Бартизар (3,5 мг)

Бартизар

Бортезомиб

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3.5 мг

активное вещество:

Бортезомиб в форме трехмерного бороксина 3.336 мг

в пересчете на бортезомиб в форме мономера 3.5 мг вспомогательное вещество: маннитол 35.0 мг

Лиофилизированная масса или порошок белого или почти белого цвета

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Противоопухолевые препараты прочие. Бортезомиб

Код ATX L01ХХ32

Фармакокинетика

Абсорбция

После струйного внутривенного введения бортезомиба в дозах 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2 у пациентов с множественной миеломой, значения клиренса креатинина у которых были больше чем 50 мл/мин, средняя максимальная концентрация (Cmax) бортезомиба в плазме крови после введения первой дозы составила 57 нг/мл и 112 нг/мл, соответственно. После введения последующих доз бортезомиба средние максимальные концентрации в плазме крови находились в диапазоне от 67 до 106 нг/мл для дозы 1.0 мг/м2 и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1.3 мг/м2.

После струйного внутривенного или подкожного введения бортезомиба в дозах 1.3 мг/м2 у пациентов с множественной миеломой общая системная концентрация после повторных введений препарата (AUClast) была эквивалентной после подкожных и внутривенных введений. Cmax после подкожного введения (20.4 нг/мл) была ниже, чем Cmax после внутривенного введения (223 нг/мл). Отношение средних геометрических значений AUClast равнялось 0.99.

Распределение

У пациентов с множественной миеломой средний объем распределения (Vd) бортезомиба после однократного или повторного внутривенного введения в дозе 1.0 мг/м2 или 1.3 мг/м2 находился в диапазоне от 1659 л до 3294 л, т. е. бортезомиб широко распределяется в периферических тканях. Для концентрации бортезомиба в диапазоне от 0.01 до 1.0 мкг/мл связывание с белками плазмы крови человека in vitro составляло в среднем 82.9 %. Величина фракции бортезомиба, которая связывалась с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Биотрансформация

Исследования in vitro на микросомах печени человека и на изоферментах цитохрома Р450 человека, экспрессирующих кДНК, показывают, что бортезомиб подвергается преимущественно окислительному метаболизму посредством ферментов цитохрома P450 3A4, 2C19 и 1A2. Основным метаболическим путем является отщепление атомов бора с образованием двух деборонированных метаболитов, которые впоследствии подвергаются гидроксилированию до нескольких метаболитов. Деборонированные метаболиты неактивны в отношении ингибиторования протеасомы 26S.

Выведение

Средний период полувыведения (T1/2) бортезомиба после многократного введения находится в диапазоне от 40 до 193 часов. Бортезомиб выводится быстрее после введения первой дозы, по сравнению с последующими введениями препарата. Средний общий клиренс бортезомиба составлял 102 и 112 л/ч после первого введения в дозе 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2, соответственно, и от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих введений бортезомиба в дозе 1.0 мг/м2 и 1.3 мг/м2, соответственно.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени наблюдается 60 % увеличение AUC бортезомиба по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Лечение пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени рекомендуется начинать с более низкой дозы, и эти пациенты должны находиться под пристальным наблюдением. Легкие нарушения функции печени не влияют на фармакокинетику бортезомиба.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика бортезомиба в дозах 0.7-1.3 мг/м2 внутривенно 2 раза в неделю у пациентов с легкими, средними или тяжелым нарушениями функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, сопоставима с фармакокинетикой препарата у пациентов с нормальной функцией почек.

Фармакодинамика

Бортезомиб является ингибитором протеасом. Он разработан специально, как ингибитор химотрипсинподобной активности протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, который расщепляет убиквитинированные белки. Убиквитин-протеасомный путь играет важную роль в регулировании обмена специфических белков, тем самым поддерживая гомеостаз в клетках. Ингибирование 26S-протеасомы препятствует этому протеолизу и влияет на многие сигнальные каскады в клетке, в конечном итоге приводя к гибели опухолевых клеток. Бортезомиб обладает высоко избирательным действием в отношении протеасомы. В концентрации 10 мкМ бортезомиб не ингибирует ни один из широкого спектра исследованных рецепторов и протеаз и селективен более чем в 1500 раз в отношении протеасомы, чем в отношении следующего по этому показателю фермента.

Кинетика ингибирования протеасомы была оценена in vitro, и установлено, что бортезомиб отделяется от протеасомы с T1/2 20 минут, т.е. ингибирование протеасомы бортезомибом является обратимым.

• для терапии взрослых пациентов с прогрессирующей множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, 1 курс лечения и которым уже проведена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или которые не подходят для данной трансплантации, в качестве монотерапии или в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном

• в комбинации с мелфаланом и преднизоном для терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения и которые не могут получать высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

• в комбинации с дексаметазоном для индукционной терапии взрослых пациентов с множественной миеломой, ранее не получавших лечения, которые могут получать высокодозную химиотерапию с трансплантацией кроветворных стволовых клеток

• в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном показано для терапии ранее не получавших лечение взрослых пациентов с мантийноклекточной лимфомой, которым не показана трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Бартизар в дозировке 3.5 мг показан для внутривенного введения и подкожного введения.

При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2.5 мг/мл.

Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.

Режим дозирования при прогрессирующей множественной миеломе (пациенты, которые получили как минимум 1 предшествующую терапию)

Монотерапия

Бартизар вводится внутривенно (в/в) струйно в течение 3-5 секунд или подкожно (п/к).

Рекомендуемая доза препарата Бартизар, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 3.5 мг, составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем внутривенных или подкожных инъекций дважды в неделю в течение 2 недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. После достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 циклов лечения препаратом Бартизар. Пациентам, у которых достигнут клинический ответ, но не достигнуто полной ремиссии рекомендуется проведение в общей сложности до 8 циклов терапии препаратом Бартизар. Между введением последовательных доз препарата Бартизар должно пройти не менее 72 ч.

Коррекции дозы во время лечения и повторного начала лечения при монотерапии препаратом Бартизар

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25 % (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1.0 мг/м2; дозу 1.0 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата Бартизар, если только польза от его применения значительно не превышает потенциальный риск.

Нейропатическая боль и/или периферическая нейропатия

При появлении связанной с применением препарата Бартизар нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У пациентов с тяжелой нейропатией в анамнезе Бартизар можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бартизар нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

* - Классификация основана на общих критериях токсичности NCI (Национального института рака) СТСАЕ v.4 (Общих критериев терминологии обозначения нежелательных явлений).

** Инструментальная активность в повседневной жизни: способность готовить пищу, покупать продукты и одежду, пользоваться телефоном, пользоваться деньгами и др.;

*** Ежедневные активности по самообслуживанию: способность самостоятельно купаться, одевать и снимать одежду, принимать пищу, пользоваться туалетом, принимать лекарственные препараты и не находиться прикованным к постели.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином

Рекомендуемая дозировка препарата Бартизар составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем в/в или п/к инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар должен составлять не менее 72 часов.

Дозировка пегилированного липосомального доксорубицина составляет 30 мг/м2, которая вводится на 4 день 21-дневного цикла лечения препаратом Бартизар в виде 1-часовой в/в инфузии, введенной после инъекции препарата Бартизар.

Если у пациента не наблюдается прогрессирование заболевания, и он хорошо переносит лечение, можно провести до 8-ми циклов комбинированной терапии. Пациенты, достигшие полного терапевтического ответа, могут продолжить лечение и принять как минимум еще 2 цикла лечения после первого подтверждения полного ответа, даже если это потребует более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжить лечение до тех пор, пока лечение переносится пациентом и наблюдается клинический ответ.

Для получения дополнительной информации касательно пегилированного липосомального доксорубицина следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая дозировка препарата Бартизар составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем в/в или п/к инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар должен составлять не менее 72 часов.

Дозировка дексаметазона составляет 20 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни в 21-дневном цикле лечения препаратом Бартизар.

Пациенты, достигшие ответа или стабилизации заболевания после 4-х циклов данной комбинированной терапии, могут продолжить получать такую же комбинацию на протяжении максимум 4-х дополнительных циклов.

Для получения дополнительной информации касательно применения дексаметазона следует обратиться к инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Коррекция дозы при комбинированной терапии у пациентов с прогрессирующей множественной миеломой

Для коррекции доз при комбинированной терапии необходимо следовать руководству по коррекции доз в соответствии с описанным выше для монотерапии.

Режим дозирования для пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.

Рекомендуемая дозировка в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Бартизар вводят в/в струйно в течение 3-5 секунд или п/к в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, в циклах 1-4 Бартизар применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32), а в 5-9 циклах – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29), таблица 2. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар должен составлять не менее 72 часов.

Мелфалан и преднизон должны приниматься перорально на 1, 2, 3 и 4 дни первой недели каждого цикла лечения препаратом Бартизар.

Применяется девять циклов лечения данной комбинированной терапии.

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендации по коррекции дозы во время и перед началом повторной комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном

Перед началом нового цикла лечения:

- содержание тромбоцитов должно быть ≥ 70000/мкл,

- абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) ≥ 1000/мкл,

- негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения препаратом Бартизар в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне изложена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар для пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, с возможностью трансплантации стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном

Рекомендуемая доза препарата Бартизар составляет 1.3 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем в/в или п/к инъекций дважды в неделю на 1, 4, 8 и 11 дни в 21-дневном цикле лечения. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар должен составлять не менее 72 часов.

Дозировка дексаметазона составляет 40 мг, которая принимается перорально на 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 и 11 дни цикла лечения препаратом Бартизар.

Проводится 4 цикла данной комбинированной терапии.

Коррекция дозы для пациентов с возможностью трансплантации

Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.

В случае развития токсических реакций при терапии препаратом Бартизар в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными препаратами, следует рассмотреть соответствующее снижение дозы для этих препаратов в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению.

Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар для пациентов с ранее нелеченной мантийноклеточной лимфомой

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном

Рекомендуемая доза препарата Бартизар 1.3 мг/м2 площади поверхности тела, которая вводится путем в/в инъекций дважды в неделю в течение 2-х недель на 1, 4, 8 и 11 день, с последующим 10-дневным периодом отдыха с 12 по 21 день. Данный 3-х недельный период считается циклом лечения. Рекомендуется проведение шести циклов лечения препаратом Бартизар, в то же время, для пациентов с впервые полученным клиническим ответом на 6 цикле, может быть назначено два дополнительных цикла лечения препаратом Бартизар. Интервал между последовательными введениями препарата Бартизар должен составлять не менее 72 часов.

Следующие лекарственные средства вводят в 1-й день каждого 3-х недельного цикла лечения препаратом Бартизар путем в/в инфузий: ритуксимаб 375 мг/м2, циклофосфамид 750 мг/м2 и доксорубицин в дозе 50 мг/м2.

Преднизон назначают перорально в дозе 100 мг/м2 на 1, 2, 3, 4 и 5 день каждого цикла лечения препаратом Бартизар.

Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы

Перед началом нового цикла лечения:

• содержание тромбоцитов должно быть ≥ 100000/мкл и абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) ≥ 1500/мкл

• количество тромбоцитов должно составлять ≥ 75000 клеток/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезенки

• концентрация гемоглобина должна быть ≥ 8 г/дл (≥ 4.96 ммоль/л)

• негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня

При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности может быть введен гранулоцитарный колониестимулирующий фактор в соответствии с применяемой стандартной практикой. Профилактическое применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов следует рассматривать в случае неоднократных задержек в проведении циклов лечения. Для лечения тромбоцитопении следует рассмотреть необходимость переливания тромбоцитов в соответствии с клиническими показаниями.

Таблица 5. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Кроме того, если препарат Бартизар применяется в комбинации с другими химиотерапевтическими лекарственными средствами, в случае появления токсичности необходимо рассмотреть соответствующее снижение дозы этих лекарственных средств, в соответствии с рекомендациями в инструкции по медицинскому применению лекарственного средства.

Особые группы пациентов

Применение у пожилых пациентов

Нет доказательств того, что для пациентов старше 65 лет есть необходимость корректировки дозы.

Исследований по использованию препарата Бартизар у пожилых пациентов, ранее не получавших лечения множественной миеломы и подходящих для химиотерапии высокими дозами с трансплантацией кроветворных стволовых клеток не проводилось. В связи с этим, рекомендации по дозированию для данной группы пациентов отсутствуют.

Пациенты с нарушениями функции почек

Степень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бартизар. Для пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется. Диализ может снижать концентрацию бортезомиба в крови, поэтому Бартизар следует вводить после проведения процедуры диализа.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бартизар в уменьшенной дозе (таблица 6).

Таблица 6. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Бартизар у пациентов с нарушениями функции печени

*ACT = аспартатаминотрансфераза

**ВГН = верхняя граница нормы

Дети

Эффективность и безопасность применения препарата Бартизар у пациентов моложе 18 лет не установлена.

Способ приготовления и введения раствора препарата Бартизар

Приготовление и введение препарата Бартизар должно осуществляться медицинским персоналом обученным правилам безопасного обращения с цитотоксическими препаратами. Для предотвращения прямого контакта с препаратом необходимо использовать средства индивидуальной защиты (халат, перчатки, маска и др.).

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0.9 % раствора натрия хлорида. Раствор препарата Бартизар должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Для внутривенного введения

Содержимое флакона Бартизар (3.5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 3.5 мл 0.

9 % раствора натрия хлорида.

Концентрация приготовленного раствора для в/в введения – 1.0 мг/мл.

Полученный раствор вводят путем 3-5 секундной в/в инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9 % раствором натрия хлорида для инъекций.

Для подкожного введения

Содержимое флакона Бартизар (3.5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1.4 мл 0.9 % раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для п/к введения – 2.5 мг/мл.

Полученный раствор вводят п/к в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата. Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2.5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.

В случае возникновения местных реакций в области п/к введения препарата Бартизар можно использовать менее концентрированный раствор для п/к введения (1.0 мг/мл вместо 2.5 мг/мл) или перейти на в/в введение препарата.

Побочное действие

Во время терапии бортезомибом были отмечены серьезные побочные реакции в категории «нечасто», которые включали: сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные заболевания легких; и в категории «редко» – вегетативную нейропатию. Наиболее частыми побочными реакциями, отмеченными во время терапии бортезомибом были: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, лихорадка, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезии, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Побочные действия сгруппированы по частоте появления: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна.

Множественная миелома

В таблице 7 перечислены побочные реакции, основанные на комплексных данных и имеющие по крайней мере возможную или вероятную причинно-следственную связь с применением бортезомиба.

Таблица 7. Нежелательные эффекты у пациентов с множественной миеломой, принимавших лечение бортезомибом в монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами

БДУ = без дополнительных уточнений

* Группировка более чем одного предпочтительного термина MedDRA

# побочная реакция, полученная из постмаркетинговых данных

Пациенты с мантийноклеточной лимфомой

Показатели безопасности препарата бортезомиб у этих пациентов сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и повышение температуры тела чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой, а периферическая нейропатия, сыпь и зуд – у пациентов с мантийноклеточной лимфомой.

Таблица 8. Нежелательные реакции у пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших комбинированную терапию ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном

* Группирование более одного предпочтительного термина MedDRA

• повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу

• острые диффузные инфильтративные заболевания легких

• поражение перикарда

• беременность и период кормления грудью

• детский и подростковый возраст до 18 лет (отсутствие опыта применения)

Бортезомиб проявляет свойства слабого ингибитора изоферментов цитохрома Р450 1А2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3А4. Исходя из незначительного вклада изофермента CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7 %), у людей с низкой активностью этого изофермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом на фармакокинетику бортезомиба показало увеличение средних значений AUC (площадь под кривой «концентрация-время») бортезомиба в среднем на 35 %. Поэтому следует тщательно наблюдать за пациентами, применяющими одновременно бортезомиб и сильный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании влияния лекарственного взаимодействия с сильным ингибитором изофермента CYP2C19 омепразолом на фармакокинетику бортезомиба не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином – сильным индуктором изофермента CYP3A4 – на фармакокинетику бортезомиба показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45 %. Поэтому не рекомендуется применять Бартизар вместе с сильными индукторами CYP3A4, т.к. эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба (при внутривенном введении).

Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17 %. Это изменение считается клинически не значимым.

У пациентов с сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии. При применении препарата Бартизар у пациентов, одновременно принимающих пероральные гипогликемические препараты, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови и при необходимости провести коррекцию дозы гипогликемических препаратов.

Лечение препаратом Бартизар следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Интратекальное введение

ПРИ НЕПРЕДНАМЕРЕННОМ ВВЕДЕНИИ БОРТЕЗОМИБА ИНТРАТЕКАЛЬНО БЫЛИ ЗАФИКСИРОВАНЫ СЛУЧАИ СМЕРТИ. Бартизар, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения, 3.5 мг показан только для внутривенного и подкожного введения. Не вводить интратекально.

Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, диарея, рвота и запоры очень часто наблюдаются на фоне лечения бортезомибом. В редких случаях сообщалось о развитии кишечной непроходимости. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника необходимо проводить динамическое наблюдение за пациентами с запорами.

Гематологическая токсичность

Лечение бортезомибом очень часто сопровождается явлениями гематологической токсичности (тромбоцитопения, нейтропения и анемия).

В исследованиях у пациентов с рецидивом множественной миеломы, получавших лечение бортезомибом, и у ранее не получавших лечение пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизолоном, одним из наиболее частых явлений гематологической токсичности была преходящая тромбоцитопения. Уровень тромбоцитов был самым низким на день 11 каждого цикла лечения бортезомибом и обычно возвращался к исходному к началу следующего цикла. Признаков накопленной тромбоцитопении не было. При снижении количества тромбоцитов < 25000/мкл или при одновременном применении с мелфаланом и преднизолоном, когда количество тромбоцитов ≤ 30000/мкл, терапию препаратом Бартизар следует приостановить. При восстановлении количества тромбоцитов лечение следует продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов.

Реактивация вируса Herpes zoster

Лечащим врачам следует рассмотреть возможность проведения противовирусной профилактики у пациентов, получающих терапию препаратом Бартизар. У пациентов, получающих терапию бортезомибом, мелфаланом и преднизоном, частота реактивации вируса Herpes zoster была большей по сравнению с пациентами, получающими терапию мелфаланом и преднизоном (14 % и 4 % соответственно). Проведение противовирусной профилактики достоверно снижает частоту реактивации вируса Herpes zoster.

Реактивация вируса гепатита B (ВГВ) и инфекция, вызванная ВГВ

Когда ритуксимаб применяется в комбинации с бортезомибом, у пациентов с риском инфицирования ВГВ перед началом лечения необходимо всегда проводить скрининг на ВГВ. Носителей вируса гепатита В и пациентов с анамнезом гепатита В следует тщательно наблюдать на предмет клинических и лабораторных признаков активации инфекции, вызванной ВГВ, во время и после комбинированного лечения ритуксимабом в комбинации с бортезомибом. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики. Для получения дополнительной информации обратитесь к Инструкции по медицинскому применению ритуксимаба.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов, получавших бортезомиб, были зарегистрированы очень редкие случаи вирусной инфекции, вызванной вирусом Джона Каннингема (JC), приводящей к ПМЛ и смерти, с неустановленной причинно-следственной связью. Пациенты, у которых была диагностирована ПМЛ, ранее или одновременно получали иммуносупрессивную терапию. В большинстве случаев ПМЛ была диагностирована в течение 12 месяцев с момента введения первой дозы бортезомиба. Пациентов следует регулярно обследовать на предмет появления новых или ухудшения уже существующих неврологических симптомов или признаков, которые могут говорить о развитии ПМЛ, в рамках дифференциальной диагностики нарушений со стороны ЦНС. В случае подозрения диагноза ПМЛ, пациенты должны быть направлены к специалисту по лечению ПМЛ, им следует начинать проведение соответствующих диагностических мероприятий для выявления ПМЛ. В случае подтверждения диагноза ПМЛ, бортезомиб необходимо отменить.

Периферическая нейропатия

Лечение бортезомибом очень часто связано с развитием периферической нейропатии, которая преимущественно является сенсорной. Однако, сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Частота развития периферической нейропатии увеличивается в начале лечения и достигает пика во время 5 цикла.

Рекомендуется тщательное обследование пациентов на предмет симптомов нейропатии, таких как: жжение, гиперестезия, парестезия, гипестезия, дискомфорт, нейропатические боли или слабость мышц.

При появлении новых или ухудшении уже существующих явлений периферической нейропатии необходимо пройти неврологическое обследование, может потребоваться изменение дозы или графика введения бортезомиба, изменение пути введения на подкожную инъекцию или прекращение лечения. Нейропатия лечится поддерживающей терапией или другими методами. Необходимо постоянно контролировать состояние пациентов, получающих терапию бортезомибом совместно с другими препаратами, способствующими возникновению нейропатии (в т. ч. одновременный прием талидомида).

В дополнение к периферической невропатии, вегетативная нейропатия может играть роль в развитии нежелательных реакций (постуральная гипотензия и тяжелый запор с кишечной непроходимостью). Информация о вегетативной нейропатии и ее вкладе в развитие этих нежелательных эффектов ограничена.

Судороги

У пациентов с отсутствием судорог или эпилепсии в анамнезе описаны нечастые случаи развития судорог. Требуется особая осторожность при лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы риска развития судорог.

Гипотензия

Лечение бортезомидом часто связано с ортостатической/постуральной гипотензией. Большинство побочных реакций имели от легкой до умеренной степени тяжести и наблюдались на протяжении всего периода лечения. Пациенты, у которых на фоне лечения бортезомибом (вводимого внутривенно) развивалась ортостатическая гипотензия, не имели признаков ортостатической гипотензии до начала терапии бортезомибом. Большинству пациентов с ортостатической гипотензией потребовалось лечение. У небольшой части пациентов с ортостатической гипотензией отмечены обморочные явления. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была непосредственно связана со струйным введением бортезомиба. Механизм этого явления неизвестен, хотя компоненты его развития могут быть связаны с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с бортезомибом, или бортезомиб может усугубить уже существующее состояние, такое как диабетическая или амилоидотическая нейропатия. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с анамнезом обмороков, принимающих лекарственные средства, вызывающие гипотензию; а также пациентов с обезвоживанием по причине повторяющейся диареей или рвотой. Лечение ортостатической/постуральной гипотензии может включать коррекцию дозы гипотензивных препаратов, регидратацию или введение минералокортикоидов и/или симпатомиметиков. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обратиться к врачу в случае развития симптомов головокружения, предобморочного состояния или обмороке.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)

У пациентов, получающих бортезомиб, сообщалось о развитии PRES. PRES представляет собой редкое, часто обратимое, быстро развивающееся неврологическое состояние, которое может проявляться как судороги, гипертензия, головная боль, вялость, спутанность сознания, слепота и другие расстройства зрения и неврологические нарушения. Для подтверждения диагноза используются методы визуализации головного мозга, предпочтительно магнитно-резонансная томография (МРТ). У пациентов, у которых развивается PRES, бортезомиб следует отменить.

Нарушение сердечной деятельности

Отмечалось острое развитие или обострение застойной сердечной недостаточности и/или впервые развившееся снижение фракции выброса левого желудочка при лечении бортезомибом. Задержка жидкости может быть предрасполагающим фактором развития признаков и симптомов сердечной недостаточности. Требуется тщательное наблюдение за пациентами с наличием факторов риска или заболеваниями сердца в анамнезе.

Исследования электрокардиограммы

В клинических исследованиях отмечены отдельные случаи удлинения интервала QT; причинной связи установлено не было.

Нарушения функции легких

В редких случаях при применении бортезомиба наблюдались острые диффузные инфильтративные заболевания легких неизвестной этиологии, такие как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности. Некоторые из этих состояний привели к летальному исходу. До начала лечения рекомендуется проведение рентгенографии грудной клетки, чтобы использовать ее в качестве основы при лечении потенциальных легочных изменений, возникшие после лечения.

В случае развития новых или ухудшения существующих симптомов со стороны легких (например, кашля, одышки), пациентам следует немедленно провести диагностическое обследование и назначить соответствующее лечение. Для продолжения терапии бортезомибом следует оценить соотношение польза/риск.

Не рекомендуется схема терапии бортезомибом с одновременным применением высоких доз цитарабина (2 г/м2 в день) путем непрерывной в течение 24 часов инфузии (может привести к летальному исходу).

Почечная недостаточность

Осложнения со стороны почек часто наблюдаются у пациентов с множественной миеломой. Следует тщательно наблюдать пациентов с почечной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Пациентам с симптомами нарушения функции печени, следует назначать препарат в более низких начальных дозах, и проводить мониторинг на предмет возникновения токсичности, так как бортезомиб метаболизируется «печеночными» ферментами и его концентрация может увеличиться при нарушении функции печени средней и тяжелой степени.

Реакции со стороны печени

Описаны случаи возникновения острой печеночной недостаточности у пациентов, которые на фоне терапии бортезомибом одновременно принимали в качестве сопутствующего лечения другие препараты. Такие признаки нарушения функции печени, как увеличение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия или гепатит, обычно проходили при отмене бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли

Поскольку бортезомиб является цитотоксическим препаратом и может быстро убивать злокачественные плазматические клетки и клетки мантийно-клеточной лимфомы, у пациента может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли. Высокий риск развития синдрома лизиса опухоли наблюдается у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до лечения. Эти пациенты должны тщательно наблюдаться с соблюдением соответствующих мер предосторожности.

Сопутствующая медикаментозная терапия

Пациенты должны находится под пристальным наблюдением, когда бортезомиб применяется в комбинации с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует проявлять осторожность, когда бортезомиб применяется в комбинации с субстратами CYP3A4 или CYP2C19.

У пациентов, получающих пероральные препараты, снижающие уровень глюкозы в крови, следует убедиться в отсутствии отклонений со стороны печени, лечение должно проводиться с осторожностью.

Реакции, потенциально опосредованные иммунокомплексом

В редких случаях сообщалось о развитии потенциальных иммунокомплекс-опосредованных реакций, таких как реакция по типу сывороточной болезни, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит. В случае развития серьезных реакций бортезомиб должен быть отменен.

Фертильность, беременность и период лактации

Контрацепция у мужчин и женщин

Пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его завершения.

Беременность

Нет клинических данных о применении бортезомиба во время беременности. Тератогенный потенциал бортезомиба до конца не изучен.

Бортезомиб не следует применять во время беременности, кроме случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения бортезомибом. Если бортезомиб применяется во время беременности или если беременность наступает во время лечения этим лекарственным препаратом, пациентку следует проинформировать о возможной опасности для плода.

Кормление грудью

Данных о том, что бортезомиб выделяется в материнское молоко нет. Из-за возможности развития тяжелых побочных реакций у грудных детей во время лечения бортезомибом кормление грудью следует прекратить.

Фертильность

Нет клинических данных о влиянии бортезомиба на фертильность.

Особенности влияния препарата на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами

Во время лечения бортезомибом возможны появления головокружения, обморока, зрительных расстройств и других нежелательных явлений, которые могут отрицательно повлиять на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Лечение: следует контролировать показатели жизненных функций пациента и температуры тела, проводить соответствующую терапию для поддержания артериального давления (инфузионная терапия, сосудосуживающие и/или инотропные препараты). Специфический антидот неизвестен.

Форма выпуска

По 38.336 мг (соответствует 3.5 мг бортезомиба) препарата во флаконы бесцветного стекла, укупоренные резиновыми пробками и обжатые алюминиевыми колпачками с нанесенным номером серии, снабженными пластмассовыми крышечками с надписью «FLIP OFF».

1 флакон вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Допускается вложение двух инструкций по применению: на государственном и русском языках.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 оС.

После разведения 0.9 % раствором натрия хлорида допускается хранение во флаконе или шприце не более 8 ч при температуре не выше 25 оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту.

онкомед мэньюфэкчуринг а.с., Карасек 2229/lb, будова 02, 621 00 Брно-Речковице, Чешская Республика

Упаковщик

АО «Рафарма», Россия

ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ИП «Tipkey» 050004, РК, Алматы, проспект Абылай хана 60, офис 720.

Тел.: +7 705 286 18 04