Алвогестина

Алвогестина

Диеногест

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество – диеногест 2,0 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон (К-30), натрия крахмала гликолят (тип А), магния стеарат

оболочка: смесь «Aqua Polish white 014.17MS», состава: гипромеллоза, гидроксипропилцеллюлоза, тальк, масло хлопковое, гидрогенизированное, титана диоксид (Е171)

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «2» на одной стороне.

Мочеполовая система и половые гормоны. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Прогестагены. Производные прегнадиена. Диеногест.

Код АТХ G03DВ08

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального применения диеногест быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови, составляющая 47 нг/ мл, достигается примерно через 1,5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста пропорциональна дозировке в пределах диапазона от 1 до 8 мг.

Распределение

Диеногест связывается с сывороточным альбумином в плазме и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикоид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связан с альбумином. Кажущийся объем распределения (Vd/F) диеногеста составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких эндокринологически неактивных метаболитов. Основным ферментом, участвующим в метаболизме Диеногест, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест. Скорость метаболического клиренса (Cl/F) из плазмы крови составляет 64 мл/мин.

Элиминация

Концентрация диеногеста в плазме крови снижается двухфазно. Период полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 часов. После приема внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов почками и через кишечник в соотношении примерно 3:1. Период полувыведения метаболитов почками составляет 14 ч. После перорального применения приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней; причем основная часть этого количества выводится за первые 24 часа, преимущественно почками.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в плазме крови после ежедневного применения возрастает примерно в 1,24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема. Фармакокинетика диеногеста после многократного применения препарата может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового применения.

Фармакокинетика в особых популяциях

Целенаправленное исследование диеногеста при почечной недостаточности не проводилось. Исследование диеногеста при печеночной недостаточности не проводилось.

Фармакодинамика

Диеногест – является производным нортестостерона, характеризуется антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест обладает мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает значимой андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз, за счет подавления трофических эффектов эстрадиола в отношении эутопического и эктопического эндометрия. При продолжительном применении диеногест приводит к гипоэстрогенной, гипергестагенной эндокринной среде, вызывая начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов.

Данные об эффективности:

Через 3 месяца лечения у пациенток, получавших диеногест, было отмечено уменьшение боли в области таза, связанной с эндометриозом, без повышения дозы дополнительного обезболивающего средства.

Далее наблюдалось устойчивое уменьшение связанной с эндометриозом тазовой боли при продолжительности лечения до 15 месяцев.

Суточная доза 2 мг диеногеста, демонстрирует существенное уменьшение очагов эндометриоза после 6 месяцев лечения.

Суточная доза 1 мг диеногеста продемонстрировала индуцирование ановуляторного состояния после 1 месяца лечения. Препарат диеногест не был протестирован на предмет противозачаточной эффективности.

Данные о безопасности:

Эндогенные уровни эстрогена умеренно подавляются во время лечения препаратом диеногест.

В настоящее время долгосрочные данные по минеральной плотности кости (МПКТ) и риску переломов у пациенток, принимающих препарат диеногест, отсутствуют. МПКТ была оценена до и после 6 месяцев лечения диеногестом, и не было отмечено никакого уменьшения средней МПКТ. У пациентов, лечившихся ацетатом лейпрорелина (LA), среднее уменьшение было отмечено после того же периода.

Никакие существенные изменения средних значений стандартных лабораторных показателей (включая гематологию, химический анализ крови, ферменты печени, липиды и HbA1C) не наблюдались во время лечения препаратом диеногест в течение 15 месяцев.

Безопасность применения у подростков

Препарат диеногест безопасен в отношении МПКТ при лечении в течении 12 месяцев клинически подозреваемого или подтвержденного эндометриоза. Среднее относительное изменение показателя МПКТ поясничного отдела позвоночника (позвонки L2 - L4) по сравнению с исходным показателем составило -1,2%. Через 6 месяцев после окончания лечения у пациенток, у которых наблюдалось снижение МПКТ, данный параметр показал повышение уровня МПКТ до - 0,6%.

Лечение эндометриоза.

Для приема внутрь.

До начала приема препарата Алвогестина необходимо прекратить применение любой гормональной контрацепции. В случае необходимости контрацепции используют негормональные методы (например, барьерный). Начало приема препарата Алвогестина возможно в любой день менструального цикла.

Препарат принимают по 1 таблетке в сутки без перерывов, предпочтительно в одно и то же время каждый день, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи. Следует принимать таблетки регулярно, вне зависимости от вагинального кровотечения. После завершения приема таблеток из одной упаковки начинают прием препарата Алвогестина из следующей упаковки, не делая перерыва в приеме препарата.

В случае пропуска приема таблеток, рвоты и/или диареи (если это происходит в течение 3-4 часов после приема таблетки) эффективность препарата Алвогестина может снижаться. В случае пропуска приема одной или нескольких таблеток женщина должна принять только одну таблетку сразу, как только она об этом вспомнит, затем продолжать прием таблеток на следующий день в обычное время. Если всасывание препарата нарушено из-за рвоты или диареи, также следует принять одну таблетку.

Особые популяции

Пациентки детского возраста

Препарат Алвогестина не показан к применению у детей до наступления менархе.

Пациентки пожилого возраста

Обоснованные показания к применению Алвогестина у пожилых пациенток отсутствуют.

Пациентки с нарушением функции печени

Препарат Алвогестина противопоказан пациентам с тяжелым заболеванием печени – текущим или в анамнезе.

Пациентки с нарушением функции почек

Отсутствуют данные, свидетельствующие о необходимости коррекции доз у пациенток с нарушением функции почек.

Побочные эффекты чаще возникают в первые месяцы после начала терапии препаратом Алвогестина и уменьшаются при продолжении лечения. Возможны изменения характера маточных кровотечений, например, кровянистые выделения, нерегулярные кровотечения или аменорея.

Данные о частоте нежелательных реакций на лекарственный препарат приведены в соответствии с классами систем органов MedDRA. В пределах каждого уровня частоты побочные эффекты представлены в порядке убывания частоты. Частота определяется как «часто» (≥1/100 до <1/10) и «нечасто» (≥1/1000 до <1/100). Частота побочных эффектов рассчитана по обобщенным данным четырех клинических исследований, включавших 332 пациенток (100%).

Часто (≥1/100 до <1/10)

- увеличение массы тела

- ухудшение настроения, нарушение сна, нервозность, потеря либидо, изменения настроения

- головная боль, мигрень

- тошнота, боль в животе, метеоризм, ощущение распирания живота, рвота

- акне, алопеция

- боль в спине

- дискомфорт в молочных железах, киста яичника, «приливы», маточное/ вагинальное кровотечение, в том числе кровянистые выделения

- астеническое состояние, раздражительность

Нечасто (≥1/1000 до <1/100)

- анемия

- снижение массы тела, повышение аппетита

- тревожность, депрессия, перепады настроения

- дисбаланс вегетативной нервной системы, нарушения внимания

- сухость глаз

- звон в ушах

- неспецифические нарушения кровообращения, сердцебиение, артериальная гипотензия

- одышка

- диарея, запор, дискомфорт в животе, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, гингивит

- сухость кожи, гипергидроз, зуд, гирсутизм, онихоклазия, перхоть, дерматит, аномальный рост волос, реакции фоточувствительности, нарушения пигментации

- боль в костях, мышечные судороги, боль в конечности, тяжесть в конечностях

- инфекции мочевыводящих путей

- кандидоз влагалища, сухость вульвы и влагалища, выделения из половых органов, боль в тазовой области, атрофический вульвовагинит, образование в молочной железе, фиброзно-кистозная мастопатия, уплотнение молочной железы

- отек

Применение препарата Алвогестина противопоказано при наличии любого из перечисленных ниже состояний, часть которых является общей для всех препаратов, содержащих только гестагенный компонент. Если какое-либо из данных состояний разовьется на фоне применения препарата Алвогестина, лечение данным препаратом следует немедленно прекратить.

- венозные тромбоэмболические нарушения

- заболевания сердца и артерий, в настоящее время или в анамнезе (в том числе инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, ишемическая болезнь сердца)

- сахарный диабет с сосудистыми осложнениями

- тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, до тех пор пока показатели печеночной функции не придут в норму

- опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе

- выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, зависимые от половых стероидов

- кровотечения из влагалища неясного генеза

- повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ

- непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Алвогестина

Прогестагены, в том числе Алвогестина, метаболизируются преимущественно при участии изоферментов системы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), расположенной в слизистой кишечника и печени. Поэтому индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм препаратов прогестагенов. Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может снижать терапевтическое действие препарата Алвогестина и вызывать побочные реакции, например, изменения характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов вследствие ингибирования ферментов может увеличивать экспозицию Алвогестина и приводить к развитию побочных реакций.

К веществам, повышающим клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индукции ферментов), в частности, относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие

зверобой (Hypericum perforatum).

Индукция ферментов отмечается уже через несколько дней после начала лечения. Максимальная индукция ферментов обычно достигается в течение нескольких недель. После прекращения терапии индукция ферментов может сохраняться в течение 4 недель.

Эффект индуктора CYP 3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. Одновременное применение рифампицина с таблетками, содержащими эстрадиола валерат/диеногест приводило к значительному снижению равновесных концентраций и системной экспозиции Алвогестина и эстрадиола. Системные экспозиции Алвогестина и эстрадиола в равновесном состоянии, измеренные по величине AUC (0-24ч), соответственно снижались на 83% и 44%.

Вещества с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов:

При одновременном применении с половыми гормонами многие препараты для лечения ВИЧ и гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут увеличивать или уменьшать концентрации прогестина в плазме крови. Такие изменения в некоторых случаях могут быть клинически значимыми.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов) Алвогестина является субстратом цитохрома P450 (CYP) 3A4. Клиническое значение потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов остается не выясненным. Одновременное применение высокоактивных ингибиторов CYP3A4 может повышать концентрации Алвогестина в плазме крови. Одновременное применение с сильным ингибитором ферментов CYP3A4 кетоконазолом приводило к увеличению величины AUC(0-24ч) Алвогестины в равновесной концентрации в 2,9 раза. Одновременное применение умеренного ингибитора эритромицина повышало AUC(0-24ч) Алвогестины в равновесной концентрации в 1,6 раза.

Влияние Алвогестины на другие лекарственные препараты

Клинически значимое взаимодействие Алвогестина с другими лекарственными препаратами, метаболизируемыми посредством ферментов системы цитохрома P450, маловероятно.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на биодоступность препарата Алвогестина.

Лабораторные исследования

Применение прогестагенов может повлиять на результаты определенных лабораторных исследований, в том числе на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников, почек, плазменные концентрации белков (-носителей) (например, кортикостероид-связывающего глобулина и фракции липидов/липопротеинов), параметры углеводного обмена, показатели свертывания и фибринолиза. Обычно эти изменения не выходят за рамки нормальных лабораторных показателей.

Перед началом применения препарата Алвогестина необходимо исключить беременность. Во время применения препарата Алвогестина при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Поскольку Алвогестина представляет собой препарат только с прогестагеном, можно предположить, что особые предостережения и меры предосторожности при использовании препаратов только с прогестогеном действительны и в отношении препарата Алвогестина, хотя не все предостережения и меры предосторожности основаны на соответствующих результатах исследований препарата Алвогестина.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приема препарата Алвогестина следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

Сильное маточное кровотечение

На фоне применения препарата Алвогестина могут усиливаться маточные кровотечения, например у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таких случаях следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Алвогестина.

Изменение характера кровотечений

У большинства женщин применение препарата Алвогестина влияет на характер менструальных кровотечений.

Нарушения кровообращения

Существует недостаточно убедительная взаимосвязь между однокомпонентными препаратами прогестагенов и повышением риска инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. В большей степени риск сердечно-сосудистых и церебральных заболеваний связан с возрастом, наличием артериальной гипертензии или курением. У женщин с гипертензией риск развития инсульта при приеме однокомпонентных препаратов прогестагена может незначительно увеличиваться.

Было выявлено небольшое и статистически не значимое увеличение риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии) при использовании однокомпонентных препаратов прогестагена. Общепризнанными факторами риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ) являются наличие ВТЭ в анамнезе у пациента или в семейном анамнезе (ВТЭ у брата/сестры или родителя в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, длительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или тяжелая травма. В случае длительной иммобилизации рекомендуется прекратить прием препарата Алвогестина (не менее чем за четыре недели до плановой операции) и возобновлять прием не ранее чем через две недели после полного восстановления двигательной активности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза применение препарата Алвогестина следует немедленно прекратить.

Опухоли

Было выявлено незначительное увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, принимающих на момент исследования пероральные контрацептивы (ОК), преимущественно эстроген-прогестагенные препараты. Этот повышенный риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов (КОК).

Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение количества подобных диагнозов у женщин, принимающих или недавно принимавших КОК, невелико по сравнению с общим риском рака молочной железы. Риск диагностирования рака молочной железы у женщин, применяющих однокомпонентные препараты прогестагена, примерно соответствует таковому при приеме КОК. Однако данные по однокомпонентным препаратам прогестагена получены в значительно меньших популяциях пациенток и являются менее убедительными, чем данные по КОК. Установить причинно – следственную связь не представляется возможным.

Выявленная картина возрастания риска может обуславливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих пероральные контрацептивы (ПК), биологическим действием ПК или их сочетанием. У женщин, принимающих ПК, диагностируются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда не принимавших ПК.

В редких случаях сообщалось о доброкачественных и, еще реже, злокачественных опухолях печени у лиц, принимающих гормональные вещества, подобные тому, которое содержится в препарате Алвогестина. В отдельных случаях эти опухоли приводили к опасным для жизни внутрибрюшным кровотечениям. Если у женщины, принимающей препарат Алвогестина, имеют место сильные боли в верхней части живота, увеличена печень, или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Остеопороз

Изменения минеральной плотности костной ткани (МПКТ)

При применении препарата Алвогестина у подростков (12-18 лет) в течении 12 месяцев было отмечено снижение МПКТ поясничного отдела (L2-L4). Через 6 месяцев в подгруппе со сниженными показателями МПКТ продемонстрировала тенденцию к выздоровлению.

Снижение МПКТ вызывает особые опасения в подростковом возрасте и старшем подростковом возрасте, поскольку это особенно важный период для роста костей. Неизвестно, влияет ли снижение МПКТ на максимальную костную массу у данной популяции и повышает ли риск переломов в дальнейшем.

Поэтому необходимо рассмотреть пользу препарата Алвогестина по отношению к возможному риску для каждой пациентки, принимая во внимание возможность возникновения факторов риска развития остеопороза, особенно у пациенток с повышенным риском остеопороза, так как во время лечения препаратом Алвогестина происходит умеренное снижение уровня эндогенных эстрогенов.

Женщинам любого возраста важно принимать кальций и витамин D, вне зависимости от соблюдения определенной диеты или применения витаминных добавок.

Другие состояния

Депрессивное настроение и депрессия являются известной нежелательной реакцией при применении гормональных контрацептивов. Депрессия может быть серьезным расстройством и является известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщинам следует посоветовать обратиться к своему врачу в случае появления изменений настроения и депрессивных симптомов, в том числе, вскоре после начала лечения.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентками с наличием в анамнезе депрессии. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, препарат следует отменить.

В целом показано, что препарат Алвогестина не влияет на артериальное давление (АД) у женщин с нормальным АД. Тем не менее, если на фоне применения препарата Алвогестина возникает хроническая, клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить препарат и начать гипотензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, которые впервые появились во время беременности или предшествующего приема половых гормонов, препарат Алвогестина необходимо отменить.

Препарат Алвогестина может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, страдающие сахарным диабетом, в особенности при наличии сахарного диабета беременных в анамнезе, во время применения препарата Алвогестина нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях возможно развитие хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам со склонностью к хлоазме, необходимо избегать воздействия солнечных лучей или ультрафиолетового облучения в период применения препарата Алвогестина.

Вероятность наступления эктопической беременности выше у пациенток, принимающих с целью контрацепции препараты, содержащие только прогестаген, по сравнению с пациентками, принимающими комбинированные оральные контрацептивы. Таким образом, для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или при непроходимости маточных труб следует оценивать соотношение пользы и риска перед применением препарата Алвогестина.

Во время использования препарата Алвогестина могут возникать персистирующие фолликулы в яичниках (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов не имеют клинических проявлений, хотя некоторые могут сопровождаться болью в области таза.

Лактоза

В одной таблетке препарата Алвогестина содержится 57,2 мг лактозы моногидрата. Находящимся на безлактозной диете пациенткам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или глюкозо-галактозная мальабсорбция, следует учитывать содержащийся в препарате Алвогестина объем лактозы.

Беременность

Опыт применения Алвогестина беременными женщинами ограничен.

Препарат Алвогестина не должен назначаться беременным женщинам в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза в период беременности.

Кормлению грудью

Прием препарата Алвогестина в период грудного вскармливания не рекомендован.

Решение о прекращении грудного вскармливания или об отказе от приема Алвогестина принимается исходя из оценки соотношения пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения для женщины.

Фертильность

Согласно имеющимся данным, во время приема препарата Алвогестина у большинства пациенток происходит подавление овуляции. Однако Алвогестина не является контрацептивом.

Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения приема препарата Алвогестина.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Не отмечено отрицательного влияния препарата Алвогестина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Результаты проведенных исследований острой токсичности не указывают на существование риска острых побочных эффектов при случайном приеме дозы, в несколько раз превышающей суточную терапевтическую дозу препарата. Доза диеногеста в 20-30 мг в сутки (в 10-15 раз превышающая дозу, содержащуюся в препарате Алвогестина) очень хорошо переносилась в течение 24 недель.

Лечение: специального антидота не существует.

Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.

По 14 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги.

По 2 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в картонную коробку.

Хранить при температуре не выше 25 °C

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года

Не применять по истечении срока годности.

По рецепту

Хаупт Фарма Мюнстер ГмбХ

Шлеебрюггенкамп 15, 48159 Мюнстер, Германия

Держатель регистрационного удостоверения

Aramis Pharma Kft, Венгрия

Упаковщик

Хаупт Фарма Мюнстер ГмбХ

Шлеебрюггенкамп 15, 48159 Мюнстер, Германия

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представительство «Алвоген Фарма Трейдинг Юроп ЕООД»

050008, г. Алматы, ул. Ауэзова 48, офис 3/3,

тел: +7(727) 345-04-05

Электронный адрес: drugsafety.kz@alvogen.com;

сайт: www.alvogen.com