Тафинлар®

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Тафинлар®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Дабрафениб

Дәрілік түрі

Капсулалар, 75 мг

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат - 88,88 мг микрондалған дабрафениб мезилаты1

(75,00 мг дабрафенибке шаққанда),

қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, магний стеараты, кремнийдің коллоидты қостотығы,

капсула қабығының құрамы: мөлдір емес қызғылт – титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), гипромеллоза,

сия құрамы (S-1-17822 немесе S-1-17823): шеллак, темірдің қара тотығы бояғышы (Е172), пропиленгликоль, аммоний гидроксиді, бутанол, 2-пропанол

1Дабрафениб мезилаты — дабрафениб бос негізді мезилаты тұзының түрі. 1,185 мг тұздың (ММ=615,68) молекулалық массасы (ММ) деректерінің негізінде 1,00 мг бос негізге (ММ=519,57) баламалы.

Сипаттамасы

№ 1 өлшемді, күңгірт-қызғылт түсті корпусы мен қақпақшасы және қақпақшасында «GS LHF» және корпусында «75 mg» жазуы бар, гипромеллозадан жасалған мөлдір емес капсулалар. Капсула ішіндегісінің түсі ақ немесе сәл боялған.

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы басқа препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Дабрафениб.

АТХ коды L01XE23

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Дабрафениб фармакокинетикасы препаратты бір рет немесе көп рет тағайындаудан кейін (тәулігіне 2 рет 150 мг, препаратты қабылдаулар арасындағы үзіліс – 12 сағат) BRAF гені мутациясымен метастаздалатын меланомасы бар пациенттерде зерттелген.

Сіңуі

Дабрафениб ішу арқылы сіңіріледі, плазмадағы жоғары шекті концентрациясына дозаны қабылдаудан кейін 2 сағаттан соң (орташа уақыт) жетеді. Ішуге арналған дабрафениб абсолютті биожетімділігінің орташа мәні 95 % құрайды (90 % сенім аралығы: 81, 110 %). Бір доза қабылдаудан кейін дабрафениб экспозициясы (плазмадағы ең жоғары концентрациясы (Cmax) және «концентрация-уақыт» фармакокинетикалық қисығы астындағы ауданы (AUC)) дозаға тәуелді ұлғаяды (12 мг-ден 300 мг дейінгі дозаларда), алайда қайта дозаланғанда (тәулігіне 2 рет) экспозицияның ұлғаюы дозаға аз дәрежеде тәуелді. Қайта дозаланғанда дабрафениб экспозициясы біршама төмендейді, бұл өзіндік метаболизм индукциясы есебінен болуы мүмкін. AUC жинақталуының орташа арақатынасы 18 күні/1 күні 0,73 құрады. Тәулігіне 2 рет 150 мг дозада дабрафениб қабылдаудан кейін орташа геометриялық Cmax, AUC(0-) және доза қабылдау алдындағы концентрациясы (C), тиісінше, 1478 нг/мл, 4341 нг·сағ./мл және 26 нг/мл құрады.

Ас ішу кезінде дабрафениб қабылдау, дабрафенибті аш қарынға қабылдаумен салыстырғанда, оның биожетімділігін төмендетеді (Cmax және AUC, тиісінше, 51 % және 31 % азаяды) және сіңуді баяулатады.

Таралуы

Дабрафениб қан плазмасы ақуыздарымен байланысады (байланысу дәрежесі 99,7 % құрайды). Вена ішіне микродозасын енгізуден кейін тепе- тең күйде таралу көлемі 46 л құрайды.

Метаболизмі

Дабрафениб метаболизмінің бірінші сатысы - CYP2C8 және CYP3A4 изоферменттерімен катализденетін гидроксидабрафениб түзілуі. Артынан гидроксидабрафениб CYP3A4 көмегімен карбоксидабрафенибке дейін тотығады. Карбоксидабрафениб дезметилдабрафенибтің түзілуімен ферментативті емес декарбоксилденуге ұшырауы мүмкін. Карбоксидабрафениб өтке және несепке экскрецияланады. Дезметилдабрафениб, бәрінен ықтималды түрде, ішекте түзіледі және қайта сіңіріледі.

Дезметилдабрафениб CYP3A4 изоферментімен тотығады. Гидроксидабрафенибтің соңғы жартылай шығарылу кезеңі бастапқы қосылыстың жартылай шығарылу кезеңіне сәйкес келеді (10 сағат), ал дабрафенибтің карбокси- және дезметил- метаболиттерінің жартылай шығарылу кезеңі ұзақтау сипатта (21-22 сағат) болады. Препаратты қайта дозалаудан кейін гидрокси-, карбокси- және дезметилдабрафениб үшін метаболиттің орташа AUC және дабрафенибтің бастапқы қосылысының арақатынасы, тиісінше, 0,9, 11 және 0,7 құрады. Тиімділігі мен фармакокинетикалық қасиеттеріне қатысты экспозиция негізінде, гидрокси- және дезметилдабрафениб дабрафенибтің клиникалық әсерінде маңызды рөл атқаруы ықтимал; карбоксидабрафениб белсенділігі шын мәнінде маңызды рөл атқармайды.

Шығарылуы

Вена ішіне микродозасын енгізуден кейін дабрафенибтің соңғы жартылай шығарылу кезеңі 2,6 сағат құрайды. Ішу арқылы қабылдаудан кейінгі дабрафенибтің соңғы жартылай шығарылу кезеңі – 8 сағат (терминалдық фаза ұзаруына байланысты). Вена ішіне енгізуден кейінгі плазмалық клиренсі 12 л/с құрайды.

Ішу арқылы қабылдаудан кейінгі негізгі элиминация жолы – нәжіспен экскрециялану (радиобелсенді таңбамен таңбаланған 71 % доза). Несеппен радиобелсенді таңбамен таңбаланған 23 % доза ғана бөлінеді.

Пациенттердің ерекше топтары

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер

Дабрафениб фармакокинетикасы клиникалық зерттеуге қосылған бауыр функциясының бұзылуы жеңіл 65 пациентте қауымдық талдау көмегімен (Ұлттық обыр институтының жіктеуіне сай) сипатталған. Зерттеуге қатысушыларда ішу арқылы қабылдау кезінде дабрафениб клиренсі бауыр функциясы қалыпты пациенттердегі дабрафениб клиренсінен ерекшеленбеген (айырмасы 4 %). Бұдан бөлек, бауыр функциясының жеңіл бұзылуы плазмадағы дабрафениб метаболиттерінің концентрациясына елеулі әсер етпеген. Дабрафениб бауыр функциясының бұзылуы орташа немесе ауыр пациенттерге сақтықпен тағайындалу керек.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер

Дабрафениб фармакокинетикасы клиникалық зерттеуге қосылған бүйрек функциясының бұзылуы жеңіл 233 пациентте (ШСЖ 60-89 мл/мин/1,73 м2) және бүйрек функциясының бұзылуы ауыр 30 пациентте (ШСЖ 30-59 мл/мин/1,73 м2) қауымдық талдау көмегімен сипатталған. Бүйрек функциясының жеңіл және ауыр бұзылуының ішу арқылы қабылданған дабрафениб клиренсіне әсері әлсіз (пациенттердің екі санаты үшін де < 6 %) және клиникалық мәнсіз болды. Бүйрек функциясының жеңіл және ауыр бұзылуы да гидрокси-, карбокси- және дезметилдабрафенибтің плазмалық концентрацияларына елеулі ықпалын тигізбеген. Бүйрек функциясының бұзылуы ауыр пациенттерде дабрафениб қолдану деректері жоқ.

Жасы

Қауымдық фармакокинетикалық талдау деректері бойынша жас шамасы дабрафениб фармакокинетикасына елеулі әсер етпейді. 75 жастағы және одан асқандарда болжамдық параметр, 75 жасқа толмаған тұлғалардағы осыған ұқсас көрсеткіштермен салыстырғанда, карбокси- және дезметилдабрафенибтің жоғарырақ плазмалық концентрациялары (экспозициясының 40 % ұлғаюы) болып табылады.

Дене салмағы және жынысы

Қауымдық фармакокинетикалық талдау деректері бойынша, дене салмағы мен жынысы ішу арқылы қабылдау кезіндегі дабрафениб клиренсіне ықпалын тигізеді; дене салмағы ішке қабылдаудан кейінгі таралу көлеміне және таралатын клиренске де әсер етеді. Алайда бұл фармакокинетикалық айырмашылықтар клиникалық мәнді болып бағаланбайды.

Нәсілдік тегі

Нәсілдің дабрафениб фармакокинетикасына болжамды әсерін бағалау үшін деректер жеткіліксіз.

Басқа дәрілік препараттармен өзара әрекеттесуі

Басқа дәрілік препараттарға дабрафениб әсері

Дабрафениб CYP3A4 және CYP2C9 күшейтеді және CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 изоферменттерін және UDP глюкуронозилтрансферазаны қоса, басқа да ферменттер белсенділігін арттыруы мүмкін және тасымалдағыштар белсенділігін жоғарылата алады. Адам гепатоциттерінде дабрафениб мРНҚ CYP2B6 және CYP3A4 деңгейлерінің бақылау деңгейінен тіпті 32 есеге дейін жететін дозаға тәуелді артуын туындатады, және көрсетілгендей CYP3A4 және CYP2C9 in vivo индукторы болып табылады. CYP3A4 субстраты - мидазоламның бір реттік дозасын қабылдаған 12 пациентте жүргізілген клиникалық зерттеуде дабрафенибті тәулігіне екі рет 150 мг қайталама дозаларымен бірге қабылдағанда Cmax және AUC, тиісінше, 61 % және 74 % төмендеген. 14 пациенттегі жеке зерттеуде дабрафенибтің қайталама дозасы S-варфариннің (CYP2С9 субстраты) және R-варфариннің (CYP3A4/CYP1A2 субстраты) AUC мәнін, тиісінше, 37 % және 33 % төмендетіп, Сmax мәнін аздап (тиісінше, 18 % және 19 %) арттырған.

Дабрафениб пен оның метаболиттері – гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб және десметилдабрафениб in vitro (OAT) 1 және OAT3 органикалық иондарының жеткізушісі - адамның органикалық аниондарының тасымалдаушы полипептидінің (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 тежегіштері болса да, клиникалық әсерін негізге алсақ, дәрілер арасында өзара әрекеттесу қаупі өте төмен. Дабрафениб және десметилдабрафенибтің адамдағы сүт безі обырына төзімді ақуыздың (BCRP) орташа қуаттылық тежегіштері екені көрсетілген; дегенмен де клиникалық әсерін негізге алғанда дәрілер арасындағы өзара әрекеттесу қаупі өте төмен.

Дабрафениб те, оның 3 метаболиті де in vitro P-гликопротеинге (Pgp) тежеу әсерін көрсетпейді.

Басқа дәрілік препараттардың дабрафенибке әсері

Адам бауыры микросомаларына жүргізілген зерттеулер in vitro дабрафенибтің тотығу метаболизміне қатысатын негізгі CYP-ферменттері CYP2C8 және CYP3A4 екенін жорамалдауға мүмкіндік береді, бұл арада гидроксидабрафениб пен десметилдабрафениб CYP3A4 ферментінің субстраттары болып табылады. Фармакокинетикалық деректер кетоконазолмен қайта енгізгенде дабрафениб Cmax (33 %) және AUC (71 %) орташа артуын және гидрокси- және десметилдабрафениб AUC ұлғаюын (тиісінше, 82 және 68 % ұлғаюы) артуын көрсетеді. Карбоксидабрафениб үшін AUC төмендеуі (16% төмендеуі) білінді.

Дабрафениб пен гемфиброзилді (CYP2C8 тежегіші) бірге қолдану метаболиттер концентрацияларындағы тиісті өзгеріссіз дабрафенибтің (47 %) қайталама дозасының AUC ұлғаюына алып келеді.

Дабрафениб in vitro адамның P-гликопротеин (Pgp) субстраты және BCRP1 болып табылады. Дегенмен, осы тасымалдаушылар дабрафениб биожетімділігі мен элиминациясына ішу арқылы қабылдау кезінде аздап қана әсер еткен және дәрілер арасындағы өзара әрекеттесулер қаупі тым төмен.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Тафинлар® препараты, тиісінше, 0,65 нмоль, 0,5 нмоль және 1,84 нмоль құрайтын BRAFV600E, BRAFV600K және BRAFV600D изоферменттер үшін IC50 ең жоғары тежеу концентрациясының жарты мәндерімен RAF-киназалардың АТФ-пен бәсекелес іріктелген тежегіші болып табылады.

BRAF генінің онкогенді мутациялары RAS/RAF/MEK/ERK жолының конститутивтік белсенділенуіне және ісік жасушалары өсуінің көтермеленуіне әкеледі. BRAF генінің мутациясы, меланоманы қоса, спецификалық жаңа түзілімдерде жоғары жиілікте (жағдайлардың 50 % шамасында) анықталады.

BRAF генінің жиірек байқалатын мутациясы – V600E, сондай-ақ одан кейінгі көбірек таралатын мутация – V600K, ол обыры бар пациенттердің бәрінде BRAF гені мутациясының 95 % құрайды. Сирек жағдайларда V600D, V600G және V600R сияқты басқа да мутацияларын анықтауға болады.

Тафинлар® жабайы типті CRAF және BRAF изоферменттерін де тежейді, олар үшін IC50, тиісінше, 5,0 нмоль және 3,2 нмоль құрайды. Тафинлар® in vitro да, in vivo да BRAFV600 генінің мутациясы бар меланома жасушаларының өсуін тежейді.

Фармакодинамикалық қасиеттері

Тафинлар® in vitro, сондай-ақ жануарларда BRAFV600 генінің мутациясы бар меланома жасушаларында негізгі фармакодинамикалық биомаркерді (фосфорланған ERK-киназаны) бәсеңдетеді.

BRAF V600 генінің мутациясы бар меланомамен пациенттерде Тафинлар® ісік жасушасының фосфорланған ERK-киназа белсенділігін бастапқы деңгейге дейін бәсеңдетеді.

Қолданылуы

- монотерапия ретінде BRAF V600 гені мутациясымен резектабельді емес немесе метастаздық меланомасы бар пациенттерді емдеуде

Қолдану тәсілі және дозалары

Тафинлар® препаратымен емдеу ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің қадағалауымен жүргізілуі тиіс.

Монотерапия ретінде Тафинлар® препаратымен емге пациенттерді таңдау үшін бекітілген және валидацияланған тест көмегімен BRAF V600 генінің мутациясын растау қажет.

Жабайы типті BRAF гені мутациясы бар меланомамен емдеуде Тафинлар® препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Тафинлар® препаратын жабайы типті BRAF гені мутациясы бар меланоманы емдегенде қолдануға болмайды.

Ересектер

Ұсынылатын доза тәулігіне 2 рет 150 мг (75 мг-ден 2 капсула) құрайды, бұл Тафинлар® препаратын монотерапия ретінде тағайындағанда 300 мг жиынтық тәуліктік дозаға сәйкес келеді.

Капсулаларды сумен ішіп, бүтіндей жұту қажет. Капсулаларды шайнауға немесе ашуға болмайды, сондай-ақ дабрафенибтің химиялық тұрақсыздығы себепті тағаммен немесе сұйықтықтармен араластыруға болмайды. Тафинлар® препаратын дозалар арасындағы 12 сағат аралықты сақтаумен ас ішуге дейін бір сағаттан кешіктірмей немесе ас ішуден кейін екі сағат өткен соң барып қабылдау керек. Тафинлар® препаратын күн сайын белгілі бір мезгілде қабылдау керек.

Егер Тафинлар® препаратының кезекті дозасын қабылдау өтіп кетсе және келесі дозаны қабылдауға 6 сағаттан аз уақыт қалса, өткізіп алған дозаны қабылдауға болмайды.

Монотерапия

Жағымсыз реакцияларды бөгеу тактикасы емдеуді тоқтатуды, дозаның емді тоқтатуға дейін жететін азайтылуын талап етуі мүмкін (1 және 2 кестені қараңыз).

Жалпақ жасушалы тері карциномасы түрінде жағымсыз реакциялар туындаған немесе жаңа біріншілік меланома пайда болған жағдайда дозаны модификациялау немесе емді тоқтату ұсынылмайды («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Егер пациент температурасы ≥ 38,5 ºC дейін көтерілсе, ем тоқтатылуы тиіс. Пациенттер инфекция белгілері мен симптомдарының бар-жоғы тұрғысынан тексерілуі тиіс («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Ұсынылатын дозаны азайту және дозаны модификациялау бойынша нұсқаулар, тиісінше, 1 кестеде және 2 кестеде берілген. Дозаны тәулігіне екі рет 50 мг-ден төмен азайту ұсынылмайды.

1 кесте: Тафинлар® препаратының дозасын азайту бойынша нұсқаулар

Дозалануын өзгерту

Жағымсыз реакциялар дамуында емдеуді уақытша тоқтату, дозаны азайту немесе емдеуді тоқтату қажет болуы мүмкін (1 және 2 кестені қараңыз).

Жалпақ жасушалы тері обыры немесе біріншілік меланоманың жаңа жағдайы сияқты жағымсыз реакциялар үшін дозаны өзгерту немесе емдеуді тоқтату ұсынылмайды.

Егер пациенттің дене температурасы ≥ 38,5 ºC болса, бұл жағдайда емді тоқтату керек. Пациенттердің жай-күйін инфекция белгілері мен симптомдары тұрғысынан жүйелі бақылау керек.

Дозаны азайтудың ұсынылатын сызбасы және дозаны өзгерту бойынша нұсқаулар, тиісінше, 1 кестеде және 2 кестеде берілген. Кез келген түзетуден кейін дозаның тәулігіне 2 рет 50 мг-ден аз болмауы ұсынылады.

2 кесте. Тафинлар® препаратының дозасын азайтуды ұсыну сызбасы

* — жағымсыз реакциялардың ауырлық дәрежесі Жағымсыз реакцияларды бағалаудың стандартты критерийлер шкаласы (CTC-AE), 4.0.нұсқасы бойынша бағаланады.

Жағымсыз реакциялардың бақылануына жеткен соң дозаны арттыруға болады. Дозаны арттыру, азайту сияқты (кері тәртіпте), сол сызба бойынша жүргізіледі. Тафинлар® препаратының дозасы тәулігіне 2 рет 150 мг-ден аспауы тиіс.

Төменде көрсетілген жағдайларды қоспағанда, Тафинлар® препаратын қабылдаумен байланысты уыттану симптомдары дамығанда дозаны азайту, қабылдауды үзу немесе тоқтату керек.

Қызба

Қызбаны бөгеу тактикасы: пациент температурасы ≥ 38,5 ºC көтерілген жағдайда, Тафинлар® препаратын қабылдау тоқтатылуы тиіс. Антипиретиктік препараттарды (ибупрофен (дұрысы) немесе ацетаминофен/парацетамол) қосу керек. Пациенттер инфекция белгілері мен симптомдарының бар-жоғы тұрғысынан қадағалауда болуы тиіс («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

Қызбаны басудан соң, егер қызба қайталанса және/немесе сусыздану, гипотензия немесе бүйрек жеткіліксіздігін қоса, басқа ауыр симптомдармен қатар жүрсе, не бұрын қабылданған дозасында тиісті антипиретиктік профилактикамен Тафинлар® препаратын қабылдауды жаңғыртуға немесе дозаны бір деңгейге азайтуға болады.

Әдеттегі антипиретиктік препараттар жеткілікті түрде тиімді болмаған жағдайларда ішке қабылдауға арналған кортикостероидтар тағайындау қажеттілігін қарастыру керек.

Увеиттер

Жергілікті қабынуға қарсы емнің тиімділігі сақталатын сәтке дейін дозалануын өзгерту қажет емес. Егер увеиттер жергілікті емдеуге берілмесе, офтальмологиялық қабыну басылғанша Тафинлар® препаратымен емдеуді тоқтату керек, әріқарай бір деңгейге төмендетілген дабрафениб дозасымен емдеуді жаңғыртуға ұласады.

RAS-мутациясы оң терілік емес қатерлі жаңа түзілімдер

RAS-мутациясы бар терілік емес қатерлі жаңа түзілімдері бар пациенттерде дабрафенибпен емді жалғастырмас бұрын пайдасы мен қаупін қарастыру қажет. Дабрафенибпен біріктірілімде қолданылған жағдайда траметиниб дозасын өзгерту қажет емес. Сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясын азайту (СҚЛФ) / сол жақ қарынша дисфункциясы

Егер дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылса, бастапқы деңгеймен салыстырғанда, СҚЛФ абсолютті төмендеуі > 10 %, ал лықсыту фракциясы белгіленген қалыптың төменгі шегінен (ҚТШ) аз құрайды, траметиниб дозасын өзгерту жөніндегі нұсқауларға қатысты, траметинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. Дабрафенибпен біріктірілімде қолданған жағдайда траметиниб дозасын өзгерту қажет емес.Торқабық веналарының окклюзиясы (ТВО) және торқабықтың пигментті эпителий ажырауы (ТПЭА)

Егер пациенттер дабрафениб пен траметиниб қолданылатын ем кезінде кез келген уақытта орталықтан көрудің төмендеуі, көрудің бұлыңғырлануы немесе көрмей қалу сияқты көрудің жаңа бұзылулары туралы хабарласа, траметиниб дозасын өзгерту жөніндегі нұсқауларға қатысты, траметинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. ТВО немесе ТПЭА зақымдану жағдайларында траметинибпен біріктірілімде қабылдаған жағдайда дабрафениб дозасын өзгерту қажет емес.

ИӨА немесе пневмониясы бар пациенттер

Клиникалық зерттеулерге қатысқан болжамалы ИӨА немесе пневмония кезінде траметинибпен біріктірілімде дабрафениб алған пациенттерде, қабылдаған жағдайда өкпе ауруларының жаңа немесе үдемелі симптомдары және жөтел, ентігу, гипоксия, плевра жалқығы немесе инфильтраттар жатқызылатын тексерулердің жаңа нәтижелері бар пациенттерді қоса, траметиниб дозасын өзгерту жөніндегі нұсқаулар траметинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген. ТВО немесе ТПЭА зақымдану жағдайларында траметинибпен біріктірілімде қолданған жағдайда дабрафениб дозасын өзгерту қажет емес.Пациенттердің ерекше топтары

Балалар және жасөспірімдер Балалар және жасөспірімдердегі (18 жастан кіші) Тафинлар® препаратының қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Егде жастағы пациенттер

65 жастан асқан пациенттерде доза түзету қажет емес.

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер

Бүйрек функциясының бұзылуы жеңіл және орташа пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Қауымдық фармакокинетикалық талдау деректері бойынша бүйрек функциясының жеңіл және орташа бұзылулары ішу арқылы қабылдағанда Тафинлар® препаратының клиренсіне немесе оның метаболиттерінің концентрациясына әсер етпейді.

Бүйрек функциясының ауыр бұзылуында Тафинлар® препаратын қолдануға қатысты клиникалық деректер жоқ, ал дозаны түзету қажеттілігі анықталмаған. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуында Тафинлар® препаратын сақтықпен тағайындау керек.

Бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер

Бауыр функциясының бұзылуы жеңіл пациенттерде дозаны түзету қажет емес. Қауымдық фармакокинетикалық талдау деректері бойынша бауыр функциясының жеңіл бұзылуы ішу арқылы қабылдағанда Тафинлар® препаратының клиренсіне немесе оның метаболиттерінің концентрациясына әсер етпейді. Бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылуында Тафинлар® препаратын қолдануға қатысты клиникалық деректер жоқ; дозаны түзету қажеттілігі анықталмаған. Тафинлар® препараты және оның метаболиттері көбіне бауыр арқылы элиминацияланады (метаболизмі және шығарылуы өтпен), сондықтан бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуында жүйелік әсері артуы мүмкін. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылуында Тафинлар® препаратын сақтықпен тағайындау керек.

Жағымсыз әсерлері

Қауіпсіздігі бойынша біріктірілген деректер бес клиникалық зерттеуден (дабрафенибпен монотерапия) алынған және онда меланомасы бар 578 пациент қамтылады. Пациенттердің 30 % шамасы 6 айдан аса дабрафениб алған.

Тафинлар® препаратының қауіпсіздігі бағаланатын жалпы қауымда ең көп жиі (≥ 15 %) жағымсыз реакциялар гиперкератоз, бас ауыру, дене температурасының көтерілуі, артралгия, қажу, жүрек айну, тері папилломалары, алопеция, бөртпе және құсу болып табылады.

Төменде берілген қолайсыз реакциялар ағзалардың және ағзалар жүйесінің зақымдануына және кездесу жиілігіне сәйкес тізбеленген. Кездесу жиілігі былайша белгіленеді: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100 және < 1/10), жиі емес (≥ 1/1 000 және < 1/100), сирек (≥ 1/10 000 және < 1/1 000), өте сирек (< 1/10 000).

Өте жиі

- папиллома

- тәбеттің төмендеуі

- бас ауыру

- жүрек айну, құсу, диарея

- жөтел

- тері тарапынан бұзылулар (бөртпе, гиперкератоз), алопеция, алақан-табан эритродизестезиясы синдромы

- артралгия, миалгия, аяқ-қолдың ауыруы

- астения, қалтырау, қажу, гипертермия

Жиі

- акрохордон (жіп тәрізді сүйел, жұмсақ фиброма), жалпақ жасушалы обыр, терінің жалпақ жасушалы обырын, in situ жалпақ жасушалы обырын (Боуэн ауруы) қоса және кератоакантома, себореялық кератоз

- ринофарингит

- гипофосфатемия

- гипергликемия

- іш қату

- тері тарапынан бұзылулар (актиниялық (қарттық) кератоз, тері зақымдануы, терінің құрғауы, эритема, қышыну)

- сол жақ қарыншаның лықсыту фракциясының жоғарылауы (LVEF)

- тұмау тәрізді синдром

Жиі емес

- біріншілік меланоманың жаңа жағдайы

- аса жоғары сезімталдық

- увеит (көз алмасында тамыр қабығының қабынуы)

- панкреатит

- нефрит, бүйрек жеткіліксіздігі, жедел бүйрек жеткіліксіздігі

- QT аралығының ұзаруы

- панникулит (тері астында шелмай қабынуы)

Сирек

- тубулоинтерстициальді нефрит

Дабрафениб және траметиниб препараттарымен біріктірілген ем

Дабрафениб пен траметиниб біріктірілген емінің қауіпсіздігін бағалау тәулігіне 2 рет 150 мг дозада дабрафениб пен тәулігіне 1 рет 2 мг дозада траметинибті ішке қабылдаған BRAF мутациясымен резектабельді емес немесе метастаздық меланомасы бар пациенттердің қатысуымен III фазада рандомизацияланған екі зерттеу аясында жүргізілді. Траметинибпен біріктірілімде дабрафениб қолдану кезінде ең жиі туындайтын қолайсыз реакциялар (≥ 20 %) қызба, қажу, жүрек айну, бас ауыру, қалтырау, диарея, бөртпе, артралгия, гипертензия, құсу және жөтел болды.

MEK115306 III фазада рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуі аясында дабрафениб және траметиниб препараттарымен біріктірілген ем кезіндегі жағымсыз реакциялардың кездесу жиілігі және MEK115306 және MEK116513 III фазада рандомизацияланған салыстырмалы жасырын зерттеуі аясында алынған қауіпсіздік бойынша біріктірілген деректер.

Өте жиі

- несеп шығару жолдарының инфекциясы, назофарингит

- нейтропения

- тәбеттің төмендеуі

- бас ауыру, бас айналу

- гипертензия, қан кету

- жөтел

- іштің ауыруы, іш қату, диарея, жүрек айну, құсу

- аланинаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы, аспартатаминотрансфераза деңгейінің жоғарылауы

- терінің құрғауы, қышыну, бөртпе, акне тәрізді дерматит

- артралгия, миалгия, аяқ-қолдың ауыруы

- қажу, шеткері ісіну, қызба, қалтырау, астения

Жиі - панникулит, фолликулит, паронихия, пустулезді бөртпе

- терінің жалпақ жасушалы обыры (ТЖО), ТЖО өзін, in situ обырын (Боуэн ауруын) қоса және кератоакантома, папиллома, соның ішінде тері папилломасы, себореялық кератоз, акрохордон (жұмсақ сүйел) - анемия, тромбоцитопения, лейкопения

- сусыздану, гипергликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия

- анық көрмеу, көрудің бұзылуы

- жүректің лықсыту фракциясының төмендеуі, брадикардия

- гипотензия

- ентігу

- ауыздың кеберсуі, стоматит

- қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, гаммаглутамилтрансфераза деңгейінің жоғарылауы - эритема, актиниялық (қарттық) кератоз, түнгі тершеңдік, гиперкератоз, алопеция, алақан-табан эритродизестезиясы синдромы, гипергидроз, терінің зақымданулары, паникулит (тері астында шелмайдың қабынуы), тері беткейіндегі сызаттар

- бұлшықеттердің түйілуі, қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы

- шырышты қабықтардың қабынуы, тұмау тәрізді синдром, беттің ісінуі

Жиі емес

- біріншілік меланоманың жаңа жағдайы

- аса жоғары сезімталдық

- хориоретинопатия, увеит, торқабықтың ажырауы, периорбитальді ісіну

- сол жақ қарынша дисфункциясы, жүрек жеткіліксіздігі

- лимфа ісінуі

- пневмонит, интерстициальді өкпе ауруы

- панкреатит

- рабдомиолиз

- бүйрек жеткіліксіздігі, нефрит, жедел бүйрек жеткіліксіздігі

Дабрафениб қолданылатын тіркеуден кейінгі деректер

Тіркеуден кейінгі кезеңде Тафинлар® препаратын қолдану кезінде төменде атап көрсетілген жағымсыз реакциялардың туындауы хабарланды. Оларға өздігінен келіп түскен хабарламалар, сондай-ақ тізілімдерге енгізілген және ірі халықаралық хаттамалар аясынан тыс зерттеушілер бастамасы бойынша жүргізілген зерттеулер, клиника-фармакологиялық зерттеулер және мақұлданбаған көрсетілімдер зерттеулері барысында байқалған күрделі жағымсыз реакциялар жатады.

Тері және тері асты шелі тарапынан болатын бұзылулар

Сирек: панникулит.

Дабрафениб пен траметиниб қолданылатын тіркеуден кейінгі деректер Жүрек тарапынан бұзылулар

Жиі: брадикардия*, жүректің жиырылу жиілігінің төмендеуі*

*бұл ережелер күрделі жағымсыз құбылыстар туралы есептерден ғана емес, траметинибпен біріктірілген дабрафенибтің клиникалық зерттеулерінен алынған деректерге негізделген.

Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Терінің жалпақ жасушалы обыры

Терінің жалпақ жасушалы обыры (жіктеуге қарай кератоакантома немесе кератоакантоманың аралас қосалқы типі сияқты түрлерін қоса) қауіпсіздігін бағалау бойынша біріккен іріктелуі тұсында монотерапияда дабрафенибпен ем алған пациенттердің 9 %-да және MEK1153063 зерттеуінде траметинибпен біріктірілген дабрафенибпен емделген пациенттердің 3 %-да туындады. Монотерапияда дабрафениб қолдану кезінде құбылыстардың 70 % шамасы пайда болуы басталған орташа 8 апталық уақытпен алғашқы 12 апта апта емделу кезеңінде туындады. Траметинибпен біріктірілген дабрафениб дозасын алған пациенттерде құбылыстар пайда болуы басталған орташа 22 апталық уақытпен кейінірек туындады. Қауіпсіздігін бағалау бойынша біріккен іріктелуі тұсында дабрафенибті монотерапияда қолданған пациенттердің тоқсан алты пайызы және ТЖО дамыған III фаза зерттеулерінде препараттардың біріктірілген емін қолданған барлық пациенттер дозаны өзгертпей-ақ емдеуді жалғастырды.

Жаңа біріншілік меланома

Дабрафениб монотерапияда және траметинибпен біріктірілімде қолданылған клиникалық зерттеулерде жаңа біріншілік меланома хабарланды. Жағдайларды емдеу кесіп алу жолымен орындалды, сондықтан емдеуді қайта қарау талап етілмеген.

Терілік емес қатерлі жаңа түзілімдер

BRAF тежегіштерінің әсеріне ұшыраған жабайы типті BRAF жасушуларында МАП-киназа дабыл жолын белсенділендіру, RAS-мутациясы бар түзілімдерді де қоса, терілік емес қатерлі жаңа түзілімдер қаупінің артуына әкелуі мүмкін. Клиникалық зерттеулерде терілік емес қатерлі жаңа түзілімдер туралы дабрафенибті монотерапияда қолданған пациенттердің 1 %-да (6/586), MEK115306 зерттеуінде пациенттердің 1 %-да (3/209) және дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қолданған MEK116513 зерттеуінде пациенттердің <1 %-да (3/350) хабарланды. RAS себеп болатын қатерлі жаңа түзілімдер жағдайлары дабрафенибті монотерапияда және траметинибпен біріктірілімде қолдану кезінде байқалды. Клиникалық қажеттілігін ескеріп, пациенттерге мониторинг өткізу қажет.

Қан кету

Дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қабылдайтын пациенттерде ауыр қан кетулерді және өлімге соқтыратын қан жоғалтуды қоса, қан кету құбылыстары туындады.

СҚЛФ азаюы / сол жақ қарынша дисфункциясы

Екі III фазадағы клиникалық зерттеуде қауіпсіздігін бағалау бойынша біріккен іріктелуі тұсында СҚЛФ азаюы монотерапияда дабрафенибпен ем алатын пациенттердің 1 %-да және траметинибпен біріктірілімде дабрафенибпен ем алатын 6-дан 8 % пайызға дейінгі пациенттерде хабарланды, бұл орайда көпшілік жағдайлар симптомсыз және қайтымды болды. Белгіленген қалыптың төменгі шегінен аз СҚЛФ бар пациенттер дабрафениб қолданылатын клиникалық зерттеулерге қосылмаған. Дабрафениб траметинибпен біріктірілімде сол жақ қарынша функциясын бұзуы мүмкін жай-күйлері бар пациенттерде сақтықпен қолданылуы тиіс.ҚызбаҚызба дабрафениб монотерапияда және траметинибпен біріктірілімде қолданылған клиникалық зерттеулерде хабарланды; препараттардың біріктілген емінде қолданғанда қызба жағдайларының жиілігі және ауырлығы артты. Дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде алған және қызба дамыған пациенттерде қызба пайда болған алғашқы құбылыстардың шамамен жартысы емделудің бірінші айында болды және пациенттердің шамамен үштен бірінде 3 немесе одан көп құбылыс анықталды. Клиникалық зерттеулерде қауіпсіздігін бағалау бойынша біріккен іріктелуі тұсында монотерапияда дабрафениб алған пациенттердің 1 %-да бастапқы деңгейдегі бүйрек функциясы қалыпты пациенттерде ауыр бұлшықет сіресуімен, сусызданумен, гипотониямен және/немесе жедел бүйрек жеткіліксіздігімен қатар жүретін қызба ретінде айқындалатын немесе преренальді шығу тегіндегі инфекциялармен байланысты емес температура көтерілуінің осы күрделі құбылыстары анықталды. Инфекциялармен байланысты емес осы температуракөтерілуінің күрделі құбылыстарының туындауы, әдетте, ем қолданылған алғашқы ай ішінде болды. Инфекциялармен байланысты емес температура көтерілуінің күрделі құбылыстары бар пациенттер дозаны қабылдауды тоқтатуға және/немесе дозаны азайтуға және демеуші емге жақсы жауап берді.Бауыр тарапынан құбылыстар

Дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылған клиникалық зерттеулерде бауыр тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар хабарланды. Траметинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.ГипертонияГипертониясы бұрыннан бар немесе ол болмаған пациенттерде дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қолданумен байланысты қан қысымының көтерілуі хабарланды. Бастапқы деңгейдегі қан қысымын өлшеп, қажет болса, стандартты ем көмегімен гипертонияны бақылай отырып, емделу кезінде мониторинг өткізу қажет.

АртралгияАртралгия дабрафениб монотерапияда және траметинибпен біріктірілімде қолданылған клиникалық зерттеулерде өте жиі (шамамен 25 %) хабарланды, бірақ осы хабарланған жағдайлар ауырлығына қарай, негізінен, 1 және 2 дәрежеде болды, ара-арасында 3 дәрежеде (< 1 %) білініп, 4 дәрежеде туындауы болмады.

ГипофосфатемияГипофосфатемия дабрафениб монотерапияда (7 %) және III фаза зерттеулерінде траметинибпен біріктірілімде (3-тен 4 % дейін) қолданылған клиникалық зерттеулерде қауіпсіздігін бағалау бойынша біріккен іріктелуі тұсында жиі хабарланды. Дабрафенибті монотерапияда қолдану кезінде осы жағдайлардың шамамен жартысы (4 %) және дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылғанда ≤ 1 % шамасы 3 дәрежедегі ауырлықта болғанын атап өту керек.

ПанкреатитПанкреатит дабрафениб монотерапияда және траметинибпен біріктірілімде қолдану кезінде хабарланды. Сарысу амилазасы мен липазасы көрсеткіштерін есептеу үшін этиологиясы белгісіз іштің ауыруын шұғыл зерттеу қажет. Панкреатит көрінісінен кейін дабрафениб қолдануды жаңғыртқан жағдайда пациенттерге мұқият мониторинг өткізу қажет.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Қызбамен астасқан преренальді азотемия немесе гранулематозды нефрит себебінен болатын бүйрек жеткіліксіздігінің құбылысының білінуі жиі емес; дегенмен де, дабрафениб бүйрек жеткіліксіздігі (> 1,5 x ҚЖШ креатинин көрсеткіші ретінде айқындалды) бар пациенттерде зерттелді. Осындай жай-күйлерде сақтық таныту қажет.

Тұрғын халықтың ерекше топтары

Егде жастағы пациенттер

Дабрафениб қолданылған клиникалық зерттеулердегі пациенттердің жалпы санынан (N = 578) 22 %-ы 65 жаста және одан үлкен және 6 %-ы 75 жаста және одан асқан болды. Жас пациенттермен салыстырғанда (< 65), > 65 жастағы пациенттердің көп санында зерттелген препарат дозаларын азайтуға (12 %-мен салыстырғанда 22 %) немесе емдеуді тоқтатуға (27 %-мен салыстырғанда 39 %) алып келген жағымсыз реакциялар болды. Бұдан бөлек, жасы жағынан үлкен пациенттер, жас пациенттермен салыстырғанда (22 %-бен салыстырғанда 41 %), өте күрделі жағымсыз реакцияларды сезінді. Осы пациенттер мен жас пациенттер арасында тиімділігіне қатысты ортақ айырмашылықтар байқалмаған.MEK115306 (n = 209) және MEK116513 (n = 350) III фаза зерттеулерінде дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде алған операция жасалмайтын немесе метастаздық меланомасы бар пациенттерде 56 пациент (27 %) және 77 пациент (22%), тиісінше, ≥ 65 жаста, 11 пациент (5 %) және 21 пациент (6 %), тиісінше, ≥ 75 жаста болды. Екі зерттеуде де ЖҚ сезінетін пациенттер пайызы < 65 жастағылар пайызына және ≥ 65 жастағылар пайызына ұқсас болды. Пациенттердің ≥ 65 жастағылары, < 65 жастағы пациенттерге қарағанда, зор ықтималдықпен күрделі ЖҚ және дәрілік препарат қолдануды тұрақты тоқтатуға, дозаны азайтуға және доза қабылдауды үзуге алып келген ЖҚ сезінді.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- дабрафенибке немесе препараттың кез келген компонентіне аса жоғары сезімталдық

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге (деректер жеткіліксіз)

- жүктілік және лактация кезеңі

САҚТЫҚПЕН

Тафинлар® препаратын бауыр функциясының орташа және ауыр бұзылуы бар пациенттерге сақтықпен тағайындау керек.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Клиникаға дейінгі in vitro зерттеулерінде дабрафенибтің көбінесе цитохром жүйесінің CYP2C8 және CYP3F4 изоферменттерімен метаболизденетіні көріністелген. Кетоконазол (CYP3A4 тежегіші) мен гемфиброзилді (CYP2C8 тежегіші) бірге қабылдау дабрафениб AUC, тиісінше, 71 % және 47 % ұлғайтады («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). CYP2C8 немесе CYP3A4 қуатты тежегіштері немесе индукторлары болып табылатын дәрілік заттар, тиісінше, дабрафениб концентрациясын арттыруға немесе азайтуға қабілетті. Сондықтан Тафинлар® препаратымен ем кезінде, мүмкіндігінше, баламалы препараттарды пайдалану керек. Тафинлар® препаратымен бірге CYP2C8 немесе CYP3A4 қуатты тежегіштерін (мысалы: кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил) немесе индукторларын (мысалы: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, шайқурай) тағайындағанда сақ болу қажет.

Асқазанның рН-на әсер ететін препараттар.

Жоғарғы асқазан-ішек жолының рН өзгертетін дәрілік препараттар (мысалы, протонды помпа тежегіштері, Н2-рецепторлар антагонистері, антацидтер) дабрафениб ерігіштігін өзгертіп, оның биожетімділігін төмендете алады. Дегенмен, дабрафенибтің жүйелік бөлінуіне асқазан рН-өзгерту агенттерінің әсерін бағалау үшін ешбір ресми клиникалық сынақтар жүргізілмеген. Дабрафениб протонды сорғы тежегіштерімен, Н2-рецепторлар антагонистерімен немесе антацидтермен бірге тағайындалғанда дабрафенибтің жүйелі әсері төмендеуі мүмкін және дабрафениб тиімділігіне әсері белгісіз.

Тафинлар® препаратының басқа дәрілік заттарға әсері

Дабрафениб CYP3A4 және CYP2C9 арқылы метаболизмді күшейтіп, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 изоферменттері мен UDP глюкуронозилтрансферазаны қоса, басқа ферменттер белсенділігін арттыруы мүмкін және тасымалдаушылар (мысалы, Р-гликопротеин (P-gp)) белсенділігін жоғарылата алады.

Мидазолам және дабрафениб бірге қабылданғанда мидазолам (CYP3A4 субстраты) AUC азаяды. S-варфарин және дабрафениб бірге қабылданғанда S-варфарин (CYP2С9 субстраты) AUC азаяды. Тафинлар® препаратын және осы ферменттер (мысалы, гормональді контрацептивтер, варфарин немесе дексаметазон ) индукциясына сезімтал дәрілік заттарды бірге тағайындау олардың концентрациясының төмендеуіне және тиімділігін жоғалтуға әкелуі мүмкін. Егер ондай препараттарды тағайындау қажет болса, олардың тиімділігін бақылау немесе баламалы дәрілік заттарды пайдалану нұсқасын қарастыру қажет.

Метаболизм ағымын немесе белсенді тасымалдануды төмендететін көп дәрілік препаратпен өзара әрекеттесу жорамалданады.

Егер олардың емдік әсерінің пациент үшін маңызы зор болса және тиімділігі немесе плазмадағы концентрациясы негізінде дозасын түзету қиындаса, осы дәрілік препараттарды қолданбау немесе оларды абайлап қолдану керек. Ферменттердің индукторларымен қатарлас ем алатын пациенттерде парацетамол қолданудан кейін бауырдың зақымдану қаупі жоғары екені жорамалданады. Әсерге ұшырайтын препараттардың саны едәуір көп деп жорамалданады; дегенмен де, әсер ету қарқыны өзгеруі мүмкін. Әсерге ұшырауы мүмкін дәрілік препараттардың тобында мыналар қамтылады, бірақ онымен шектелмейді:

• Анальгетиктер (мысалы, фентанил, метадон)

• Антибиотиктер (мысалы, кларитромицин, доксициклин)

• Ісікке қарсы дәрілік заттар (мысалы, кабазитаксел)

• Антикоагулянттар (мысалы, аценокумарол, варфарин)

• Эпилепсияға қарсы дәрілер (мысалы, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпрой қышқылы)

• Нейролептиктер (мысалы, галоперидол)

• Кальций өзекшелерінің блокаторлары (мысалы, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

• Жүрек гликозидтері (мысалы, дигоксин)

• Кортикостероидтар (мысалы, дексаметазон, метилпреднизолон)

• Адамның иммунитет тапшылығы вирусы (АИТВ) инфекциясын емдеуге арналған вирусқа қарсы дәрілік заттар (мысалы, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)

• Гормональді контрацептивтер

• Ұйықтататын дәрілер (мысалы, диазепам, мидазолам, золпидем) • Иммунодепрессанттар (мысалы, циклоспорин, такролимус, сиролимус) • CYP3A4 арқылы метаболизденетін статиндер (мысалы, аторвастатин, симвастатин) Индукция дабрафениб қайталама дозасын қолданған 3 күннен соң туындауы мүмкін. Дабрафениб қолдану тоқтатылғанда индукция біртіндеп тоқталады, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 және CYP2C19 сезімтал уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза (UGT) UDP және тасымалдағыштар субстраттарының концентрациялары жоғарылауы мүмкін, ал пациенттерді уыттану тұрғысынан бақылап отыру қажет, осы дәрілік препараттар дозасын түзету керек болуы мүмкін. Дабрафениб in vitro CYP3A4 қайтымсыз тежегіші болып табылады. Осылайша, емделудің алғашқы бірнеше күнінде CYP3A4 транзиторлы тежелісін байқауға болады.

Дабрафенибтің организмдегі заттардың тасымалдану жүйесіне әсері

In vitro дабрафениб (OATP) 1B1 (OATP1B1) және OATP1B3 адамның органикалық аниондар тасымалдау полипептидінің тежегіші болып табылады, сондықтан клиникалық мәнін жоққа шығаруға болмайды. Осылайша, дабрафениб пен статиндер сияқты OATB1B1 немесе OATP1B3 субстраттарын бір мезгілде қолдану кезінде сақтық танытуға кеңес беріледі.

Іn vitro дабрафениб пен оның метаболиттері - гироксидабрафениб, карбоксидабрафениб және десметилдабрафенибтің 1 типті және 3 типті адам органикалық аниондарын тасымалдаушы тежегіштер екеніне қарамастан, клиникалық әсері негізінде препараттардың өзара әрекеттесу қаупі тым аз болып табылады. Дабрафениб пен десметилдабрафенибтің сүт безі обырының адамдағы төзімділік ақуызының орташа тежегіштері екені көрсетілген; дегенмен де, клиникалық әсері негізінде препараттардың өзара әрекеттесу қаупі тым аз.

Траметинибпен біріктірілімі

Тәулігіне бір рет 2 мг траметиниб пен тәулігіне екі рет 150 мг дабрафенибтің қайталама дозасын қатарлас қолдану, дабрафениб Cmax және AUC көрсеткіштерінің, тиісінше, 16 және 23 % артуымен, траметиниб немесе дабрафениб Cmax және AUC көрсеткіштерінің клиникалық мәнді өзгерістеріне әкелмеген. CYP3A4 индукторы – дабрафенибпен біріктірілімде траметиниб қолданылған жағдайда қауымдық фармакокинетикалық талдау көмегімен траметиниб биожетімділігінің AUC көрсеткішінің 12 % төмендеуіне сәйкес келетін аздап төмендеуі анықталды.

Дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылғанда, «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» және «Айрықша нұсқаулар» бөліміндегі дабрафениб пен траметиниб дәрілік препараттарының өзара әрекеттесуіне қатысты нұсқауды қараңыз.

Тағамның дабрафенибке әсері

Пациенттер ас ішудің дабрафениб сіңірілуіне әсер етуі себепті тамақтанудан, кем дегенде, бір сағат бұрын немесе одан кейін екі сағаттан соң дабрафенибті монотерапияда немесе траметинибпен біріктірілімде қабылдауы тиіс.

Айрықша нұсқаулар

BRAF V600 мутациясының бар-жоғы тұрғысынан зерттеу

Жабайы типті BRAF гені мутациясымен меланомасы бар пациенттерде дабрафениб тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған, демек, жабайы типті BRAF меланомасы бар пациенттерде дабрафениб қолдануға болмайды. Гипертермия және инфекциялық аурулармен байланысты емес қызбаның күрделі көріністері

Дабрафенибпен монотерапия немесе оның траметинибпен біріктірілімі кезіндегі клиникалық зерттеулерде қызба көріністері аталған. Тафинлар® препаратын траметинибпен біріктірілімде тағайындағанда қызбаның жиілігі мен ауырлығы артады. Тафинлар® препаратының тәулігіне екі рет 150 мг дозасын және тәулігіне бір рет 2 мг траметинибті біріктірілімде алған қызба синдромы бар пациенттерде алғаш анықталған қызба жағдайларының жартысына жуығы емнің бірінші айында болды. Біріктірілген ем алған пациенттердің шамамен үштен бірінде қызба 3 рет және одан көп көрініс берді. Сирек жағдайларда қызба қатты қалтыраумен, сусызданумен және бірқатар жағдайларда жедел бүйрек жеткіліксіздігіне әкелген гипотензиямен қатар жүрді. Қан сарысуындағы креатинин деңгейін және бүйрек функциясының басқа дәлелдерін қызба кезінде және оның ауыр көріністерінен кейін қадағалау қажет.

Инфекциялық ауруларға байланысты емес қызбаның күрделі көріністері сипатталған. Клиникалық зерттеулерде осы жағымсыз реакция тұсындағы тиімді шаралар емдеуді тоқтату және/немесе дозаны азайту, сондай-ақ симптоматикалық ем болды.

Егер пациент температурасы > 38,5 ° С болса, дабрафениб қолданылған ем уақытша тоқтатылуы тиіс (дозасын өзгерту жөніндегі нұсқауларға қатысты 2 кестені қараңыз). Пациенттерді инфекция белгілері мен симптомдары тұрғысынан тексеруден өткізу қажет. Қызба басылған бойда, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілік заттар немесе парацетамол пайдаланылатын сәйкесті профилактиканы қадағалаумен дабрафениб қолдануды жаңғыртуға болады. Егер бірыңғай қызу түсіретін дәрілер жеткіліксіз болса, ішуге арналған кортикостероидтар қолдану қарастырылуы тиіс. Егер қызба басқа ауыр белгілермен және симптомдармен байланысты болса, қызба басылған бойда және клиникалық тәжірибеге сәйкес дабрафениб қолдану азайтылған дозада жаңғыртылуы тиіс. Дабрафенибпен біріктірілімде қолданған жағдайда траметиниб дозасын өзгерту қажет емес.

Қолдану тәсілі және дозалары

Терінің жалпақ жасушалы обыры

Тафинлар® алған пациенттерде терінің жалпақ жасушалы обырының [ТЖО] (кератоакантоманы және аралас кератоакантоманы қоса) жағдайлары жөнінде хабарламалар бар.

Тафинлар® препаратымен монотерапияда дабрафенибпен монотерапия алып жүрген пациенттердің 10 % шамасында 8 апталық симптомдар білінуіне дейінгі уақыт медианасымен ТЖО дамыды. Біріктірілген ем алып жүрген пациенттердің 3%-да 20-дан 32 аптаға дейінгі симптомдар білінуіне дейінгі уақыт медианасымен кешірек ТЖО дамыды. Пациенттердің 90 %-дан астамы терінің жалпақ жасушалы обырының дамуында препарат дозасын өзгертпей емделуді жалғастырған.

Емдеуді бастар алдында және Тафинлар® препаратымен ем кезінде тері жай-күйін жүйелі бақылау керек: бүкіл емдеу курсы бойына әр 2 ай сайын. Препаратты тоқтатудан кейін немесе келесі ісікке қарсы емнің басталуына дейін 6 ай бойы әр 2-3 ай сайын бақылау тексеруінен өткізу қажет.

Терінің жалпақ жасушалы обырының дамуында терінің зақымданған бөлігіне резекция жасау қажет, ал Тафинлар® препаратымен емді дозаны түзетпей жалғастырған жөн. Пациенттерге теріде жаңа патологиялық ошақтар білінгенде бұл туралы өз емдеуші дәрігерін дереу хабарландыру керегін ескерткен дұрыс.

Біріншілік меланоманың жаңа жағдайлары

Тафинлар® алған пациенттерде біріншілік меланоманың жаңа жағдайлары жөнінде хабарламалар бар. Аталған жағдайлар клиникалық сынақтарда емнің алғашқы 5 айы ішінде анықталып, зақымданған бөлігінің резекциясынан тыс, ем модификациялануын талап етпеген. Терінің жай-күйін жүйелі бақылау қажет (терінің жалпақ жасушалы обырында сипатталған сызба бойынша).

Басқаша орналасқан қатерлі түзілімдер (салдарлы/қайталамалы)

Іn vitro тәжірибелерінде BRAF тежегіштерінің әсеріне ұшыраған RAS-мутациясымен жабайы типті BRAF генінің мутациясы бар жасушалардағы МАР-киназалық дабыл каскадының парадоксты белсенділенуі байқалған, бұл Тафинлар® алатын пациенттерде басқаша орналасқан қатерлі түзілімдердің (RAS мутациясы бар ісіктерді қоса) даму қаупін арттырды. Пациенттер клиникалық көрсетілімдерге сай медициналық бақылауда болуы тиіс.

Препаратты тоқтатудан кейін 6 ай бойы немесе ісікке қарсы келесі ем басталғанша басқаша орналасқан қатерлі түзілімдерді (салдарлы/қайталамалы) бақылау қажет.

Панкреатит

Клиникалық сынақтарда панкреатит дабрафениб қолданылған <1 % жағдайда хабарланған. Жағдайлардың бірі қолданудың алғашқы күні болды және азайтылған дозаны келесі қабылдағанда қайталанды. Іштің түсініксіз ауыруында сарысулық амилазалар және липазалар деңгейін өлшеу қажет. Пациенттер панкреатит көрінісінен кейін препаратты қайта қабылдауды бастағанда мұқият қадағалауда болуы тиіс.

Увеит (көз алмасында тамыр қабығының қабынуы)

Тафинлар® препаратымен ем увеит (иритті қоса) дамуымен астасқан. Ем кезінде көрудің өзгеруі, көздің қарығуы, көз аумағының ауыруы сияқты офтальмологиялық симптомдарды бақылау қажет.

Көздің қабынуы жергілікті емдеудің тиімді әдістерімен бақыланған жағдайда дозаны өзгерту қажет емес. Егер увеит офтальмологиялық жергілікті емге берілмесе, қабыну басылатын сәтке дейін дабрафениб қабылдауды уақытша тоқтатып, артынан бір деңгейге азайтылған дозада дабрафениб қолдануды жаңғыртқан жөн. Увеит диагнозын қоюдан кейін траметиниб дозасын дабрафенибпен біріктірілімде қолданған жағдайда өзгерту қажет емес.

ТПЭА және ТВО траметинибпен біріктірілімде дабрафениб қолдану кезінде туындауы мүмкін. Траметинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз. ТПЭА және ТВО диагнозы қойылған соң, траметинибпен біріктірілім қолданылған жағдайда, дабрафениб дозасын өзгерту қажет емес.

QT аралығының ұзаруы

QT аралығының > 60 миллисекунд (мсек) барынша ұзаруы дабрафенибпен ем алған пациенттердің 3 %-да байқалған. Тафинлар® препараты электролиттік теңгерімнің түзетілмейтін бұзылулары (магний деңгейін қоса), ұзақ QT аралығы синдромы бар немесе QT аралығын ұзарту әсері белгілі препараттар қабылдайтын пациенттерге ұсынылмайды.

Барлық пациенттерде дабрафенибпен ем басталғанша және емнің басталуынан және дозаны таңдаудан кейін 1 ай өткен соң ЭКГ жасау және электролиттер (магнийді қоса) деңгейін анықтау қажет. Әріқарай, әсіресе, бауыр жеткіліксіздігі орташа және ауыр пациенттерде емнің алғашқы 3 айының ішінде ай сайын, әріқарай клиникалық көрсетілімдер болғанда әр 3 ай сайын немесе одан жиі мониторинг өткізу ұсынылады. Дабрафенибпен емді QT аралығы > 500 мсек пациенттерде бастау ұсынылмайды. Егер емдеу барысында QT аралығы 500 мсекундтан 27 есе асып кетсе, дабрафенибпен емді уақытша тоқтатып, электролиттік бұзылулар (магнийді қоса) түзетілуі тиіс және QT ұзаруының кардиальді қауіптері (мысалы, іркілісті жүрек жеткіліксіздігі, брадиаритмиялар) барынша азайтылуы (түзетілуі) тиіс.

QT 500 мсекундтан төмен түскенде емді төменірек дозаны пайдаланумен жаңғырту ұсынылады.

Дабрафениб қолдануды толық тоқтату, емге дейінгі мәнмен салыстырғанда, бір мезгілде QT > 500 мсек ұзаруы және > 60 мсек артуы кезінде ұсынылады.

Траметинибпен біріктірілімі

«Айрықша нұсқаулар» бөлімімен танысу үшін траметиниб қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Қан кетулер

Монотерапия түрінде және дабрафенибпен біріктірілімде траметиниб алған пациенттерде геморрагиялық құбылыстар, соның ішінде, ауқымды қан құйылулар білінді («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз). Тафинлар® препаратын III фазадағы клиникалық зерттеу аясында траметинибпен біріктірілімде алған 209 пациенттің (1 %) үшеуінде бассүйек ішіне қан құйылу себебінен болған өлім орын алды.

Жаңа қатерлі түзілімдер

Терілік және терілік емес жаңа қатерлі жаңа түзілімдер дабрафениб монотерапияда немесе траметинибпен біріктірілімде қолданылғанда туындауы мүмкін.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігі монотерапияда дабрафенибпен ем алатын < 1 % пациентте және траметинибпен біріктірілген дабрафенибпен емделген ≤ 1 % пациентте анықталды. Байқалатын жағдайлар, негізінен, қызбамен және сусызданумен байланысты болды және доза қолдануды тоқтатуға және жалпы демеуші шаралар қолдануға берілген жақсы жауап болды. Гранулематозды нефрит хабарланды. Ем жүргізу кезінде пациенттерде сарысу креатининін жүйелі бақылап отыру қажет. Егер креатинин деңгейі жоғарыласа, клиникалық көрсетілімдерге сәйкес дабрафениб қабылдауды тоқтату қажеттілігі туындауы мүмкін. Дабрафениб бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде зерттелмеген (> 1,5 креатинин деңгейі x қалыптың жоғарғы шегі (ҚЖШ) ретінде айқындалды), осылайша, аталған жағдайда сақтық таныту қажет.

Бауыр тарапынан құбылыстар

Дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылған клиникалық зерттеулерде бауыр тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар хабарланды. Траметинибпен біріктірілген дабрафенибпен ем алатын пациенттерде траметинибпен емделу басталған соң 6 ай бойы әр төрт апта сайын бауыр функциясына мониторинг өткізілген. Кейіннен клиникалық көрсетілімдер бойынша бауырға мониторинг жасауды жалғастыруға болады. Қосымша ақпарат алу үшін траметинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Гипертония Гипертониясы бұрыннан бар немесе ол болмаған пациенттерде дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қолданумен байланысты қан қысымының көтерілуі хабарланды. Қосымша ақпарат алу үшін траметинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Интерстициальді өкпе ауруы (ИӨА) / пневмония

Дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылған клиникалық зерттеулерде пневмония немесе ИӨА жағдайлары қолданылды. Қосымша ақпарат алу үшін траметинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз. Егер дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылса, дабрафениб қолданылған емді сол дозада жалғастыруға болады.

БөртпеДабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылған клиникалық зерттеулерде пациенттердің 25 % шамасында бөртпе байқалды. Қосымша ақпарат алу үшін траметинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз.

Рабдомиолиз Рабдомиолиз дабрафенибті траметинибпен біріктірілімде қабылдаған пациенттерде хабарланды. Қосымша ақпарат алу үшін траметинибті медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтың «Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз.

ПанкреатитПанкреатит дабрафенибті монотерапияда және траметинибпен біріктірілімде алатын пациенттердің < 1 %-да хабарланды. Құбылыстардың бірі дабрафениб дозасын қолданудың алғашқы күні пайда болып, препаратты азайтылған дозада қайталап тағайындаудан кейін қайта туындады. Сарысудағы амилаза мен липаза көрсеткіштерін есептеу үшін этиологиясы белгісіз іштің ауыруын шұғыл зерттеу қажет. Панкреатит көрінісінен кейін дабрафениб қолдану жаңғыртылған жағдайда пациенттерге мұқият мониторинг өткізу қажет.

Терең веналар тромбозы / өкпе эмболиясы

Дабрафениб траметинибпен біріктірілімде қолданылған жағдайда өкпе эмболиясы немесе терең веналар тромбозы туындауы мүмкін. Егер пациентте тыныстың тарылуы, кеуденің ауыруы немесе қолдың немесе аяқтың ісінуі сияқты өкпе эмболиясы немесе терең веналар тромбозы симптомдары дамыса, олар шұғыл медициналық жәрдемге жүгінуі тиіс. Өмірге қауіпті өкпе эмболиясы себебінен траметиниб пен дабрафениб қолдануды тұрақты тоқтату керек.

Басқа дәрілік заттардың дабрафенибке әсері

Дабрафениб CYP2C8 және CYP3A4 субстраты болып табылады. Егер мүмкін болса, осы изоферменттердің қуатты индукторларын қолданбау қажет, өйткені бұл дәрілер дабрафениб тиімділігін төмендетуі мүмкін. Асқазанда pH арттыратын дәрілер дабрафениб биожетімділігін төмендетуі мүмкін, ал егер мүмкін болса, оларды қолданудан аулақ болу керек.

Дабрафенибтің басқа дәрілік заттарға әсері

Дабрафениб метаболиздеуші ферменттер индукторы болып табылады, ол кеңінен қолданылатын көптеген дәрілік препараттар тиімділігінің жоғалуына әкелуі мүмкін. Осылайша, дабрафениб қолданылған емге кіріскенде препаратты пайдалануды бағалау маңызды болып табылады. Егер тиімділік мониторингін өткізу және дозаны түзету мүмкін болмаса, әдетте, дабрафенибті белгілі бір метаболиздеуші ферменттердің сезімтал субстраттары немесе тасымалдаушылары болып табылатын дәрілік препараттармен қатарлас қолданбау керек.

Дабрафенибті варфаринмен қатарлас қолдану варфарин әсерінің төмендеуіне әкеледі. Дабрафениб варфаринмен бір мезгілде қолданылған және дабрафениб қолдану тоқтатылған жағдайда сақтық танытып, қосымша мониторинг өткізу ұсынылады. Дабрафенибті дигоксинмен қатарлас қолдану дигоксин әсерінің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Дигоксин (тасымалдаушы субстраты) дабрафенибпен бір мезгілде қолданылғанда және дабрафениб қолдану тоқтатылғанда сақтық танытып, қосымша мониторинг өткізу ұсынылады.

Жүктілік және лактация кезеңі

Фертильділік

Адамға қатысты деректер жоқ. Жануарларда еркегінің тұқым өрбіту жүйесі тарапынан жағымсыз әсерлер байқалды. Ер жынысты пациенттерді қайтымсыз болуы мүмкін сперматогенез бұзылу қаупі туралы хабардар ету керек.

Жүктілік

Жүкті әйелдерде дабрафениб қолдану бойынша сапасының талапқа сай болуы дұрыс бақыланатын клиникалық зерттеулер жүргізілмеген. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде дабрафенибтің тұқым өрбіту уыттылығы көріністелген. Тафинлар® препаратын жүкті әйелдерге және бала емізу кезеңіндегі әйелдерге тағайындауға болмайды. Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер емделу кезінде және емді тоқтатудан соң 4 апта бойы тиімді контрацепция құралдарын пайдалануы тиіс. Тафинлар® препараты гормональді контрацептивтер тиімділігін төмендетуі мүмкін, сондықтан баламалы контрацепция дәрілерін (мысалы, бөгеу әдістері) пайдалану ұсынылады. Егер Тафинлар® препараты жүктілік кезінде қабылданса немесе егер жүктілік Тафинлар® препаратын қабылдау кезеңінде басталса, пациент әйелді ұрыққа төнетін зор қауіптен хабардар ету керек.

Лактация

Тафинлар® препаратының әйелдерде емшек сүтімен экскрециялануы туралы деректер жоқ. Алайда емшек еметін сәби үшін қауіпті жоққа шығаруға болмайды, өйткені көптеген дәрілік препараттар емшек сүтіне бөлінеді. Ана үшін препаратты қабылдаудың маңыздылығын ескеріп, емшекпен қоректендіруді тоқтату немесе Тафинлар® препаратымен емді тоқтату шешімін қабылдау керек.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Тафинлар® препаратының көлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу қабілетіне ықпал етуіне арналған зерттеу жүргізілмеген. Тафинлар® препаратының фармакологиялық қасиеттері қызметтің осындай түріне қандай да бір теріс әсерінің жоқ екенін айғақтайды. Жылдам шешім қабылдауды, арнайы қозғалыс және когнитивті дағдыларды талап ететін қызметтерді орындау қабілетін бағалай отырып, пациенттің жалпы жай-күйін және Тафинлар® препаратының жағымсыз құбылыстарының бейінін ескеру қажет.

 

Артық дозалануы

Симптомдары: қазіргі таңда дабрафенибтің артық дозалану деректері тым аз. Клиникалық зерттеулерде тағайындалған Тафинлар® препаратының ең жоғары дозасы 600 мг (тәулігіне 2 рет 300 мг) құрайды.

Емі: дабрафенибтің артық дозалануының спецификалық емі (антидоты) жоқ. Жағымсыз реакциялар дамығанда симптоматикалық ем жүргізген жөн. Артық дозалануынан күдіктенгенде Тафинларды® дереу тоқтатып, демеуші емді бастау керек. Әріқарай, пациенттерді жүргізуді клиникалық көрінісіне немесе ұлттық токсикологиялық орталық нұсқауларына (мүмкіндігінше) сәйкес түзету керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Капсулалар, 75 мг.

Балалардың ашып алуына қарсы құрылғымен полипропилен қақпақпен жабылған және жарғақшамен жабдықталған ылғал сіңіргіші бар тығыздығы жоғары мөлдір емес ақ полиэтилен құтыға 28, 120 капсуладан салады.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 құтыдан картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

Құрғақ, жарықтан қорғалған жерде, 300С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Ылғалсіңіргішті құтыдан шығармай, түпнұсқалық қаптамасында сақтау керек. Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Glaxo Operations (UK) Ltd. (trading as Glaxo Wellcome Operations), Ұлыбритания

Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, UK

Қаптаушы

Glaxo Wellcome S.A., Испания

Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda de Duero, Burgos, Spain

Тіркеу куәлігінің иесі

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын және дәрілік заттың қауіпсіздігін тіркеуден кейін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

Қазақстандағы Новартис Фарма Сервисэз АГ филиалы

050051 Алматы қ-сы, Луганский к-сі, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com