі осы протеолизге кедергі жасайды және жасуша ішінде көптеген дабыл каскадтарына ықпалын тигізіп, ақырында обыр жасушаларының жойылуына әкеледі. Бортезомибтің протеасомаға қатысты жоғары іріктелген әсері бар. 10 мкМ концентрацияларда бортезомиб зерттелген рецепторлар мен протеазалардың кең ауқымының бірде-біреуін тежемейді және протеасомаға қатысты, осы көрсеткіш бойынша келесі ферментке қатыстысына қарағанда, 1500 еседен көп іріктелген.

Протеасоманы тежеу кинетикасына in vitro баға берілді және бортезомиб протеасомадан Т1/2 20 минут бөлектенетіні, яғни протеасоманың бортезомибпен тежелуі қайтымды болып табылатыны анықталды.

• үдемелі көптеген миеломасы бар, кем дегенде, 1 курс ем қабылдаған және гемопоэздік дің жасушаларына трансплантация жүргізілген немесе осы транплантация жарамайтын ересек пациенттерді емдеу үшін монотерапия ретінде немесе пегилирленген липосомальді доксорубицинмен немесе дексаметазонмен біріктіріп

• көптеген миеломасы бар, бұрын ем қабылдамаған және гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялаумен жоғары дозадағы химиотерапия қабылдай алмайтын ересек пациенттерді емдеу үшін мелфаланмен және преднизолонмен біріктіріп

• көптеген миеломасы бар, бұрын ем қабылдамаған, қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялаумен жоғары дозалы химиотерапия қабылдай алатын ересек пациенттерге индукциялық ем жүргізу үшін дексаметазонмен біріктіріп

• бұрын ем қабылдамаған, мантиялы-жасушалық лимфомасы бар, гемопоэздік дің жасушаларын трансплантациялау көрсетілмеген ересек пациенттерде ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизолонмен біріктіріп қолданады

Бартизарды 3.5 мг дозада вена ішіне енгізуге және тері астына енгізуге болады.

Интратекальді енгізу кезінде өлім жағдайлары тіркелген.

Вена ішіне енгізген кезде ерітіндінің концентрациясы 1 мг/мл құрауы тиіс. Тері астына енгізген кезде ерітіндінің концентрациясы 2.5  мг/мл құрауы тиіс.

Ерітіндінің концентрациясы вена ішіне енгізуге арналған ерітіндінің және тері астына енгізуге арналған ерітіндінің концентрацияларында айырмашылық болуына байланысты өте мұқият есептелуі тиіс.

Үдемелі көптеген миелома кезінде дозалау режимі (осының алдында кемінде 1 ем қабылдаған пациенттер)

Монотерапия

Бартизар вена ішіне (в/і) сорғалатып 3-5 секунд бойы немесе тері астына (т/а) енгізіледі.

Бартизар, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг препаратының ұсынылатын дозасы дене беткейі ауданына 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21 күндік емдеу циклында 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта бойы аптасына екі рет вена ішіне немесе тері астына салатын инъекциялар арқылы енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклы болып саналады. Толық клиникалық жауапқа жеткен соң Бартизар препаратымен 2 емдеу циклын жүргізу ұсынылады. Клиникалық жауапқа жеткен, бірақ толық ремиссияға жетпеген пациенттерге жалпы жиынтығы Бартизар препаратымен 8 емдеу циклына дейін жүргізу ұсынылады. Бартизар препаратын бірізді енгізулер арасында кемінде 72 сағат уақыт өтуі тиіс.

Бартизар препаратымен монотерапияда емделу және емдеуді қайта бастау кезінде дозаны түзету жөніндегі нұсқаулар

Нейропатияны қоспағанда, 4-ші дәрежедегі гематологиялық уыттану немесе кез келген 3-ші дәрежедегі гематологиялық емес уытты әсері дамығанда Бартизар препаратымен емдеуді тоқтата тұру керек. Уыттану симптомдары басылған соң препаратпен емдеуді 25% азайтылған дозамен жаңғыртуға болады (1.3 мг/м2 дозаны 1.0 мг/м2дейін азайтады; 1.0 мг/м2 дозаны 0.7 мг/м2 дейін азайтады). Егер уыттану симптомдары жойылмаса немесе олар азайтылған дозада қайта білінсе, тек оны қолдану артықшылықтары әлеуетті қауіптен едәуір басым түскенде болмаса, Бартизар препаратын тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатия

Бартизар препаратын қолданумен байланысты нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлы нейропатия білінгенде препарат дозасын 1-ші кестеге сәйкес өзгертеді. Анамнезінде ауыр нейропатиясы бар науқастарда Бартизарды қауіп/пайда арақатынасын мұқият бағалаудан кейін ғана қолдануға болады.

1-кесте. Бартизар препараты туғызған нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлық немесе қозғалыс нейропатиясының дамуында ұсынылатын дозаны өзгерту

* - Жіктеу NCI (Ұлттық обыр институты) СТСАЕ v.4 (Жағымсыз құбылыстарды белгілеу терминологиясының жалпы критерийлері) жалпы уыттану критерийлеріне негізделген.

** Күнделікті өмірдегі аспаптық белсенділік: ас әзірлеу, азық-түлік және киім сатып алу, телефонды пайдалану, ақша жарату қабілеті және т.б.;

*** Күнделікті өзіне-өзі қызмет көрсету белсенділіктері: өздігінен шомылу, киімін кию және шешу, ас ішу, дәретхананы пайдалану, дәрілік препараттар қабылдау және төсекке таңылып жатпау қабілеті.

Пегилденген липосомалық доксорубицинмен біріктірілген ем

Бартизар препаратының ұсынылатын дозасы дене беткейіне 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21 күндік емдеу циклында 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта бойы аптасына екі рет в/і немесе т/а инъекциялар арқылы енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклы болып саналады. Бартизар препаратын бірізді енгізулер арасындағы үзіліс 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Пегилденген липосомалық доксорубицин дозалануы 30 мг/м2 құрайды, ол Бартизар препаратымен 21 күндік емдеу циклының 4-ші күні Бартизар препараты инъекциясынан кейін енгізілген 1 сағаттық в/і инфузия түрінде енгізіледі.

Егер пациентте аурудың үдеуі байқалмаса, және ол емдеуді жақсы көтерсе, 8 циклге дейін біріктірілген ем жүргізуге болады. Толық емдік жауапқа жеткен пациенттер емдеуді жалғастырып, егер тіпті оған 8 емдеу циклынан көп қажет болса да, толық жауап бірінші расталған соң кем дегенде тағы 2 емдеу циклын қабылдай алады. Парапротеин деңгейлерінің төмендеуі 8 циклдан соң жалғасатын пациенттердің ем пациентке жағымды болатын және клиникалық жауап байқалатын сәтке дейін емделуді жалғастыруына болады. Пегилденген липосомалық доксорубицинге қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препараттың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығына жүгінген жөн.

Дексаметазонмен біріктірілген ем

Бартизар препаратының ұсынылатын дозасы дене беткейіне 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21 күндік емдеу циклында 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта бойы аптасына екі рет в/і немесе т/а инъекциялар арқылы енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклы болып саналады. Бартизар препаратын бірізді енгізулер арасындағы үзіліс 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Дексаметазон дозалануы Бартизар препаратымен 21 күндік емдеу циклында 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және 12 күндері ішу арқылы қабылданатын 20 мг құрайды.

Осы біріктірілген емнің 4 циклынан кейін жауапқа және аурудың тұрақтануына жеткен пациенттер көп дегенде 4 қосымша цикл бойы дәл осы біріктірілімді қабылдауды жалғастыра алады.

Дексаметазон қолдануға қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгінген жөн.

Үдемелі көптеген миеломасы бар пациенттерде біріктірілген ем кезінде дозаны түзету

Біріктірілген ем кезінде дозаларды түзету үшін монотерапиядағы жоғарыда сипатталуына сәйкес дозаларды түзету жөніндегі нұсқаулықты қадағалау қажет.

Бұрын ем қабылдамаған және қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялауға жарамайтын пациенттерде дозалау режимі

Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімде ұсынылатын дозалануы Бартизарды ішке қабылданатын мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп 3-5 секунд бойы вена ішіне сорғалатып немесе тері астына енгізеді. 6 апталық тоғыз цикл жүргізеді, 1-4 циклдарда Бартизар аптасына 2 рет (1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 және 32 күндері) қолданылады, ал 5-9 циклдарда – аптасына 1 рет (1, 8, 22 және 29 күндері) қолданылады, 2-кесте. Бартизар препаратын бірізді енгізулер арасындағы үзіліс 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Мелфалан және преднизон Бартизар препаратымен әр емдеу циклының алғашқы аптасының 1, 2, 3 және 4 күндері ішу арқылы қабылданады.

Осы біріктірілген емнің тоғыз емдеу циклы қолданылады.

2-кесте. Дің жасушаларын трансплатациялау көрсетілмеген, бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар пациенттерде мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімде қолданылатын Бартизар препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы.

Мелфаланмен және преднизонмен қайта біріктірілген ем кезінде және оны бастар алдында дозаны түзетуге нұсқаулар

Жаңа емдеу циклын бастар алдында:

• тромбоциттер мөлшері >70000/мкл болуы тиіс,

• нейтрофилдердің абсолютті мөлшері (НАМ) >1000/мкл,

• гематологиялық емес уыттану 1 дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін азайтылуы тиіс.

3-кесте. Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген Бартизар препаратымен емдеудің келесі циклдарында дозаны түзету

Мелфалан мен преднизон туралы қосымша ақпарат осы препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарда берілген.

Дің жасушаларын трансплантациялау мүмкін болатын бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар пациенттер үшін Бартизар препаратын дозалауға ұсынылатын сызба (индукциялық ем)

Дексаметазонмен біріктірілген ем

Бартизар препаратының ұсынылатын дозасы дене беткейіне 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21 күндік емдеу циклында 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта бойы аптасына екі рет вена ішіне немесе тері астына инъекциялар арқылы енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклы болып саналады. Бартизар препаратын бірізді енгізулер арасындағы үзіліс 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Дексаметазон дозалануы Бартизар препаратымен 21күндік емдеу циклында 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 және 11 күндері ішу арқылы қабылданатын 40 мг құрайды.

Осы біріктірілген емнің 4 циклы жүргізіледі.

Трансплантациялау мүмкін болатын пациенттер үшін дозаны түзету

Дің жасушаларын трансплантациялау көрсетілген пациенттерде дозасын түзетуді 1-кестеде сипатталған нұсқауларға сәйкес жүргізу қажет.

Басқа химиялық емдік дәрілік препараттармен біріктірілген Бартизар препаратымен ем кезінде уыттану реакциялары дамыған жағдайда медициналық қолдану жөніндегі нұсқауларға сәйкес осы препараттар үшін дозаны тиісінше азайтуды қарастыру керек.

Бұрын емделмеген мантий-жасушалы лимфомасы бар пациенттерде ұсынылатын Бартизар препаратын дозалау сызбасы

Ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин және преднизонмен біріктіріп қолданғанда ұсынылатын доза

Бартизар, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3.5 мг препаратының ұсынылатын дозасы дене беткейі ауданына 1.3 мг/м2 құрайды, ол 1-ші, 4-ші, 8-ші және 11-ші күндері 2 апта бойы аптасына екі рет в/і инъекция арқылы енгізіліп, 12 және 21 күн аралығында 10 күндік демалыс кезеңіне ұласады. Осы 3 апталық кезең емдеу циклы болып саналады. Бартизар препаратымен алты емдеу циклын жүргізу ұсынылады, ал 6 циклда клиникалық жауапты алғаш алған пациенттерге Бартизар препаратымен екі қосымша емдеу циклын тағайындауға болады. Бартизар препаратын бірізді енгізулер арасындағы үзіліс 72 сағаттан кем болмауы тиіс.

Келесі дәрілік заттар Бартизар препаратымен әр 3 апталық емдеу циклының 1-ші күні в/і инфузиялар арқылы енгізіледі: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 және доксорубицин 50 мг/м2 дозада.

Преднизон Бартизар препаратымен әр емдеу циклының 1-ші, 2-ші, 3-ші, 4-ші және 5-ші күні 100 мг/м2 дозада ішу арқылы тағайындалады.

Бұрын емделмеген мантий-жасушалы лимфоманы емдеу кезінде дозаны түзету

Жаңа емдеу циклы басталар алдында:

• тромбоциттер мөлшері ≥100000/мкл және нейтрофилдердің абсолютті мөлшері (НАМ) ≥1500 /мкл құрауы тиіс

• сүйек кемігінің инфильтрациясы немесе көкбауыр секвестрациясы бар пациенттерде тромбоциттер саны ≥75000 жасуша/мкл құрауы тиіс

• гемоглобин концентрациясы ≥8 г/дл (≥ 4.96 ммоль/л) болуы тиіс

• гематологиялық емес уыттану 1-ші дәрежеге немесе бастапқы деңгейге дейін төмендеуі тиіс.

Бартизар препаратымен емдеуді 3-ші дәрежедегі гематологиялық уыттану немесе нейропатияны қоспағанда 3-ші дәрежедегі кез келген гематологиялық емес уыттану туындағанда тоқтата тұру керек. Дозаны түзету нұсқаулары 5-кесте берілген.

Гематологиялық уыттануды емдеу үшін қолданылатын стандартты тәжірибеге сәйкес гранулоцитарлы колония стимуляциялау факторын енгізуге болады. Емдеу циклдарын жүргізуде бірнеше рет болған кідірістер жағдайында гранулоцитарлы колония стимуляциялау факторларын профилактикалық қолдануды қарастыру керек. Тромбоцитопенияны емдеу үшін клиникалық көрсетілімдерге сәйкес тромбоциттер құю қажеттілігін қарастыру керек.

5-кесте. Бұрын емделмеген мантий-жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету

Бұдан бөлек, егер Бартизар препараты басқа химиялық емдік дәрілік заттармен біріктіріп қолданылса, уыттану білінген жағдайда осы дәрілік заттар дозасын дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтағы ұсынымдарға сәйкес тиісінше азайтуды қарастыру қажет.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттерде қолдану

65 жастан асқан пациенттерде дозаны түзету қажеттілігіне дәлелдер жоқ.

Бартизар препаратын бұрын көптеген миеломадан емделмеген және қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялаумен жоғары дозаларда химиялық емдеуге жарамды егде жастағы пациенттерде пайдалануға зерттеу жүргізілмеген. Осыған байланысты, пациенттердің осы тобы үшін дозалау жөнінде нұсқаулар жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек функциясының бұзылу дәрежесі Бартизар препаратының фармакокинетикасына ықпал етпейді. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Диализ қандағы бортезомиб концентрациясын азайтуы мүмкін, сондықтан Бартизарды диализ емшарасы жүргізілгеннен кейін енгізген жөн.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр функциясы жеңіл дәрежеде бұзылған пациенттерде бастапқы дозаны өзгерту талап етілмейді. Ұсынылған дозаны тағайындау керек. Бауыр функциясы орташа және ауыр дәрежеде бұзылған пациенттерге Бартизарды азайтылған дозада тағайындау керек (6-кесте).

6-кесте. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Бартизар препаратының бастапқы дозасын өзгертуге ұсыныстар

*ACT = аспартатаминотрансфераза

**ЖҚШ = жоғарғы қалып шегі

Балалар

Бартизар препаратын 18 жасқа толмаған пациенттерде қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған.

Бартизар препаратының ерітіндісін дайындау және енгізу тәсілі

Бартизар препаратын дайындауды және енгізуді цитотоуытты препараттармен қауіпсіз жұмыс істеу ережелеріне үйретілген медицина қызметкері жүзеге асыруы тиіс. Препаратпен тікелей жанасуды болдырмау үшін жеке қорғаныс құралдарын пайдалану қажет (халат, қолғаптар, бетперде және т.б.).

Препаратты 0.9 % натрий хлориді ерітіндісінен басқа дәрілік заттармен араластыруға болмайды. Бартизар препаратының ерітіндісі мөлдір және түссіз болуы тиіс. Механикалық қосындылар немесе түсі өзергені анықталса дайындалған ерітіндіні пайдалануға болмайды.

Вена ішіне енгізу үшін

Бартизар құтысының ішіндегісін (құтыда 3.5 мг бортезомиб) 3.5 мл 0.9 % натрий хлориді ерітіндісінде ерітеді.

В/і енгізу үшін дайындалған ерітіндінің концентрациясы – 1.0 мг/мл.

Алынған ерітіндіні шеткері немесе орталық веналық катетер арқылы 3-5 секундтық в/і инъекция жолымен енгізеді, содан кейін оны инъекцияға арналған 0.9 % натрий хлориді ерітіндісімен шаяды.

Тері астына енгізу үшін

Бартизар құтысының ішіндегісін (құтыда 3.5 мг бортезомиб) 1,4 мл 0.9 % натрий хлориді ерітіндісінде ерітеді. Т/а енгізу үшін дайындалған ерітіндінің концентрациясы – 2.5 мг/мл.

Алынған ерітіндіні сан аймағына (оң немесе сол жақ) немесе іш тұсына (оң жақтан немесе сол жақтан) т/а енгізеді. Препаратты енгізу орнын ұдайы өзгертіп тұру керек. Әрбір келесі инъекция алдыңғы инъекция орнынан кем дегенде 2.5 см қашық жерден енгізілуі тиіс. Препаратты сезімтал аймақтарға, зақымданған аймақтарға (қызарған, көгерген), сондай-ақ инені енгізуді қиындататын аймақтарға енгізбеу керек.

Бартизар препаратын т/а енгізу аймағында жергілікті реакциялар туындаған жағдайда т/а енгізілетін концентрациясы азырақ ерітіндіні (2.5 мг/мл орнына 1.0 мг/мл) пайдалануға немесе препаратты в/і енгізуге көшуге болады.

Бортезомибпен ем кезінде «жиі емес» санатына жататын: жүрек жеткіліксіздігі, ісік лизисі синдромы, өкпе гипертензиясы, қайтымды артқы энцефалопатия синдромы, жедел диффуздық инфильтрациялық өкпе аурулары және «сирек» санатындағы – вегетативті нейропатияны қамтитын күрделі жағымсыз реакциялар байқалды. Бортезомибпен ем кезінде білінген ең жиі жағымсыз реакциялар: жүрек айну, диарея, іш қату, құсу, шаршау, қызба, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, шеткері нейропатия (сенсорлы түрін қоса), бас ауыру, парестезия, тәбет төмендеуі, ентігу, бөртпе, белдемелі теміреткі және миалгия болды.

Жағымсыз әсерлер пайда болу жиілігіне қарай топтастырылған: өте жиі (> 1/10), жиі (≥ 1/100 - < 1/10), жиі емес (≥ 1/1000 - < 1/100), сирек (≥ 1/10000 - < 1/1000), өте сирек (< 1/10000), жиілігі белгісіз.

Көптеген миелома

7-кестеде кешенді мәліметтерге негізделген және бортезомибті қолданумен кем дегенде болуы мүмкін немесе ықтимал себеп-салдарлық байланысы бар жағымсыз реакциялар келтірілген.

7-кесте. Монотерапияда немесе басқа дәрілік препараттармен біріктіріп бортезомибпен ем қабылдаған көптеген миеломасы бар пациенттердегі жағымсыз әсерлер

ҚНЖ = қосымша нақтылануы жоқ

* біреуден көп дұрыс MedDRA терминін топтастыру

# постмаркетингтік деректерден алынған жағымсыз реакция

Мантий-жасушалы лимфомасы бар пациенттер

Бортезомиб препаратының бұл пациенттердегі қауіпсіздік көрсеткіштері көптеген миеломасы бар пациенттердегі сәйкес көрсеткіштерге ұқсас. Пациенттердің екі тобы арасындағы елеулі айырмашылықтар сол, тромбоцитопения, нейтропения, анемия, жүрек айну, құсу және дене температурасының көтерілуі мантий-жасушалы лимфомасы бар пациенттермен салыстырғанда көптеген миеломасы бар пациенттерде, ал шеткері нейропатия, бөртпе және қышыну – мантий-жасушалы лимфомасы бар пациенттерде жиірек байқалды.

8-кесте. Ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктірілген ем қабылдаған мантий-жасушалы лимфомасы бар пациенттердегі жағымсыз реакциялар

* біреуден көп дұрыс MedDRA терминін топтастыру

• бортезомибке, борға және маннитолға жоғары сезімталдық

• жедел диффуздық инфильтративтік өкпе аурулары

• перикардтың зақымдануы

• жүктілік және емшек емізу кезеңі

• 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер (қолдану тәжірибесі жоқ)

Бортезомиб Р450 цитохромы 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 және 3А4 изоферменттерінің әлсіз тежегіші қасиеттерін танытады. Бортезомиб метаболизміне CYP2D6 изоферментінің мардымсыз үлесі (7%) бойынша, осы изофермент белсенділігі төмен адамдарда препараттың жалпы таралу өзгерісі күтілмейді.

CYP3A4 изоферментінің күшті тежегіші – кетоконазолдың бортезомиб фармакокинетикасына дәрілік өзара әрекеттесуінің ықпалын зерттеу бортезомиб АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданы) орташа мәндерінің, орта есеппен, 35% артуын көрсетті. Сондықтан бортезомиб пен CYP3A4 изоферментінің күшті тежегішін (кетоконазол, ритонавир) қолданатын пациенттерді мұқият қадағалау керек.

CYP2C19 изоферментінің күшті тежегіші – омепразолдың бортезомиб фармакокинетикасына дәрілік өзара әрекеттесуін зерттеуде бортезомиб фармакокинетикасының елеулі өзгерісі анықталмаған.

CYP3A4 изоферментінің күшті индукторы – рифампицинмен дәрілік өзара әрекеттесуінің бортезомиб фармакокинетикасына ықпалын зерттеу бортезомиб үшін АUC орташа мәндерінің, орта есеппен, 45% төмендеуін көрсетті. Сондықтан Бартизар препаратын CYP3A4 күшті индукторларымен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені ем тиімділігі төмендеуі мүмкін. CYP3A4 индукторларына рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал және шілтерлі шайқурай жатады.

Сол зерттеуде CYP3A4 әлсіздеу индукторы – дексаметазон әсері бағаланды. Зерттеу нәтижелеріне қарай, бортезомиб фармакокинетикасының (вена ішіне енгізгенде) елеулі өзгерістері анықталмаған.

Мелфалан-преднизон біріктірілімімен дәрілік өзара әрекеттесуін зерттеу бортезомиб АUC орташа мәндерінің, орта есеппен, 17% артуын көрсетті. Бұл өзгеріс клиникалық мәнді болып саналмайды.

Ішуге арналған гипогликемиялық препараттар қабылдаған қант диабеті бар пациенттерде гипогликемия және гипергликемия жағдайлары тіркелді. Ішуге арналған гипогликемиялық препараттарды бір мезгілде қабылдаған науқастарда Бартизар препаратын қолданғанда қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылауға алып, қажет болса, гипогликемиялық препараттар дозасын түзету керек.

Бартизар препаратымен емдеуді ісікке қарсы химиялық ем қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана жүргізу керек.

Интратекальді енгізу

БОРТЕЗОМИБТІ БАЙҚАУСЫЗДА ИНТРАТЕКАЛЬДІ ЕНГІЗУДЕН ӨЛІММЕН АЯҚТАЛҒАН ЖАҒДАЙ ОРЫН АЛДЫ.

Бартизар, вена ішіне немесе тері астына енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 3,5 мг препараты тек вена ішіне немесе тері астына енгізуге ғана арналған. Интратекальді түрде енгізуге болмайды.

Асқазан-ішек жолы тарапынан уыттылық

Жүректің айнуы, диарея, құсу және іш қатулар бортезомибпен емдеу аясында өте жиі байқалады. Сирек жағдайларда ішек бітелісінің дамуы жөнінде мәлімделді. Ішек бітелісінің даму мүмкіндігіне байланысты іш қатудан зардап шегіп жүрген пациенттерді динамикалы бақылаған жөн.

Гематологиялық уыттылық

Бортезомибпен емдеу гематологиялық уыттыну құбылыстарымен (тромбоцитопения, нейтропения және анемия) өте жиі қатар жүрді. Зерттеулерде бортезомибпен ем қабылдаған, көптеген миеломасы қайталанған пациенттерде, және бұрын ем қабылдамаған мантий-жасушалы лимфомасы бар, бортезомибті ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизолонмен біріктіріп қабылдаған пациенттерде гематологиялық уыттылықтың өте жиі құбылыстарының бірі өткінші тромбоцитопения болды. Тромбоциттер деңгейі бортезомибпен емдеудің әрбір циклінің 11 күні өте төмен болған және әдетте келесі циклдің басында бастапқы қалпына оралған. Тромбоцитопенияның жиналу белгілері болған жоқ. Тромбоциттер саны < 25000/мкл төмендегенде немесе мелфаланмен және преднизолонмен бір мезгілде қолданғанда, тромбоциттер саны ≤ 30000/мкл болғанда, Бартизар препаратымен емді тоқтата тұру керек. Тромбоциттер саны қалпына келген кезде емдеуді азайтылған дозаларда емнің ықтимал пайдасы мен қаупін мұқият салыстыра отырып жалғастыру керек. Гематологиялық уыттылықты емдеу үшін колония стимуляциялайтын факторларды, тромбоцитарлық және эритроцитарлық массаларды құюды қолдануға болады.

Әрбір ем циклі басталғанға дейін және ем кезінде лейкоцитарлық формуланы және тромбоциттер санын есептей отырып қанға толық талдау жүргізу қажет.

Herpes zoster вирусының қайта белсенділенуі

Емдеуші дәрігерлер Бартизар препаратымен ем қабылдайтын пациенттерде вирусқа қарсы профилактика жүргізу мүмкіндігін қарастыруы керек. Бортезомибпен, мелфаланмен және преднизонмен ем қабылдайтын пациенттерде Herpes zoster вирусының қайта белсенділену жиілігі мелфаланмен және преднизонмен ем қабылдайтын пациенттермен салыстырғанда көбірек болды (сәйкесінше 14 % және 4 %). Вирусқа қарсы профилактика жүргізу Herpes zoster вирусының қайта белсенділену жиілігін сенімді түрде төмендетеді.

В гепатиті вирусының (ВГВ) қайта белсенділенуі және ВГВ әсерінен туындаған инфекция

Ритуксимаб бортезомибпен біріктіріп қолданылған кезде, ВГВ-мен инфекциялану қаупі бар пациенттерді емдеу алдында ВГВ-ге әрдайым скрининг жүргізу қажет. В гепатиті вирусын тасымалдаушыларды және анамнезінде В гепатиті бар пациенттерді ритуксимабпен біріктірілген бортезомибпен емдеу кезінде және біріктіріп емдеуден кейін ВГВ әсерінен туындаған инфекциялар белсенділігінің клиникалық және зертханалық белгілері тұрғысынан мұқият бақылауға алған жөн. Вирусқа қарсы профилактика жүргізу мүмкіндігін қарастыру керек. Қосымша ақпарат алу үшін ритуксимабтың медициналық қолдану жөніндегі Нұсқаулығын қараңыз.

Үдемелі көпфокальді лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ)

Бортезомиб қабылдаған пациенттерде, Джон Каннингем (JC) вирусынан туындаған, себеп-салдарлық байланысы анықталмаған ҮКЛ-ге және өлімге әкелетін вирустан туындаған вирустық инфекцияның өте сирек жағдайлары тіркелді. ҮКЛ диагностикаланған пациенттер бұрын немесе бір мезгілде иммуносупрессивтік ем қабылдаған. Көптеген жағдайларда ҮКЛ бортезомибтің алғашқы дозасын енгізген сәттен бастап 12 ай ішінде диагностикаланды. Пациенттерді ОЖЖ тарапынан дифференциалды диагностика шегінде, ҮКЛ дамуы мүмкін дейтін жаңа симптомдардың пайда болуы немесе бұрыннан бар неврологиялық симптомдардың нашарлауы тұрғысынан ұдайы тексерген жөн. ҮКЛ диагнозына күдіктенген жағдайда пациенттер ҮКЛ-ді емдейтін маманға жіберілуі тиіс, оларға ҮКЛ анықтау үшін тиісті диагностикалық шаралар жүргізуді бастау керек. ҮКЛ диагнозы айғақталған жағдайда бортезомиб қабылдауды тоқтату қажет.

Шеткері нейропатия

Бортезомибпен емдеу көбіне сенсорлы болып табылатын шеткері нейропатияның дамуымен өте жиі байланысты. Алайда сенсорлы шеткері нейропатиялы немесе онсыз ауыр моторлы нейропатия жағдайлары жөнінде мәлімделді. Шеткері нейропатияның даму жиілігі емнің басында артады және ең жоғары шегіне 5 цикл кезінде жетеді.

Пациенттерді күйдіру, гиперестезия, парестезия, гипестезия, жайсыздық, нейропатиялық ауыру немесе бұлшықеттің әлсіздігі сияқты нейропатия симптомдары тұрғысынан мұқият бақылау ұсынылады.

Жаңа шеткері нейропатия пайда болған немесе бұрыннан бар шеткері нейропатия құбылысы нашарлаған кезде неврологиялық тексерілуден өту қажет, бортезомиб дозасын немесе тері астына инъекциямен енгізу жолын өзгерту немесе емдеуді тоқтату қажет етілуі мүмкін. Нейропатия демеуші еммен немесе басқа да әдістермен емделеді.

Нейропатияның пайда болуына жағдай жасайтын басқа препараттармен бірге бортезомибпен ем қабылдайтын (оның ішінде талидомидті бір мезгілде қабылдау) пациенттердің жай-күйін ұдайы бақылау қажет.

Шеткері невропатияға қосымша, вегетативтік нейропатия жағымсыз реакциялардың (постуральді гипотензия және ішек бітелісі болатын ауыр іш қату) дамуында рөл атқаруы мүмкін. Вегетативтік нейропатия және оның осы жағымсыз әсерлердің дамуындағы үлесі жөнінде ақпарат шектеулі.

Құрысулар

Анамнезінде құрысулар немесе эпилепсия жоқ пациенттерде құрысулар дамуының жиі емес жағдайлары сипатталған. Құрысулар дамуының қандай да бір қауіп факторлары бар пациенттерді емдеген кезде ерекше сақтық қажет.

Гипотензия

Бортезомидпен емдеу ортостатикалық/постуральді гипотензиямен жиі байланысты. Көптеген жағымсыз реакциялардың ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейін болды және емдеудің бүкіл кезеңі бойы байқалды. Бортезомибпен емдеу (вена ішіне енгізу) аясында ортостатикалық гипотензия дамыған пациенттерде бортезомибпен емдеуді бастағанға дейін ортостатикалық гипотензия белгілері болған жоқ. Ортостатикалық гипотензиясы бар пациенттердің көпшілігі емдеуді қажет етті. Ортостатикалық гипотензиясы бар паценттердің аздаған бөлігінде естен тану құбылыстары байқалды. Ортостатикалық/постуральді гипотензия бортезомибті сорғалатып енгізумен тікелей байланысты болған жоқ.

Даму компоненттері вегетативтік нейропатиямен байланысты болуы мүмкін болса да, осы құбылыстың механизмі белгісіз. Вегетативтік нейропатия бортезомибпен байланысты болуы мүмкін, немесе бортезомиб диабеттік немесе амилоидотикалық нейропатия сияқты бұрыннан бар жағдайды өршітуі мүмкін. Гипотензияны туындататын дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерді; сондай-ақ диареяның немесе құсудың қайталану себебінен сусыздану орын алған пациенттерді емдеген кезде сақтық танытқан жөн. Ортостатикалық/постуральді гипотензияны емдеу гипотензивтік препараттардың дозасын түзетуді, регидратацияны немесе минералокортикоидтарды және/немесе симпатомиметиктерді енгізуді қамтуы мүмкін. Пациенттер бас айналу симптомдары, естен тану алдындағы жағдайлар дамыған немесе естен танған жағдайда дәрігерге қаралу керектігінен хабардар болуы тиіс.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (PRES)

Бортезомиб қабылдап жүрген пациенттерде PRES дамығаны жөнінде мәлімделді. PRES сирек, жиі қайтымды, тез дамитын неврологиялық жағдай болып табылады, ол құрысулар, гипертензия, бас ауыру, әлсіздік, сананың шатасуы, соқырлық және көрудің басқа да бұзылыстары және неврологиялық бұзылулар болып табылады. Диагнозды айғақтау үшін миды көзбен шолып тексеру әдісі, дұрысы магнитті-резонансты томография (МРТ) пайдаланылады. PRES дамыған пациенттерде бортезомиб қолдануды тоқтатқан жөн.

Жүрек қызметінің бұзылуы

Бортезомибпен емдеген кезде жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігінің жедел дамуы немесе өршуі және/немесе сол жақ қарынша лықсуы фракциясының алғаш дами бастаған төмендеуі байқалды. Сұйықтықтың іркілуі жүрек функциясы жеткіліксіздігі белгілері мен симптомдарының дамуына бейім ететін фактор болуы мүмкін. Қауіп факторы бар немесе анамнезінде жүрек аурулары бар пациенттерді мұқият бақылау талап етіледі.

Электрокардиограмма зерттеулері

Клиникалық зерттеулерде QT аралығы ұзаруының жекелеген жағдайлары байқалды; себептік байланысы анықталған жоқ.

Өкпе функциясының бұзылулары

Сирек жағдайларда бортезомиб қабылдау кезінде пневмонит, интерстициальді пневмония, өкпе инфильтрациясы сияқты этиологиясы белгісіз өкпенің жедел диффузды инфильтрациялық аурулары және жедел тыныс алу жеткіліксіздігі синдромы байқалды. Осы жай-күйлердің кейбіреулері өліммен аяқталған. Емдеуден кейін пайда болатын әлеуетті өкпелік өзгерулерді емдеген кезде оны негіз ретінде пайдалану үшін емдеуді бастағанға дейін кеуде қуысына рентгенография жүргізу ұсынылады.

Өкпе тарапынан жаңа симптомдар дамыған немесе бұрыннан бар симптомдар (мысалы, жөтелу, ентігу) нашарлаған жағдайда пациенттерге дереу диагностикалық зерттеу жүргізу және тиісті ем тағайындау керек. Бортезомибпен емдеуді жалғастыру үшін пайда/қаупі арақатынасына баға берген жөн.

Бортезомибті цитарабиннің жоғары дозаларын (күніне 2 г/м2) бір мезгілде қолдана отырып 24 сағат бойы үздіксіз инфузия жолымен емдеу сызбасы ұсынылмайды (өліммен аяқталуы мүмкін).

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек тарапынан асқынулар көптеген миеломалары бар пациенттерде байқалады. Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерді мұқият бақылаған жөн.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының бұзылу симптомдары бар пациенттерге препаратты төменірек бастапқы дозаларда тағайындау, және уыттылықтың пайда болуына мониторинг жүргізу керек, өйткені бортезомиб «бауырлық» ферменттермен метаболизденеді және оның концентрациясы бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежеде бұзылуы кезінде ұлғаюы мүмкін.

Бауыр тарапынан реакциялар

Бортезомибпен емдеу аясында бір мезгілде қатар жүретін ем ретінде басқа препараттарды қабылдаған пациенттерде жедел бауыр жеткіліксіздігінің пайда болу жағдайлары сипатталған. «Бауыр» ферменттері белсенділігінің артуы, гипербилирубинемия немесе гепатит сияқты бауыр функциясы бұзылуының белгілері, әдетте бортезомибті тоқтатқан кезде басылған.

Ісік лизисі синдромы

Бортезомиб цитоуытты препарат әрі қатерлі плазмалық жасушаларды және мантиялы-жасушалы лимфома жасушаларын тез жоятын болғандықтан, пациентте ісіктердің лизисі синдромы сияқты асқыну пайда болуы мүмкін. Ісіктердің лизисі синдромы дамуының жоғары қаупі емге дейін ісік жүктемесі жоғары болған пациенттерде байқалады. Бұл пациенттер тиісті сақтық шараларын қолдана отырып, мұқият бақылануы тиіс.

Қатар жүргізілетін дәрі-дәрмектік ем

Бортезомибті CYP3A4 күшті тежегіштерімен біріктіріп қолданған кезде пациенттер қалтқысыз бақылауда болуы тиіс. Бортезомибті CYP3A4 немесе CYP2C19 субстраттарымен біріктіріп қолданған кезде сақтық танытқан жөн.

Қандағы глюкоза деңгейін төмендететін пероральді препараттарды қабылдап жүрген пациенттерде бауыр тарапынан ауытқулардың жоқтығына көз жеткізген жөн, емдеу сақтықпен жүргізілуі тиіс.

Иммунды кешен әлеуетті түрде түрткі болатын реакциялар

Сирек жағдайларда сарысу құю ауруы, бөртпелі полиартрит және пролиферациялық гломерулонефрит сияқты потенциалды иммунокешенді реакциялардың дамуы жөнінде мәлімделді. Күрделі реакциялар дамыған жағдайда бортезомиб қолдану тоқтатылуы тиіс.

Фертильділік, жүктілік және лактация кезеңі

Еркектер мен әйелдердегі контрацепция

Бала тудыра алатын еркек және әйел пациенттер емделу кезінде және оны аяқтағаннан кейін 3 ай бойы контрацепцияның тиімді тәсілдерін пайдалануы тиіс.

Жүктілік

Жүктілік кезінде бортезомибті қолдану жөнінде клиникалық деректер жоқ. Бортезомибтің тератогендік потенциалы аяғына дейін зерттелген жоқ.

Бортезомибті жүктілік кезінде, әйелдің клиникалық жағдайы бортезомибпен емдеуді қажет ететін жағдайлардан басқасында, қолданбаған жөн. Егер бортезомиб жүктілік кезінде қолданылса немесе егер жүктілік осы дәрілік препаратпен емделу кезінде басталса, ұрық үшін ықтимал қаупінен пациентті хабардар ету керек.

Емшек емізу

Бортезомибтің ана сүтіне бөлініп шығатыны жөнінде деректер жоқ. Бортезомибпен емдеу кезінде емшектегі балаларда ауыр жағымсыз реакциялар дамуы мүмкін болғандықтан, емшек емізуді тоқтатқан жөн.

Фертильділік

Бортезомибтің фертильділікке ықпалы туралы клиникалық деректер жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне ықпал ету ерекшеліктері

Бортезомибпен емдеу кезінде бас айналу, естен тану, көру бұзылыстары және басқа жағымсыз құбылыстар пайда болуы мүмкін, олар көлік құралдарын басқару және механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне теріс ықпал етуі мүмкін. Аталған жағымсыз құбылыстар пайда болған жағдайда мұндай әрекет түрлерін орындаудан тартына тұру керек.

Симптомдары: ұсынылатын дозадан 2 еседен көп асып кететін артық дозалану өліммен аяқталатын артериялық қысымның жедел төмендеуі мен тромбоцитопениясы бар науқастарда қатар жүрген.

Емі: пациенттің өмірлік маңызды функциялар көрсеткіштерін және дене температурасын бақылап, артериялық қысымды ұстап тұру үшін тиісті ем (инфузиялық ем, тамыр тарылтатын және/немесе инотропты препараттар) жүргізген жөн. Арнайы антидоты белгісіз.

Шығарылу түрі

38.336 мг препараттан (3.5 мг бортезомибке сәйкес келеді) түссіз шыныдан жасалған, резеңке тығындармен тұмшаланған және серия нөмірі жазылған алюминий қалпақшалармен қаусырылған, «FLIP OFF» жазуы бар пластмасса қақпақшалармен қамтамасыз етілген құтыларда.

1 құты қолдану жөніндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Қолдану жөніндегі екі нұсқаулық салынуына жол беріледі: мемлекеттік және орыс тілдерінде.

Жарықтан қорғалған жерде, 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

0.9 % натрий хлориді ерітіндісімен сұйылтқаннан кейін құтыда немесе шприцте 25 оС-тен аспайтын температурада 8 сағаттан асырмай сақтауға жол беріледі.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

онкомед мэньюфэкчуринг а.с., Карасек 2229/lb, будова 02, 621 00 Брно-Речковице, Чех Республикасы

Қаптаушы

«Рафарма» АҚ, Ресей

«ФармФирма «Сотекс» ЖАҚ, Ресей

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттардың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері:

ЖК «Tipkey» 050004, ҚР, Алматы, Абылай хан даңғылы 60, 720-кеңсе.

Тел.: +7 705 286 18 04