Эликвис (2.5 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Эликвис

Международное непатентованное название

Апиксабан

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг и 5 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – апиксабан 2,5 мг или 5 мг,

вспомогательные вещества: лактоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат

Состав оболочки:

для дозировки 2,5 мг – опадрай II желтый (гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин , краситель железа оксид желтый)

для дозировки 5,0 мг - опадрай II розовый (гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид красный)

Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с тиснением «893» на одной стороне и «2 ½» на другой стороне (дозировка 2.5 мг).

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением «894» на одной стороне и «5» на другой стороне (дозировка 5 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Препараты, влияющие на кроветворение и кровь. Антикоагулянты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Апиксабан.

Код АТХ B01AF02

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

При приеме внутрь в дозах до 10 мг абсолютная биодоступность апиксабана составляет приблизительно 50 %. Апиксабан быстро всасывается и достигает максимальной концентрации (Cmax) через 3–4 часа после приема таблетки. Прием препарата в дозе 10 мг с пищей не влияет на значения AUC (экспозиция препарата в плазме крови или площадь под кривой «концентрация – время») или Cmax. Поэтому апиксабан можно принимать с пищей или без нее.

Апиксабан в диапазоне до 10 мг демонстрирует линейную фармакокинетику, т.е. увеличение воздействия пропорционально принятой дозе. При приеме доз  25 мг апиксабан характеризуется ограниченным всасыванием и снижением биодоступности. Параметры воздействия апиксабана характеризуются низкой или умеренной индивидуальной вариабельностью: коэффициент вариации приблизительно 20 % и 30 % соответственно.

Распределение

Связывание с белками крови у человека составляет примерно 87 %. Объем распределения (Vss) составляет приблизительно 21 литр.

Биотрансформация и элиминация

О-деметилирование и гидроксилирование являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени — изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, в то время как активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Существует несколько путей элиминации апиксабана. Приблизительно 25 % принятой дозы обнаруживается в виде метаболитов, большая часть которых находится в кале. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27 % от общего клиренса. Также возможна дополнительная экскреция через желчевыводящие пути и непосредственно через кишечник.

Общий клиренс апиксабана составляет около 3,3 л/ч, период полувыведения — приблизительно 12 ч.

Почечная недостаточность

Наличие у пациента почечной недостаточности не влияет на максимальную концентрацию апиксабана в плазме крови. Отмечалось повышение концентрации апиксабана, которое коррелировало со степенью нарушения функции почек, оценивавшейся по значениям клиренса креатинина. У лиц с легкой (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) концентрации апиксабана в плазме крови (AUC) возрастали на 16, 29 и 44 % соответственно, по сравнению с таковыми у лиц, имевших нормальные значения клиренса креатинина. Нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-Xa-факторной активностью.

Печеночная недостаточность

После приема разовой дозы апиксабана 5 мг  пациентами с легкой степенью (по Чайлда-Пью класс A) и умеренной степенью (по Чайлда-Пью класс B) печеночной недостаточности и  здоровыми пациентами изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров у пациентов с печеночной недостаточностью не выявлено. Изменения анти-Xa-факторной активности и МНО (Международное нормализованное время) у здоровых пациентов и пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности были сопоставимыми.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации апиксабана в плазме крови, чем у более молодых пациентов, при этом среднее значение AUC было приблизительно на 32 % выше, а разницы Cmax не выявлено.

Пол

Воздействие апиксабана на организм женщин приблизительно на 18 % превышало воздействие на мужчин.

Раса и этническое происхождение

Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас и в различных этнических популяциях пациентов, получавших апиксабан.

Масса тела

У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30 % ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг, а у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30 % выше.

Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики

В рамках исследования зависимости между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики была изучена связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими показателями (анти-Xa-факторная активность, MHO, ПВ (протромбиновое время) и АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) для широкого диапазона доз препарата (0,5–50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и его анти-Ха-факторной активностью наилучшим образом описывается с использованием линейной модели, т.е. прямо пропорциональная зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, соответствовала наблюдавшейся у здоровых добровольцев.

Фармакодинамика

Механизм действия

Апиксабан – активное вещество препарата Эликвис, представляет собой мощный пероральный прямой ингибитор, обратимо и высокоселективно блокирующий активный центр фактора Xa (FXa). Для антитромботической активности препарата не требуется присутствие антитромбина III. Апиксабан ингибирует как свободный, так и связанный со сгустком фактор Xa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного действия на агрегацию тромбоцитов, но косвенным образом ингибирует агрегацию, индуцированную тромбином. Ингибируя фактор Xa, апиксабан предотвращает образование тромбина и формирование тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных моделях продемонстрировали его антитромботическую эффективность по профилактике тромбоза вен и артерий в дозах, при которых гемостаз сохраняется.

Фармакодинамические эффекты

Механизм действия апиксабана (ингибирование фактора Xa) отражается на его фармакодинамических эффектах. В результате ингибирования апиксабаном фактора Xa увеличиваются значения показателей свертываемости крови, такие как протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Наблюдаемые изменения результатов этих анализов свертывания при ожидаемых терапевтических дозах апиксабана невелики и характеризуются высокой степенью вариабельности. Оценивать фармакодинамические эффекты апиксабана по этим показателям не рекомендуется.

Анти-Xa-факторная активность апиксабана также подтверждается снижением ферментативной активности фактора Xa, определяемой с помощью ряда коммерческих наборов для определения анти-Xa-факторной активности, однако результаты, получаемые при использовании разных наборов, отличаются. На сегодняшний день доступны данные только хроматогенного анализа Rotachrom с использованием гепарина, полученные в ходе клинических исследований. Анти-Xa-факторная активность демонстрирует прямую линейную зависимость от концентрации апиксабана в плазме, достигая максимальных значений во время пиковых концентраций. Связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и анти-Xa-факторной активностью сохраняет линейность в широком диапазоне доз, а точность анализа Rotachrom хорошо укладывается в приемлемые пределы для применения клинической лабораторией. Изменения анти-Xa-факторной активности после приема апиксабана, зависящие от его дозы и концентрации, более выражены и менее вариабельны, чем изменения показателей свертываемости.

У пациентов, принимавших апиксабан по 2,5 мг дважды в сутки после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, прогнозируемая максимальная и минимальная анти-FXa активность апиксабана в равновесном состоянии составили 1,3 МЕ/мл (5/95-х процентили, 0,67–2,4 МЕ/мл) и 0,84 МЕ/мл (5/95-х процентили, 0,37–1,8 МЕ/мл), соответственно, что свидетельствует о 1,6 -кратном колебании анти-Xa-факторной активности между максимальной и минимальной концентрациями в пределах одного интервала дозирования.

У пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), принимавших по 5 мг апиксабана два раза в сутки, прогнозируемая максимальная и минимальная анти-FXa активность апиксабана в равновесном состоянии составили 2,55 МЕ/мл (5/95-х процентили (‰), 1,36–4,79 МЕ/мл) и 1,54 МЕ/мл (5/95-х ‰, 0,61–3,43 МЕ/мл) соответственно. У пациентов с ФП при соответствующих критериях снижения дозы до 2,5 мг два раза в сутки прогнозируемые значения максимальной и минимальной анти-Xa-факторной активности составили 1,84 МЕ/мл (5/95-х ‰, 1,02‑3,29 МЕ/мл) и 1,18 МЕ/мл (5/95-х ‰, 0,51–2,42 МЕ/мл) соответственно.

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение анализа анти-Ха-факторной активности с помощью набора Rotachrom® в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве.

Клиническая эффективность и безопасность

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава

Эффективность и безопасность апиксабана по 2,5 мг 2 раза в сутки для профилактики ВТО у взрослых пациентов, подвергшихся плановому эндопротезированию тазобедренного или коленного сустава, сравнивалась с эноксапарина 40 мг подкожно один раз в сутки, через 12–24 часа после операции или за 9–15 часов до операции соответственно. Апиксабан по сравнению с эноксапарином продемонстрировал статистически значимое превосходящее снижение следующих основных показателей эффективности: частота эпизодов ВТО/смертей от всех причин составила при эндопротезировании тазобедренного сустава 1,39% и 3,86% соотв., коленного сустава – 15,06% и 24,37% соотв., частота обширных ВТО 0,45% и 1,14% соотв. для тазобедренного сустава и 1,09% и 2,17% соотв. для коленного сустава. Частота массивных кровотечений (основной показатель безопасности), массивных кровотечений и клинически значимых немассивных кровотечений (КЗНК) в совокупности и всех кровотечений были сходными у пациентов, получавших апиксабан по 2,5 мг, и у пациентов, получавших эноксапарин по 40 мг. В целом в исследованиях частота нежелательных реакций — кровотечений, анемии или отклонения уровня трансаминаз от нормы — была ниже у пациентов, получавших апиксабан, по сравнению с пациентами, получавшими эноксапарин.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП)

В клинических исследованиях с участием пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП) апиксабан продемонстрировал статистически значимое превосходство над варфарином, которое оценивалось по первичному показателю эффективности — профилактике инсультов (геморрагических или ишемических) и системной эмболии. При режиме дозирования по 5 мг два раза в сутки (или по 2,5 мг два раза в сутки для некоторых пациентов) или варфарина (заданный диапазон значений МНО 2,0–3,0) в течение 20 месяцев апиксабан по сравнению варфарина продемонстрировал меньшую частоту инсультов и системных эмболий: 1,27%/год и 1,60%/год соотв. при относительном риске 0,79 (0,66 и 0,95 соотв., при 95 % ДИ и р= 0,0114).

Статистически значимое превосходство также было достигнуто и для вторичных показателей эффективности — частоты обширных кровотечений и частоты смерти от всех причин. Частота случаев массивных (по критериям Международного общества тромбоза и гемостаза, ISTH) кровотечений в органах ЖКТ (включая кровотечение в верхнем и нижнем отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), кровотечение из прямой кишки) составила 0,76 %/год для апиксабана и 0,86 %/год для варфарина. По мере усиления мониторинга значений МНО наблюдаемое преимущество апиксабана над варфарином в отношении смертности от всех причин снижается:3,52%/год и 3,94%/год при относительном риске 0,89 (0,80 и 1,00 соотв., при 95 % ДИ и р= 0,0465).

Общая частота случаев прекращения лечения по причине нежелательных реакций составила 1,8 % для апиксабана и 2,6 % для варфарина.

В другом исследовании апиксабан в том же режиме дозирования у пациентов с НКФП в сравнении с ацетилсалициловой кислотой (АСК), которую принимали один раз в сутки в дозах 81 мг, 162 мг, 243 мг или 324 мг, в течение 14 месяцев, продемонстрировал статистически значимое превосходство над АСК, которое оценивалось по первичному показателю эффективности — профилактике инсультов (геморрагических, ишемических или неустановленного типа) и системной эмболии: частота инсульта или системной эмболии составила для апиксабана 1,62%/год и для АСК 3,63%/год при относительном риске 0,45 (0,32 и 0,62 соотв., при 95 % ДИ и р< 0,0001). Вторичный показатель эффективности - смерть от всех причин 3,51%/год и 4,42%/год соотв. при относительном риске 0,79 (0,62 и 1,02 соотв., при 95 % ДИ и р=0,068). Общая частота случаев прекращения лечения по причине нежелательных реакций составила 1,5% для апиксабана и 1,3% для АСК. Статистически значимой разницы в частоте случаев массивных кровотечений между группами апиксабана и АСК не отмечено.

Пациенты детского возраста

Данных по влиянию Эликвиса на частоту венозных и артериальных эмболий и тромбозов у пациентов детского возраста недостаточно.

Показания к применению

Эликвис 2,5 мг

- профилактика венозных тромбоэмболических осложнений (ВТО) у взрослых пациентов после планового эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава

Эликвис 2,5 мг и 5 мг

- профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП), имеющих один или несколько факторов риска, таких как предшествующий инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА), возраст 75 лет и старше, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность ФК II-IV по NYHA (по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)

- лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), а также профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА у взрослых

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.

Таблетки Эликвиса необходимо проглатывать, запивая водой,

Профилактика ВТО: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава

Рекомендуемая доза Эликвиса составляет 2,5 мг два раза в сутки. Первую дозу следует принять в течение 12–24 часов после операции.

При выборе времени приема препарата в указанном интервале врачи могут руководствоваться соображениями потенциальной пользы более раннего начала антикоагулянтной терапии для профилактики ВТО и риска кровотечения после вмешательства.

Для пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава

Рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней.

Для пациентов после эндопротезирования коленного сустава

Рекомендуемая длительность терапии составляет от 10 до 14 дней.

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП)

Рекомендуемая доза Эликвиса составляет по 5 мг два раза в сутки.

Снижение дозы

Рекомендуемая доза Эликвиса для пациентов с НКФП и как минимум двумя следующими факторами риска:

- возраст 80 лет и старше,

-масса тела ≤ 60 кг

-концентрация креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л)

— составляет по 2,5 мг два раза в сутки.

Терапия должна быть продолжительной.

Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лечение ВТО)

Рекомендуемая доза Эликвиса для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней, а затем 5 мг перорально два раза в сутки. В соответствии с имеющимися медицинскими рекомендациями короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на временных факторах риска (напр., недавнее хирургическое вмешательство, травма или иммобилизация).

Рекомендуемая доза Эликвиса для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5

мг перорально два раза в сутки. Когда показана профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, прием препарата в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки следует начинать после завершения 6-месячного курса лечения Эликвисом в дозировке 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 1 ниже.

Таблица 1.

Продолжительность терапии в целом следует подбирать индивидуально после тщательной

оценки пользы лечения по сравнению с риском возникновения кровотечения.

Пропуск приема препарата

Если прием дозы препарата пропущен, пациент должен немедленно принять Эликвис, а затем продолжить прием в режиме два раза в сутки.

Замена препарата

Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на Эликвис (и наоборот) может осуществляться в момент, когда запланирован прием следующей дозы (см. раздел «Лекарственные взаимодействия).

Переход с терапии антагонистами витамина K (АВК) на Эликвис

При переводе пациентов с терапии антагонистами витамина K (АВК) на Эликвис следует прекратить прием варфарина или других АВК и начать прием Эликвиса, когда значение международного нормализованного отношения (МНО) будет меньше 2,0.

Переход с терапии Эликвисом на АВК

При переводе пациентов с терапии Эликвисом на АВК следует продолжать прием Эликвиса в течение не менее двух дней после начала терапии АВК. После 2 дней одновременного применения Эликвиса и АВК необходимо определить значение МНО до приема следующей по графику дозы Эликвиса. Продолжать одновременный прием Эликвиса и АВК до достижения значения МНО ≥ 2,0.

Почечная недостаточность

В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина< 15 мл/мин или находящихся на диализе, прием препарата не рекомендуется этой группе пациентов (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Профилактика ВТО: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел «Особые указания»).

Ограниченные клинические данные применения апиксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) указывают на повышенное содержание препарата в плазме пациентов этой популяции, поэтому Эликвис следует использовать у них с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП)

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с преклонным возрастом 80 лет и старше или массой тела ≤ 60 кг должны получать сниженную дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки.

Пациенты, отвечающие критерию исключения — тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), также должны получать сниженную дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки.

Печеночная недостаточность

Прием Эликвиса противопоказан пациентам с заболеванием печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлда-Пью). У пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

Пациенты с повышенной активностью ферментов печени (АЛТ/АСТ более чем в 2 раза выше верхней границы нормы) или общим билирубином в 1,5 раза и более выше верхней границы нормы не включались в клинические исследования. В связи с этим в данной группе пациентов Эликвис следует применять с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»).

До начала приема Эликвиса необходимо провести исследование функции печени.

Масса тела

Коррекции дозы препарата не требуется, за исключением случаев, когда состояние пациента отвечает критериям необходимости снижения дозы (см. Снижение дозы в начале этого раздела).

Пол

Коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата не требуется, за исключением случаев, когда состояние пациента отвечает критериям необходимости снижения дозы (см. Снижение дозы в начале этого раздела).

Пациенты детского возраста

Безопасность и эффективность применения Эликвиса у детей и подростков до 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Побочные действия

Безопасность Эликвиса исследовалась у 5924 пациентов, участвовавших в исследованиях профилактики ВТО, и 11 886 пациентов с НКФП, принимавших препарат в среднем в течение 20 дней - 1,7 года соответственно.

В исследованиях профилактики ВТО нежелательные реакции были зарегистрированы у 11 % пациентов, получавших апиксабан в дозе по 2,5 мг дважды в сутки. В число распространенных нежелательных реакций входили анемия, кровотечение, ушибы и тошнота.

В ходе двух исследований фазы III нежелательные реакции отмечались у 24,4 % пациентов с НКФП (исследование применения апиксабана по сравнению с варфарином) и 9,6 % пациентов (исследование применения апиксабана по сравнению с АСК), получавших апиксабан (в дозе 5 мг или 2,5 мг) два раза в сутки.

Частыми нежелательными реакциями при приеме апиксабана были носовое кровотечение, синяк, гематурия, гематома, глазное и желудочно-кишечное кровотечение.

Общая частота нежелательных реакций, связанных с кровотечением, при приеме апиксабана составляла 24,3 % в исследовании применения апиксабана по сравнению с варфарином и 9,6 % в исследовании применения апиксабана по сравнению с АСК (см. раздел «Фармакодинамика»).

В исследовании применения апиксабана по сравнению с варфарином частота массивных (по шкале ISTH) желудочно-кишечных кровотечений (включая кровотечения в верхней части ЖКТ, нижней части ЖКТ и в прямой кишке) при приеме апиксабана составляла 0,76 %/год. Частота массивных (по шкале ISTH) внутриглазных кровотечений при приеме апиксабана составляла 0,18 %/год.

Частота возникновения нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100); редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Побочные действия при профилактике ВТО

Часто

- анемия (включая послеоперационную и геморрагическую анемию, а также соответствующие результаты лабораторных анализов)

- кровотечение (включая гематому, вагинальное и уретральное кровотечение)

- тошнота

- синяк

Нечасто

- тромбоцитопения (включая уменьшение количества тромбоцитов

- гипотензия (включая гипотензию в ходе выполнения процедуры)

- носовое кровотечение

- кровотечение в ЖКТ (включая кровавую рвоту и мелену), наличие неизмененной крови в кале

- повышение активности трансаминаз (включая повышение активности аланинаминотрансферазы и отклонение от нормы уровня аланинаминотрансферазы), повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы, отклонение от нормы результатов анализа функции печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови

- гематурия (включая соответствующие показатели результатов лабораторных анализов)

- кровоизлияние после процедуры (включая гематому после выполнения процедуры, кровотечение из раны, гематому в месте прокола сосуда и кровотечение в месте установки катетера), выделения из раны, кровотечение в месте разреза (включая гематому в месте разреза), интраоперационное кровотечение

Редко

- реакции гиперчувствительности

- внутриглазное кровоизлияние (включая конъюнктивальное кровоизлияние)

- кровохаркание

- ректальное кровотечение, кровотечение из десен

- мышечное кровотечение

Побочные действия у пациентов с НКПФ

Часто

- внутриглазное кровоизлияние, включая конъюнктивальное кровоизлияние

- другие виды кровотечений, гематома

- носовое кровотечение

- кровотечение в ЖКТ (включая кровавую рвоту и мелену), ректальное кровотечение, кровотечение из десен

- гематурия

- ушиб

Нечасто

- гиперчувствительность, включая кожную сыпь, анафилактическую реакцию и аллергический отек

- кровоизлияние в мозг, другое внутричерепное и внутрипозвоночное кровоизлияние (включая субдуральную гематому, субарахноидальное кровоизлияние и гематому спинного мозга)

- внутрибрюшное кровотечение

- геморроидальное кровотечение, наличие неизмененной крови в кале, кровотечение в ротовой полости

- патологические вагинальные кровотечения, урогенитальные кровотечения

- кровотечение в месте введения

- травматическое кровотечение, кровотечение после процедуры, кровотечение в месте разреза

Редко

- кровотечение из дыхательных путей (включая легочное альвеолярное кровотечение, гортанное и глоточное кровотечение)

- забрюшинное кровотечение

- положительная проба на скрытое кровотечение

Использование Эликвиса может быть связано с повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любой ткани или органа, которое может стать причиной постгеморрагической анемии. Ее симптомы и степень тяжести будут зависеть от локализации и степени кровотечения (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указания»).

Противопоказания

- гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата

- клинически выраженное активное кровотечение

- заболевание печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения (см. раздел «Фармакокинетика»)

- наличие очага поражения или состояния, связанного с выраженным риском массивного кровотечения, например язва ЖКТ в настоящем или недавнем прошлом, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавняя травма головного или спинного мозга, недавно перенесенная операция на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровотечение, выявленное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные аномалии развития сосудов, сосудистая аневризма или патологические состояния крупных внутрипозвоночных или мозговых сосудов

- одновременное применение с любым другим антикоагулянтом, например нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и т. д.), производными гепарина (фондапаринукс и т. д.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, ривароксабан, дабигатран и т. д.), кроме случаев перехода на терапию апиксабаном или с апиксабана (см. раздел «Способ применения») или когда НФГ вводится в дозах, необходимых для обеспечения проходимости центрального венозного или артериального катетера

- наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы

- беременность

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы CYP3A4 и P-gp

Одновременный прием апиксабана с кетоконазолом (400 мг один раз в сутки), сильным ингибитором CYP3A4 и P-gp, приводил к 2-кратному увеличению средней AUC апиксабана и 1,6-кратному увеличению средней Cmax апиксабана.

Не рекомендуется применение Эликвиса у пациентов, получающих одновременно системное применение сильных ингибиторов CYP3A4 и P-gp, таких как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир) (см. раздел «Особые указания»).

Предполагается, что активные вещества, которые не считаются сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp (например, дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил, хинидин), будут в меньшей степени увеличивать концентрацию апиксабана в плазме. Например, дилтиазем (в дозе 360 мг один раз в сутки), который считается умеренным ингибитором CYP3A4 и слабым ингибитором P-gp, вызывает повышение среднего значения AUC апиксабана в 1,4 раза и повышение среднего значения Cmax в 1,3 раза. Напроксен (однократная доза 500 мг), который является ингибитором P-gp, но не ингибирует CYP3A4, увеличивает средние значения AUC и Cmax в 1,5 и 1,6 раза соответственно. При одновременном приеме с более слабыми ингибиторами CYP3A4 и/или P-gp коррекции дозы апиксабана не требуется.

Индукторы CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение апиксабана с рифампицином, сильным индуктором CYP3A4 и P-gp, вызывало снижение средних значений AUC и Cmax апиксабана на 54 % и 42 % соответственно. Одновременное применение апиксабана с другими сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем) может также приводить к снижению концентрации апиксабана в плазме крови. При сочетанном применении апиксабана с такими препаратами коррекции дозы первого не требуется, однако сильные индукторы CYP3A4 и P-gp следует применять с ним осторожно (см. раздел «Особые указания»).

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов и НПВС

В связи с высоким риском возникновения кровотечения одновременное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

После одновременного приема эноксапарина (однократная доза 40 мг) и апиксабана (однократная доза 5 мг) наблюдался аддитивный эффект в отношении активности антифактора Xa.

При приеме апиксабана с АСК в дозе 325 мг один раз в сутки не отмечалось фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий.

В исследованиях при одновременном приеме апиксабана с клопидогрелем (75 мг один раз в сутки) или с комбинацией клопидогреля в дозе 75 мг и АСК в дозе 162 мг один раз в сутки не было зарегистрировано значимого повышения длительности кровотечения или дальнейшего ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению и приемом антитромбоцитарных средств без апиксабана. Повышение показателей свертываемости крови (протромбиновое время, МНО и АЧТВ) соответствовали результатам, полученным при использовании только апиксабана.

Применение ингибитора P-gp напроксена (500 мг) привело к увеличению средних значений AUC и Cmax апиксабана в 1,5 и 1,6 раза соответственно. Наблюдалось соответствующее повышение результатов анализов показателей свертываемости при приеме апиксабана. Не наблюдалось никаких изменений влияния напроксена на агрегацию тромбоцитов, индуцированную арахидоновой кислотой, а также не отмечено клинически значимого увеличения длительности кровотечения после совместного применения апиксабана и напроксена.

Несмотря на эти данные, у отдельных пациентов может наблюдаться более выраженный фармакодинамический ответ после совместного применения апиксабана с другими антитромбоцитарными препаратами. Эликвис следует осторожно применять вместе с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ацетилсалициловую кислоту, так как эти лекарственные средства обычно увеличивают риск кровотечения. В клиническом исследовании с участием пациентов с острым коронарным синдромом выявлено существенное повышение риска кровотечения при приеме комбинации трех препаратов: апиксабана, АСК и клопидогреля (см. раздел «Особые указания»).

Не рекомендуется принимать одновременно с Эликвисом препараты, связанные с риском серьезного кровотечения, такие как тромболитики, антагонисты гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa, тиенопиридины (например, клопидогрель), дипиридамол, декстран и сульфинпиразон.

Другая сопутствующая терапия

При одновременном приеме апиксабана с атенололом или фамотидином не отмечалось каких-либо клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий. Одновременное применение апиксабана в дозе 10 мг с атенололом в дозе 100 мг не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику апиксабана. После приема двух препаратов вместе средние значения AUC и Cmax для апиксабана были на 15 % и 18 % ниже, чем при приеме только апиксабана. Одновременный прием апиксабана в дозе 10 мг и фамотидина в дозе 40 мг не оказывал эффекта на значения AUC или Cmax апиксабана.

Влияние апиксабана на другие лекарственные препараты

В исследованиях апиксабана in vitro не было выявлено ингибирующего действия на активность CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4 (ИК50 (50%-ый коэффициент ингибиции) > 45 мкМ) и был обнаружен слабый ингибирующий эффект в отношении активности CYP2C19 (ИК50 > 20 мкМ) в концентрациях, значительно превышающих максимальные концентрации в плазме, наблюдаемые у пациентов. Апиксабан не являлся индуктором CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4/5 в концентрациях до 20 мкМ. Поэтому ожидается, что апиксабан не будет изменять метаболический клиренс совместно применяемых препаратов, метаболизируемых этими ферментами. Апиксабан не ингибирует в значительной степени P-gp.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев, как описывается ниже, апиксабан не изменял в значимой степени фармакокинетику дигоксина, напроксена и атенолола.

Дигоксин: при совместном приеме апиксабана (в дозе 20 мг один раз в сутки) и дигоксина (в дозе 0,25 мг один раз в сутки), являющегося субстратом P-gp, значения AUC или Cmax дигоксина не изменялись. Таким образом, апиксабан не ингибирует транспорт субстратов P-gp.

Напроксен: совместный прием однократных доз апиксабана (10 мг) и напроксена (в дозе 500 мг), часто применяемого НПВС, не оказывал никакого эффекта на значения AUC или Cmax напроксена.

Атенолол: совместный прием однократной дозы апиксабана (10 мг) и атенолола (в дозе 100 мг), часто применяемого бета-блокатора, не вызывал изменения фармакокинетики атенолола.

Активированный уголь

Прием активированного угля снижает воздействие апиксабана (см. раздел «Передозировка»).

Особые указания

Риск кровотечения

Как и в случае с другими антикоагулянтами, за пациентами, принимающими Эликвис, необходимо тщательно наблюдать для выявления признаков кровотечения. При состояниях, связанных с высоким риском кровотечения, препарат рекомендуется применять с осторожностью. Прием Эликвиса в случае сильного кровотечения следует прекратить (см. разделы «Побочные действия» и «Передозировка»).

Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение анализа анти-Ха-факторной активности с помощью набора Rotachrom® в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могут способствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве (см. раздел «Фармакодинамика»).

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами, влияющими на гемостаз

Ввиду высокого риска кровотечения сочетанное применение с любыми другими антикоагулянтами противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременный прием Эликвиса с антитромбоцитарными препаратами увеличивает риск кровотечения (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Терапию у пациентов, одновременно получающих нестероидные противовоспалительные средства, включая ацетилсалициловую кислоту, необходимо проводить осторожно.

После хирургического вмешательства не рекомендуется применять одновременно с Эликвис другие ингибиторы агрегации тромбоцитов (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Для пациентов с фибрилляцией предсердий и состояниями, однозначно требующими терапии одним или двумя антитромбоцитарными средствами, перед сочетанием такой терапии с Эликвисом следует провести тщательную оценку соотношения потенциальной пользы и риска.

В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий, одновременный прием АСК увеличивал риск массивного кровотечения при приеме апиксабана с 1,8 % в год до 3,4 % в год, а также увеличивал риск кровотечения при приеме варфарина с 2,7 % в год до 4,6 % в год. В этом клиническом исследовании сочетанная терапия двумя антитромбоцитарными препаратами применялась редко (2,1 %).

В ходе клинического исследования с участием пациентов, находящихся в группе высокого риска кровотечения после острого коронарного синдрома, которые имели множество кардиальных и некардиальных сопутствующих заболеваний и которые получали АСК или комбинацию АСК и клопидогреля, было зарегистрировано значительное повышение риска массивного кровотечения (в соответствии с критериями International Society on Thrombosis and Haemostasis (Международного общества тромбоза и гемостаза, ISTH) при приеме апиксабана (5,13 % в год) по сравнению с плацебо (2,04 % в год).

Применение тромболитических средств для лечения острого ишемического инсульта

Накоплен довольно незначительный опыт применения тромболитических препаратов для лечения острого ишемического инсульта у пациентов, принимающих апиксабан.

Хирургические вмешательства и инвазивные процедуры

Прием Эликвиса следует прекратить как минимум за 48 часов до выполнения плановой операции или инвазивной процедуры, связанной с умеренным или высоким риском кровотечения. Сюда относятся вмешательства, при которых вероятность клинически значимого кровотечения не исключена или для которых риск кровотечения неприемлем.

Перед плановыми операциями или инвазивными процедурами с низким риском кровотечения прием Эликвиса следует прекратить не позднее, чем за 24 часа. Сюда относятся вмешательства, при которых ожидается минимальное, некритическое по локализации или легко контролируемое кровотечение.

Если операцию или инвазивную процедуру нельзя откладывать, их нужно проводить с надлежащей осторожностью, учитывая повышенный риск кровотечения. Следует соотнести риск кровотечения и необходимость экстренного вмешательства.

После хирургического вмешательства или инвазивной процедуры прием Эликвиса следует возобновить как можно скорее при условии, что это позволяет клиническая ситуация и достигнут соответствующий гемостаз.

Временное прекращение терапии

Прекращение приема антикоагулянтов, включая Эликвис, по причине активного кровотечения, плановой операции или инвазивной процедуры увеличивает для пациента риск тромбоза. Перерывов в лечении следует избегать, и если антикоагулянтную терапию Эликвисом нужно приостановить по какой-либо причине, ее необходимо возобновить, как только это будет возможно.

Спинальная и эпидуральная анестезия или пункция

При применении нейроаксиальной анестезии (спинальной или эпидуральной анестезии) либо спинальной или эпидуральной пункции пациенты, получающие антитромбоцитарные препараты для профилактики тромбоэмболических осложнений, находятся в группе риска развития эпидуральной или спинальной гематомы, что может привести к длительному или необратимому параличу. Риск этих явлений может возрастать при использовании после хирургического вмешательства постоянного эпидурального катетера или одновременного применения препаратов, влияющих на гемостаз. Постоянные эпидуральные или интратекальные катетеры необходимо удалить не менее чем за 5 часов до приема первой дозы Эликвиса. Риск кровотечения также возрастает при травматичных или повторных эпидуральных или спинальных пункциях. У пациентов необходимо тщательно выявлять признаки и симптомы неврологических нарушений (например, онемение или слабость в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При обнаружении неврологических нарушений необходимы срочная постановка диагноза и лечение. До нейроаксиального вмешательства врачу следует проанализировать соотношение потенциальной пользы и риска для пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию или будут получать ее для профилактики тромбоза.

Клинический опыт применения Эликвиса с постоянными интратекальными или эпидуральными катетерами отсутствует. Учитывая общие фармакокинетические свойства апиксабана, между приемом последней дозы и извлечением катетера, в случае такой необходимости, должно пройти 20–30 часов (т.е. 2-кратный период полувыведения), и как минимум одну дозу Эликвиса следует пропустить перед извлечением катетера. Следующую дозу Эликвиса можно применять не ранее чем через 5 часов после извлечения катетера. Как и в случае со всеми новыми антикоагулянтными препаратами, опыт применения Эликвиса при нейроаксиальной блокаде ограничен, и поэтому в такой ситуации следует соблюдать исключительную осторожность.

Почечная недостаточность

В связи с отсутствием опыта клинического применения апиксабана у пациентов с клиренсом креатинина < 15 мл/мин или находящихся на диализе, прием Эликвиса не рекомендуется этой группе пациентов (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения»).

Профилактика ВТО: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется (см. разделы «Фармакокинетика»).

Ограниченные клинические данные применения апиксабана у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) свидетельствуют о повышенном содержании препарата в плазме крови пациентов данной группы, поэтому у этих пациентов Эликвис в качестве монотерапии или в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) следует использовать с осторожностью из-за повышенного риска кровотечения (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения»).

Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП)

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекции дозы препарата не требуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения»).

Пациенты с уровнем креатинина сыворотки крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) в сочетании с преклонным возрастом 80 лет и старше или массой тела ≤ 60 кг должны получать сниженную дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки. Пациенты, отвечающие критерию исключения — тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), также должны получать сниженную дозу апиксабана 2,5 мг два раза в сутки (см. раздел «Способ применения»).

Пациенты пожилого возраста

Одновременное применение Эликвиса и АСК пациентами пожилого возраста требует осторожности ввиду потенциально высокого риска кровотечения.

Печеночная недостаточность

Прием Эликвиса противопоказан пациентам с заболеванием печени в сочетании с коагулопатией и клинически значимым риском развития кровотечения (см. раздел «Противопоказания»).

Препарат не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел «Фармакокинетика»).

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлда-Пью) (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения»).

Пациенты с повышенной активностью ферментов печени (уровень АЛТ/АСТ более чем в 2 раза выше верхней границы нормы) или общим билирубином в 1,5 раза или более выше верхней границы нормы исключались из клинических исследований. В связи с этим в данной группе пациентов Эликвис следует применять с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»). До начала приема Эликвиса необходимо провести исследование функции печени.

Взаимодействие с ингибиторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) и P-гликопротеина (P-gp)

Не рекомендуется применение Эликвиса у пациентов, получающих одновременно системное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp, такими как антимикотики группы азолов (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (например, ритонавир). Эти лекарственные препараты могут усиливать воздействие апиксабана в 2 раза (см. раздел «Лекарственные взаимодействия») или более в присутствии дополнительных факторов, которые также усиливают воздействие апиксабана (например, тяжелая почечная недостаточность).

Взаимодействие с индукторами CYP3A4 и P-gp

Одновременное применение Эликвиса с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или зверобоем обыкновенным) может привести к снижению воздействия апиксабана приблизительно на 50 %. В клиническом исследовании с участием пациентов с фибрилляцией предсердий при совместном применении апиксабана и сильных индукторов CYP3A4 и P-gp наблюдались снижение эффективности препарата и более высокий риск кровотечения по сравнению с монотерапией апиксабаном. Сильные индукторы CYP3A4 и P-gp следует с осторожностью применять вместе с апиксабаном (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Оперативное лечение переломов тазобедренного сустава

Апиксабан не изучался в клинических исследованиях с участием пациентов, перенесших хирургические операции по поводу переломов тазобедренного сустава, и поэтому не прошел оценку эффективности и безопасности применения у таких пациентов. В связи с этим применение препарата не рекомендуется у этой группы пациентов.

Параметры лабораторных анализов

Как и ожидалось, механизм действия апиксабана сказывается на результатах анализов свертывания крови (например, протромбиновое время, МНО и АЧТВ). Наблюдаемые изменения результатов этих анализов свертывания крови при ожидаемых терапевтических дозах Эликвиса невелики и характеризуются высокой степенью вариабельности (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сведения о вспомогательных веществах

Эликвис содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы и галактозы, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Беременность и период лактации

Данные о применении апиксабана у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных свидетельствуют об отсутствии прямых и косвенных неблагоприятных токсических эффектов апиксабана на репродуктивную функцию. Применение апиксабана при беременности не рекомендуется.

Неизвестно, выделяются ли апиксабан или его метаболиты в женское грудное молоко. Имеющиеся данные исследований на животных показали, что апиксабан проникает в молоко. Не исключен риск для новорожденных и грудных детей.

Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о прекращении или приостановлении терапии Эликвисом.

Репродуктивная функция

Исследования апиксабана на животных не выявили влияния на репродуктивную функцию.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Эликвис не оказывает влияния на способность к управлению автотранспортным средством и работе с механизмами, или влияет на нее в незначительной степени.

Передозировка

Симптомы: передозировка Эликвисом может привести к повышенному риску кровотечения. В ходе контролируемых клинических исследований апиксабана, который применялся у здоровых добровольцев в пероральных дозах до 50 мг в сутки в течение 3–7 дней (по 25 мг два раза в сутки в течение 7 дней или по 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней), не было зарегистрировано клинически значимых нежелательных эффектов.

Лечение: в случае геморрагических осложнений прием препарата следует прекратить и обследовать источник кровотечения. Может быть целесообразным начать соответствующее лечение, например хирургический гемостаз или трансфузию свежезамороженной плазмы. Антидот при передозировке Эликвиса отсутствует.

У здоровых добровольцев прием активированного угля через 2 и 6 часов после приема апиксабана в дозе 20 мг снижал среднее значение AUC апиксабана на 50 % и 27 % соответственно, и не влиял на значение Cmax. Средний период полувыведения апиксабана снижался с 13,4 часа при приеме только апиксабана до 5,3 часа и 4,9 часа, соответственно, при приеме активированного угля через 2 и 6 часов после апиксабана. Таким образом, прием активированного угля может быть полезным при случайной или преднамеренной передозировке апиксабана.

Если угрожающее жизни кровотечение не может быть остановлено перечисленными выше методами, можно рассмотреть введение рекомбинантного фактора VIIa. Однако опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у лиц, получающих апиксабан, в настоящее время отсутствует. Возможно повторное введение рекомбинантного фактора VIIa с изменением дозы при ослаблении кровотечения.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлорида/ поливинилдихлорида.

По 2 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°C.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Бристол-Майерс Скуибб Мануфактуринг Кампани

Стэйт Роуд №3, Км 77.5

Хьюмакао, Пуэрто Рико 00791

Упаковщик

Бристол-Майерс Скуибб С.р.л., Лок. Фонтана дель Черасо 03012 Анагни (ФР), Италия

Владелец регистрационного удостоверения:

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн, США

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству данного продукта:

Представительство компании «Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн» (США) г.Алматы, пр. Абылай хана, 141

тел. (727) 272-27-01, 250-09-16

факс (727) 272-04-06