Тасигна® (150 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Тасигна®

Международное непатентованное название

Нилотиниб

Лекарственная форма

Капсулы 150 мг и 200 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество - нилотиниба гидрохлорида моногидрат 165,45 мг или 220,6 мг, эквивалентно нилотинибу 150 мг или 200 мг соответственно,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер (188), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат,

состав оболочки капсулы: желатин, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172) (для дозировки 150 мг), железа оксид желтый (Е 172),

состав краски для надписи: шеллак (Е 904), спирт метилированный промыш­ленный (для дозировки 150 мг), спирт дегидрированный (для дозировки 200 мг), же­леза оксид черный (E 172) (для дозировки 150 мг), же­леза оксид красный (E 172) (для дозировки 200 мг), вода очищенная, бутанол, пропиленгликоль (Е 1520), 2-пропанол, концентрированный раствор аммиака (для дозировки 200 мг), калия гидроксид (для дозировки 200 мг).

Описание

Капсулы по 150 мг. Твердые желатиновые непрозрачные капсулы красного цвета, размер 1, с надписью черными чернилами вдоль оси капсулы «NVR» и «BCR» (печать между крышкой и телом капсулы не определена). Содержимое капсул - порошок от белого до желтоватого цвета.

Капсулы по 200 мг. Твердые желатиновые непрозрачные капсулы светло-желтого цвета, размером 0, с красной надписью «NVR» и «TKI» вдоль оси капсулы (печать между крышкой и телом капсулы не определена). Содержимое капсул - порошок от белого до желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Нилотиниб.

Код АТХ L01XE08

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

После перорального приема препарата Тасигна® пиковые концентрации нилотиниба достигаются через 3 часа. Всасывание нилотиниба после орального введения достигает 30%. Абсолютная биодоступность нилотиниба не была установлена. При сравнении с пероральным питьевым раствором (pH 1,2-1,3) относительная биодоступность капсулы нилотиниба составляет приблизительно 50%.

В исследовании с участием здоровых добровольцев Cmax и площадь под кривой зависимости концентрации нилотиниба в сыворотке крови от времени (AUC) увеличиваются на 112% и 82%, соответственно, при приеме препарата Тасигна® с пищей по сравниванию с приемом препарата натощак. Прием препарата Тасигна® через 30 минут или через 2 часа после еды увеличивает биодоступность нилотиниба на 29% и 15%, соответственно. Всасывание нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться приблизительно на 48% и 22% у пациентов с тотальной гастрэктомией или частичной гастрэктомией, соответственно.

Распределение

Соотношение нилотиниба в крови/плазме составило 0,68. Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 98% на основании in vitro экспериментов.

Биотрансформация/метаболизм

Основными путями метаболизма, определенными у здоровых испытуемых, являются окисление и гидроксилирование. Нилотиниб является основным циркулирующим компонентом в сыворотке. Ни один из метаболитов не вносит существенного вклада в фармакологическую активность нилотиниба.

Выведение

После однократного приема нилотиниба здоровыми добровольцами более 90% дозы выводилось в течение 7 дней преимущественно с фекалиями. Неизмененный препарат составлял 69% от полученной дозы.

Средний кажущийся период полувыведения по данным фармакокинетики многократных доз при ежедневном приеме составил порядка 17 часов. Вариабельность фармакокинетики нилотиниба у разных пациентов была умеренной или высокой (%КВ: 33%-43%).

Линейность / нелинейность

Экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии зависела от дозы с менее чем дозопропорциональным увеличением системной экспозиции при дозах свыше 400 мг 1 раз в сутки. Суточная системная экспозиция нилотиниба при назначении 400 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии на 35% выше, чем при дозе 800 мг 1 раз в сутки. Системная экспозиция (AUC) нилотиниба в равновесном состоянии при дозе 400 мг 2 раза в сутки приблизительно на 13,4% выше, чем при дозе 300 мг 2 раза в сутки. По сравнению с дозой 300 мг 2 раза в сутки средние минимальные и пиковые концентрации нилотиниба в течение 12 месяцев были приблизительно на 15,7% и 14,8% больше после приема дозы 400 мг 2 раза в сутки. Отсутствовало значительное увеличение экспозиции нилотиниба при увеличении дозы с 400мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки.

Равновесное состояние, в основном, достигалось к 8 дню. Увеличение системной экспозиции нилотиниба между первой дозой и равновесным состоянием было приблизительно 2-кратным для дозы 400 мг 1 раз в сутки и 3,8-кратным для дозы 400 мг 2 раза в сутки.

Исследование биодоступности/биоэквивалентности

Применение однократной дозы нилотиниба 400 мг в виде 2 капсул по 200 мг, когда содержимое каждой капсулы диспергировалось в одной чайной ложке яблочного пюре, показало биоэквивалентность применению однократной дозы из 2 невскрытых капсул по 200 мг.

Фармакодинамика

Препарат Тасигна® является селективным ингибитором активности протеин-тирозин киназы BCR-ABL онкопротеина как в клеточных линиях, так и в первичных лейкемических клетках с положительной Филадельфийской хромосомой. Препарат Тасигна® прочно связывается с центром связывания АТФ таким образом, что является мощным ингибитором нормального BCR-ABL и сохраняет активность против 32 из 33 иматиниб-резистентных мутировавших форм BCR-ABL. Вследствие этой биохимической активности, нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и в первичных лейкемических клетках с положительной Филадельфийской хромосомой, взятых от пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ). В мышиных моделях ХМЛ, как одиночное вещество нилотиниб снижает опухолевую массу и продлевает выживаемость после перорального введения.

Препарат Тасигна® не эффективен или имеет незначительный эффект против большинства других исследованных протеинкиназ, включая Src, за исключением PDGF, KIT, CSF-1R, DDR и эфринрецепторных киназ, которые он ингибирует при концентрациях в диапазоне, достигаемом после перорального приема терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ (см. Таблицу 1).

Таблица 1. Киназный профиль нилотиниба (фосфорилирование IC50нМ)

Показания к применению

- впервые выявленная хроническая миелоидная лейкемия в хронической фазе (ХМЛ-ХФ) с положительной Филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ-ХФ) у взрослых пациентов

- хроническая миелоидная лейкемия в хронической фазе (ХМЛ-ХФ) и фазе акселерации (ХМЛ-ФА) с положительной Филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ-ФА) у взрослых пациентов, с резистентностью или непереносимостью хотя бы к одной из предшествующих терапий, включая иматиниб

Способ применения и дозы

Терапия должна быть назначена врачом, имеющим опыт лечения пациентов с ХМЛ.

Препарат Тасигна® следует принимать дважды в день с приблизительно 12-часовым интервалом, нельзя принимать одновременно с пищей. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая их водой. Нельзя употреблять пищу за два часа до приема препарата и в течение одного часа после приема препарата.

Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое каждой капсулы можно перемешать с одной чайной ложкой яблочного пюре и принять незамедлительно. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре, а также нельзя употреблять никакой другой пищи.

Препарат Тасигна® можно применять в комбинации с гемопоэтическими факторами роста, такими как эритропоэтин или гранулоцитарный колониестимулирующий фактор G-CSF, если это показано клинически. По клиническим показаниям Тасигну можно применять с гидроксимочевиной или анагрелидом.

Мониторинг терапии препаратом Тасигна у больных Ph+ ХМЛ должен проводиться как в плановом порядке, так и при модификации терапии для определения субоптимального ответа, потери ответа на терапию, нарушения приверженности к терапии пациентом или возможного взаимодействия препаратов. При определении результатов мониторинга следует руководствоваться надлежащим руководством по лечению ХМЛ.

Дозирование у пациентов с впервые выявленной Ph+ ХМЛ-ХФ

Рекомендуемая доза препарата Тасигна® составляет 300 мг 2 раза в сутки. Терапию следует продолжать до тех пор, пока у пациента отмечается польза от приема препарата.

Дозирование у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости, как минимум, к одной предыдущей терапии, включая иматиниб

Рекомендуемая доза препарата Тасигна® составляет 400 мг 2 раза в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию.

Коррекция или изменение дозы

Перед началом терапии препаратом Тасигна® рекомендуется сделать исходную ЭКГ, которую следует повторить через 7 дней и при наличии клинических показаний. До начала применения препарата Тасигна® необходима коррекция гипокалиемии и гипомагниемии, а уровни калия и магния в крови следует периодически контролировать в течение курса терапии, особенно у пациентов с риском возникновения таких нарушений электролитного баланса.

Во время терапии препаратом Тасигна® отмечалось повышение уровня холестерина в сыворотке. Оценку липидограммы необходимо проводить до начала терапии препаратом Тасигна®, через 3 и 6 месяцев после начала терапии и, по крайней мере, раз в год во время хронической терапии.

При терапии препаратом Тасигна® отмечалось повышение уровня глюкозы в крови. Оценку уровня глюкозы в крови необходимо провести до начала терапии препаратом Тасигна® и во время терапии.

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли («TLS»), перед началом терапии препаратом Тасигна® рекомендуется коррекция клинически значимой дегидратации и лечение высокого уровня мочевой кислоты.

Может возникнуть необходимость во временном прекращении применения препарата Тасигна® и/или в уменьшении дозы препарата Тасигна® при проявлениях гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), не связанных с основным заболеванием лейкемией.

Таблица 2. Коррекция дозирования при нейтропении и тромбоцитопении

* АКН = абсолютное количество нейтрофилов.

В случае развития клинически значимой, умеренной тяжести или тяжелой негематологической токсичности, прием препарата следует приостановить с возможным возобновлением в дозе 400 мг один раз в сутки после исчезновения токсических явлений. Если целесообразно с клинической точки зрения, можно попытаться повторно увеличить дозу до 300 мг (впервые выявленная Ph+ХМЛ-ХФ) или 400 мг (резистентность или непереносимость Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-АФ) 2 раза в сутки.

Повышенный уровень сывороточной липазы. При повышении уровня липазы до 3-4 степени следует снизить дозу до 400 мг один раз в сутки или приостановить применение препарата. Уровень сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз. При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3-4 степени следует снизить дозу до 400 мг один раз в сутки или приостановить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям.

В случае пропуска дозы не следует принимать дополнительную дозу, но следует принять следующую дозу препарата по расписанию.

Дети и подростки

Эффективность и безопасность применения у детей и подростков младше 18 лет не установлена.

Пожилые пациенты

Приблизительно 12% и 30% участников клинических исследований (впервые выявленная Ph+ ХМЛ-ХФ, и Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости) были в возрасте ≥ 65 лет. Существенных различий в отношении эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте от 18 до 65 лет не наблюдалось.

Пациенты с нарушением функции почек

Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Из клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, более чем в 1,5 раза превышавшей верхнюю границу нормы.

Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выводятся почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Считается, что необходимость в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью.

Заболевания сердца

Из клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с соответствующими заболеваниями сердца.

Побочные действия

Резюме по результатам исследования безопасности препарата

Результаты исследования безопасности нилотиниба основываются на данных пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ, полученных в рамках открытого рандомизированного исследования III фазы с использованием активного препарата в качестве контроля, и пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости, послуживших основанием для представленных показаний (см. Таблицу 3 и раздел «Показания к применению»).

Пациенты с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ

Представленные ниже данные демонстрируют влияние препарата Тасигна® в рамках рандомизированного исследования III фазы у пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ, получавших препарат в рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки (n=279). Медиана терапии составила 60,5 месяцев (диапазон от 0,1 до 70,8 месяцев).

Негематологические побочные действия, зарегистрированные в частотной категории «очень часто» (≥10%), включали сыпь, зуд, головную боль, тошноту, усталость, алопецию, мышечную боль и боль в верхней части живота. Большинство указанных побочных действий имели незначительную и умеренную степень тяжести (степень 1 или 2). Такие побочные действия, как запор, диарея, сухость кожи, мышечные спазмы, боль в суставах, боль в животе, периферический отек, рвота и слабость, наблюдались реже (<10% и ≥5%), имели незначительную и умеренную степень тяжести, подлежали контролю и, в целом, не требовали снижения дозы. Плевральные и перикардиальные выпоты, независимо от причины, наблюдались, соответственно, в 2% и <1% пациентов, получавших препарат Тасигна® в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Желудочно-кишечное кровотечение, независимо от причины, наблюдалось у 3% данных пациентов.

Изменение по сравнению с исходным уровнем среднего значения усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии при рекомендуемой дозе нилотиниба в 300 мг 2 раза в сутки составляло 6 мс. В группе с дозой нилотиниба 400 мг 2 раза в сутки и иматиниба 400 мг 1 раз в сутки, изменение среднего значения усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составило 6 мс и 3 мс, соответственно. Во время приема препарата Тасигна® ни у одного пациента из всех терапевтических групп не наблюдалось абсолютное значение QTcF >500 мс, а также не отмечались случаи двунаправленной желудочковой тахикардии. Увеличение QTcF по сравнению с исходным уровнем свыше 60 мс наблюдалось у 5 пациентов, принимавших препарат Тасигна® (один пациент в группе с дозой 300 мг 2 раза в сутки и четыре пациента в группе с дозой 400 мг 2 раза в сутки).

Ни у одного из пациентов в лечебных группах фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в ходе терапии не была ниже 45%. Не было также пациентов со снижением ФВЛЖ на 15% или более от исходного уровня.

В лечебных группах отсутствовали случаи внезапной смерти.

В группе нилотиниба 300 мг 2 раза в сутки гематологические побочные действия включали миелосупрессию: тромбоцитопения (18%), нейтропения (15%) и анемия (8%). Биохимические побочные реакции включали повышенный уровень аланинаминотрансферазы (24%), гипербилирубинемию (16%), повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (12%), повышение уровня липазы (11%), повышение уровня билирубина в крови (10%), гипергликемию (4%), гиперхолестеринемию (3%) и гипертриглицеридемию (<1%). Для получения информации об отклонениях 3/4 степени в лабораторных показателях ознакомьтесь с Таблицей 4.

Отмена терапии ввиду побочных действий наблюдалась у 10% пациентов.

Пациенты с Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости

Представленные ниже данные демонстрируют влияние препарата Тасигна® в рамках открытого многоцентрового исследования у 458 пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ (n=321) и ХМЛ-ФА (n=137), имевших резистентность или непереносимость, по крайней мере, к одной предшествующей терапии, включая иматиниб, и получавших рекомендованную дозу в 400 мг 2 раза в сутки.

Негематологические побочные действия, зарегистрированные в частотной категории «очень часто» (≥10% в совместных ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА контингентах больных), включали в себя сыпь, зуд, тошноту, усталость, головную боль, запор, диарею, рвоту и мышечную боль. Большинство данных побочных действий имели незначительную и умеренную степень тяжести. Такие побочные действия, как алопеция, мышечные спазмы, снижение аппетита, боль в суставах, боль в костях, боль в животе, периферический отек и слабость, отмечались реже (<10% и ≥5%) и имели незначительную или умеренную степень тяжести (степень 1 или 2).

Плевральные и перикардиальные выпоты, а также задержка жидкости наблюдались у <1% пациентов, получавших препарат Тасигна®. Сердечная недостаточность наблюдалась у <1% пациентов. Желудочно-кишечные и ЦНС кровотечения зарегистрированы у 1% и <1% пациентов, соответственно.

Значение QTcF свыше 500 мс отмечалось у 4 пациентов (<1%) в данном исследовании. Случаи двунаправленной желудочковой тахикардии (преходящей или стойкой) не отмечались.

Гематологические побочные действия включали миелосупрессию: тромбоцитопению (31%), нейтропению (17%) и анемию (14%). Для получения информации об отклонениях 3/4 степени в лабораторных показателях ознакомьтесь с Таблицей 4.

Отмена терапии ввиду побочных действий отмечалась у 16% пациентов с ХФ и 10% пациентов с ФА.

Наиболее часто наблюдаемые побочные действия

Негематологические побочные действия (за исключением отклонений лабораторных показателей от нормы), зарегистрированные, как минимум, у 5% пациентов в любом из клинических исследований препарата Тасигна®, представлены в Таблице 3. Побочные действия классифицированы по частоте, где наиболее частые случаи представлены первыми. Побочные действия в каждой частотной группе приведены в убывающем по тяжести побочного действия порядке. Кроме того, соответствующая частотная категория по каждому побочному действию приведена согласно следующим условиям классификации («CIOMS III»): очень часто (≥1/10%) или часто (≥1/100, <1/10). Частота случаев основывается на наиболее высоком показателе среди групп препарата Тасигна® в рамках двух исследований с использованием десятичной точности для отражения процентов.

Таблица 3. Наиболее часто наблюдаемые негематологические побочные действия (≥5% в любой из групп препарата Тасигна®).

1 также включает предпочтительный термин – анорексия

Для демонстрации в данной таблице проценты округлены до целых чисел. Однако проценты с одной десятичной точностью используются для определения терминов с частотой, как минимум, 5% и для классификации терминов в соответствии с частотой.

Дополнительные сведения из клинических исследований

Следующие побочные действия наблюдались у пациентов в рамках клинических исследований препарата Тасигна® в рекомендуемых дозах с частотой менее 5% (часто: ≥1/100 и <1/10; нечасто: ≥1/1000 и <1/100; единичные случаи отражены в классе Неизвестной частоты). Касательно отклонений лабораторных показателей от нормы, также приведены побочные действия с классом частоты - очень часто (≥1/10), не включенные в Таблицу 3. Данные побочные действия, полученные в результате двух клинических исследований, включены на основании клинической значимости и упорядочены в убывающем по тяжести побочного действия порядке в пределах каждой категории: (1) анализ на протяжении 60 месяцев по впервые выявленной Ph+ ХМЛ-ХФ и (2) анализ на протяжении 24 месяцев по Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: фолликулит, инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит). Нечасто: пневмония, бронхит, инфекции мочевых путей, герпесвирусная инфекция, кандидоз (включая оральный кандидоз), гастроэнтерит. Неизвестная частота: сепсис, подкожный абсцесс, анальный абсцесс, фурункул и дерматофития стопы.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные: часто: кожная папиллома. Неопределенная частота: папиллома ротовой полости, парапротеинемия.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: лейкопения, эозинофилия, фебрильная нейтропения, панцитопения, лимфопения. Неизвестная частота: тромбоцитемия, лейкоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: неизвестная частота: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто: гипертиреоз, гипотиреоз. Неизвестная частота: вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто: гипофосфатемия (включая снижение уровня фосфора в крови). Часто: электролитный дисбаланс (включая гипомагниемию, гиперкалиемию, гипокалиемию, гипонатриемию, гипокальциемию, гиперкальциемию, гиперфосфатемию), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия. Нечасто: подагра, обезвоживание и повышение аппетита, дислипидемия. Неизвестная частота: гиперурикемия, гипогликемия.

Нарушения психики: часто: депрессия, бессонница, беспокойство. Неизвестная частота: дезориентация, спутанное сознание, амнезия, дисфория.

Нарушения со стороны нервной системы: часто: головокружение, периферическая нейропатия, гипестезия, парестезия. Нечасто: внутричерепное кровотечение, ишемический инсульт, транзиторная ишемическая атака, церебральный инфаркт, мигрень, потеря сознания (включая обморок), тремор, нарушение внимания, гиперестезия. Неизвестная частота: нарушение мозгового кровообращения, стеноз базилярной артерии, отек мозга, неврит зрительного нерва, заторможенность, дизестезия, синдром беспокойных ног.

Нарушения со стороны органа зрения: часто: глазное кровотечение, периорбитальный отек, глазной зуд, конъюнктивит, сухой глаз (включая ксерофтальмию). Нечасто: нарушение зрения, расфокусированное зрение, снижение остроты зрения, отек века, фотопсия, гиперемия (склеральная, конъюнктивальная, глазная), раздражение глаз, кровоизлияние под конъюнктиву. Неизвестная частота: отек диска зрительного нерва, диплопия, светобоязнь, припухлость глаз, блефарит, глазная боль, хориоретинопатия, аллергический конъюнктивит, синдром "сухого глаза".

Нарушения со стороны органа слуха и равновесия: часто: головокружение. Неизвестная частота: нарушение слуха, ушная боль, тиннитус.

Нарушения со стороны сердца: часто: стенокардия, аритмия (включая атриовентрикулярную блокаду, фибрилляцию сердца, экстрасистолию, фибрилляцию предсердий, тахикардию, брадикардию), учащенное сердцебиение, удлиненный QT по ЭКГ. Нечасто: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, перикардиальный выпот, болезнь коронарных артерий, цианоз, сердечный шум. Неизвестная частота: дисфункция желудочка, перикардит, снижение фракции выброса желудочков.

Нарушения со стороны сосудов: часто: гипертензия, прилив крови. Нечасто: гипертонический криз, окклюзионная болезнь периферических артерий, перемежающая хромота, стеноз артерий конечностей, гематома, артериосклероз. Неизвестная частота: геморрагический шок, гипотензия, тромбоз, стеноз периферических артерий.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения: часто: одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония. Нечасто: отек легких, плевральный выпот, интерстициальная болезнь легких, плеврическая боль в груди, плеврит, глоточно-гортанная боль, першение в горле. Неизвестная частота: легочная гипертензия, свистящее дыхание, орофарингеальная боль.

Нарушение работы ЖКТ: часто: панкреатит, желудочно-кишечный дискомфорт, вздутие живота, диспепсия, дисгевзия, метеоризм. Нечасто: желудочно-кишечное кровотечение, мелена, язвенный стоматит, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, пищеводная боль, сухость во рту, гастрит, зубная чувствительность. Неизвестная частота: перфорация желудочно-кишечных язв, забрюшинное кровоизлияние, кровавая рвота, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, энтероколит, геморрой, хиатальная грыжа, ректальное кровотечение, гингивит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто: гипербилирубинемия (включая повышение уровня билирубина в крови). Часто: нарушение функции печени. Нечасто: гепатотоксичность, токсический гепатит, желтуха. Неизвестная частота: холестаз, гепатомегалия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: ночная потливость, экзема, крапивница, гипергидроз, гематома, угревая сыпь, дерматит (включая аллергический, эксфолиативный и угревидный). Нечасто: эксфолиативная сыпь, лекарственная сыпь, кожная боль, экхимоз, пастозность лица.

Неизвестная частота: псориаз, мультиформная эритема, нодозная эритема, кожная язва, ладонно-подошвенный синдром, петехии, светочувствительность, волдыри, кожная киста, гиперплазия сальных желез, кожная атрофия, нарушение окраски кожи, кожная эксфолиация, кожная гиперпигментация, кожная гипертрофия, чрезмерное ороговение.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: мышечно-скелетная боль в области грудной клетки, мышечно-скелетная боль, боль в спине, боль в шее, боль в боку, мышечная слабость. Нечасто: мышечно-скелетная скованность, припухлость сустава. Неизвестная частота: артрит.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто: поллакиурия. Нечасто: дизурия, неотложные позывы к мочеиспусканию, никтурия. Неизвестная частота: почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто: боль в груди, гинекомастия, эректильная дисфункция. Неизвестная частота: уплотнение в молочной железе, меноррагия, припухлость сосков.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто: пирексия, боль в груди (включая некардиальную боль в груди), боль, дискомфорт в грудной клетке, недомогание. Нечасто: отеки на лице, гравитационный отек, гриппоподобное расстройство, озноб, ощущение изменения температуры тела (включая жар, холод). Неизвестная частота: локализованный отек.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: повышение уровня АлАТ, повышение уровня АсАТ, повышение липазы, повышение липопротеинов (включая очень низкой и высокой плотности), общего холестерина и триглицеридов в крови. Часто: снижение гемоглобина, повышение уровня амилазы в крови, повышение гамма-глутамилтрансферазы, повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови, повышение инсулина в крови, потеря веса, увеличение веса, повышение глобулина. Нечасто: повышение лактатдегидрогеназы в крови, повышение мочевины крови. Неизвестная частота: повышение тропонина, повышение свободного билирубина в крови, снижение инсулина в крови, снижение С-пептида инсулина, повышение паратиреоидного гормона в крови.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Клинически значимые или серьезные отклонения стандартных гематологических или биохимических лабораторных значений представлены в Таблице 4.

Таблица 4. Отклонения 3/4 степени в лабораторных показателях.

Проценты с одной десятичной точностью используются, но для демонстрации в данной таблице округлены до целых чисел

* показатель не определялся

Побочные действия из спонтанных сообщений и данных литературы

Следующие побочные действия были получены в рамках постмаркетингового опыта по препарату Тасигна® посредством спонтанных сообщений, литературных данных, программ расширенного доступа, а также клинических исследований, отличных от международных регистрационных исследований.

Поскольку данные побочные действия были получены в результате добровольного предоставления от контингента неопределенного количества, не всегда возможно достоверно определить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией нилотиниба. Неизвестная частота: случаи синдрома лизиса опухоли были зарегистрированы у пациентов, проходивших терапию препаратом Тасигна®.

Противопоказания

- гиперчувствительность к нилотинибу либо к любому из вспомогательных веществ

Лекарственные взаимодействия

Нилотиниб в основном метаболизируется в печени, а также является субстратом для эфлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Pgp). Таким образом, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие CYР3A4 и/или Pgp.

Препараты, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови

В исследовании I фазы нилотиниб назначали в комбинации с иматинибом (субстрат Pgp и CYP3A4), при этом оба препарата оказывали слабое ингибирующее действие на CYP3A4 и/или Pgp. При одновременном применении обоих препаратов AUC иматиниба увеличивалось на 18-39%, а AUC нилотиниба – на 18-40%. Биодоступность нилотиниба у здоровых лиц повышалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать совместного лечения с применением сильных ингибиторов CYP3A4 (включая, но не ограничиваясь, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP3A4 или с отсутствием такого действия.

Препараты, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови

Индукторы активности CYP3A4 могут повышать метаболизм нилотиниба, снижая, таким образом, его плазменные концентрации. Одновременное применение индукторов CYP3A4 (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может уменьшить экспозицию нилотиниба. В случаях, когда пациентам показаны индукторы CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты. У здоровых лиц при применении индуктора CYP3A4 рифампицина в дозе 600 мг в сутки в течение 12 дней, системная экспозиция (AUC) нилотиниба была снижена примерно на 80%.

Нилотинибу свойственна рН-зависимая растворимость: при повышении рН растворимость снижается. У здоровых лиц, принимавших эзомепразол по 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней, рН в желудке была значительно повышена, но абсорбция нилотиниба снизилась лишь умеренно (снижение на 27% Сmax и на 34% AUC0-∞). В случае необходимости препарат Тасигна® можно применять одновременно с эзомепразолом или с другими ингибиторами протонной помпы.

В исследовании у здоровых лиц не наблюдалось значительных изменений фармакокинетики нилотиниба при однократном приеме препарата Тасигна® в дозе 400 мг через 10 часов после и за 2 часа до приема фамотидина. Таким образом, при необходимости одновременного применения Н2-блокатора, он может назначаться приблизительно на 10 часов раньше либо приблизительно через 2 часа после приема препарата Тасигна®.

Прием антацида (гидроксид алюминия/гидроксид магния/симетикон) за 2 часа до или через 2 часа после однократного приема препарата Тасигна® в дозе 400 мг также не влиял на фармакокинетику нилотиниба. Таким образом, при необходимости, антацид может назначаться приблизительно за 2 часа до или через 2 часа после приема препарата Тасигна®.

Препараты, на системную концентрацию которых может влиять нилотиниб

Нилотиниб относится к конкурентным ингибиторам CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 и UGT1A1 in vitro, с наиболее низким значением Ki для CYP2C9 (Ki = 0,13 мкМ).

У больных ХМЛ, принимавших нилотиниб в дозе 400 мг дважды в день в течение 12 дней увеличилось системное воздействие перорального мидазолама (субстрат CYP3A4) в 2,6 раза. Нилотиниб является умеренным ингибитором CYP3A4. В результате системное воздействие других лекарственных средств, прежде всего метаболизирующихся CYP3A4 (например, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы) может быть увеличено при одновременном применении с нилотинибом. Соответствующий мониторинг и коррекция дозы может быть необходима для препаратов, которые являются субстратами CYP3A4 и имеют узкий терапевтический индекс (включая, но не ограничиваясь альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, сиролимус и такролимус) при одновременном применении с нилотинибом.

У здоровых лиц не обнаружена способность нилотиниба в клинически значимых концентрациях влиять на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина – чувствительного субстрата CYP2C9.

Препарат Тасигна® можно применять одновременно с варфарином без усиления антикоагулянтного эффекта.

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT

Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая, но не ограничиваясь, амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала QT (включая, но не ограничиваясь, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид).

Другие взаимодействия, которые могут влиять на концентрации нилотиниба в сыворотке крови

В случае применения вместе с пищей, абсорбция и биодоступность нилотиниба повышается, приводя к более высокой концентрации в сыворотке крови.

В любое время следует избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4.

Особые указания

Миелосупрессия

Лечение препаратом Тасигна® часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3/4 степени согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Их возникновение чаще у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости к иматинибу, в частности, у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует выполнять каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии, а затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и обычно регулируется временным прекращением приема препарата Тасигна® или снижением дозы.

Удлинение интервала QT

Полученные в исследованиях in vitro данные свидетельствуют о том, что нилотиниб может удлинять фазу реполяризации желудочков (интервал QT).

В исследовании III фазы у пациентов с впервые выявленной Ph+ ХМЛ-ХФ, получавших нилотиниб в дозе 300 мг 2 раза в сутки, изменение по сравнению с исходным уровнем среднего значения усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляло 6 мс. В рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки ни у одного пациента не наблюдалось абсолютное значение QTcF >480 мс, также не отмечалось ни одного случая двунаправленной желудочковой тахикардии.

В исследовании II фазы у пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью иматиниба, получавших нилотиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки, изменение по сравнению с исходным уровнем среднего значения усредненного по времени интервала QTcF в равновесном состоянии составляло, соответственно, 5 и 8 мс. Значение QTcF, превышающее 500 мс, зафиксировано у 4 пациентов (<1% пациентов).

В исследовании с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сопоставимой с экспозицией у пациентов, изменение от исходного уровня среднего значения усредненного по времени интервала QTcF за вычетом плацебо, составило 7 мс. (ДИ ± 4 мс.) Ни у одного участника длительность QTcF не превышала 450 мс. Кроме того, при проведении исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, случаи двунаправленной желудочковой тахикардии (преходящей или стойкой) не наблюдались.

Возможно значительное удлинение интервала QT в случаях, когда препарат Тасигна® применяют неправильно – вместе с пищей и/или с сильными ингибиторами CYP3A4 и/или с лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать QT. Поэтому следует избегать применения препарата вместе с пищей, одновременного применения с сильными ингибиторами CYP3A4 и/или с лекарственными средствами с известной способностью пролонгировать QT.

Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может представлять риск возникновения удлинения QT.

Препарат Тасигна® следует применять с осторожностью у пациентов с пролонгированным QT или с высоким риском возникновения удлинения QT, а именно:

- с синдромом пролонгации QT;

- с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию.

Внезапная смерть

В ходе клинических исследований сообщалось о нечастых случаях (от 0,1 до 1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости к иматинибу, принимавших препарат Тасигна® и имевших в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний. Часто отмечались сопутствующие заболевания помимо основного злокачественного заболевания, также как и сопутствующее применение лекарственных препаратов. Нарушения реполяризации желудочков также могли быть способствующими факторами. Основываясь на постмаркетинговых данных экспозиции препарата в пациенто-годах, расчетный показатель частоты спонтанных сообщений о внезапной смерти составляет 0,02% на пациенто-год. Случаи внезапной смерти не отмечались в исследовании III фазы у пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ.

Сердечно-сосудистые нарушения

Сообщения о сердечно-сосудистых нарушениях поступали в ходе рандомизированного исследования фазы III применения нилотиниба у пациентов с впервые выявленной ХМЛ, а также наблюдались в постмаркетинговых сообщениях. В клиническом исследовании при медианной продолжительности терапии, равной 60,5 месяцам, сердечно-сосудистые нарушения 3/4 степени включали окклюзионное заболевание периферических артерий (1,4% и 1,1% при приеме 300 мг и 400 мг два раза в день соответственно), ИБС (2,2% и 6,1% при приеме 300 мг и 400 мг два раза в день соответственно) и ишемические цереброваскулярные нарушения (1,1% и 2,2% при приеме 300 мг и 400 мг два раза в день соответственно). При возникновении острых симптомов или проявлений сердечно-сосудистых нарушений, пациенту следует немедленно обратиться за срочной медицинской помощью. В ходе лечения препаратом Тасигна® следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы пациентов, контролировать факторы сердечно-сосудистого риска и активно управлять ими в соответствии со стандартными клиническими рекомендациями (см. раздел «Способ применения и дозы», негематологическая токсичность).

Задержка жидкости

Тяжелые формы задержки жидкости, такие как плеврит, отек легких, и перикардит нечасто (от 0,1 до 1%) наблюдались в III фазе исследования пациентов с впервые диагностированной ХМЛ. Подобные эффекты также были отмечены в постмаркетинговых отчетах. Неожиданное быстрое увеличение веса должно быть тщательно исследовано. При появлении признаков тяжелой задержки жидкости во время лечения нилотинибом, необходимо определить этиологию и пациенты должны получать соответствующую терапию (см. раздел «Способ применения и дозы», «Коррекция дозы при неблагоприятных реакциях», «Негематологические побочные реакции»).

Лабораторные исследования и контроль

Липиды крови

Лекарственные взаимодействия

Глюкоза крови

В исследовании III фазы у больных с впервые диагностированной ХМЛ 6,9% пациентов, получавших 400 мг нилотиниба 2 раза в сутки, имели 3/4 степень повышения уровня глюкозы в крови; и 7,2% пациентов, получавших 300 мг нилотиниба 2 раза в сутки, имели 3/4 степень повышения уровня глюкозы в крови. Рекомендуется проводить оценку уровня глюкозы в крови до начала терапии препаратом Тасигна® и осуществлять контроль во время терапии при наличии клинических показаний. В случае, когда результаты анализа подтверждают необходимость терапевтического вмешательства, доктора должны следовать местным стандартам практики и терапевтическим руководствам.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Следует избегать назначения препарата Тасигна® вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Если требуется лечение одним из этих средств, рекомендуется, по возможности, приостановить терапию препаратом Тасигна®. Если временное прекращение приема препарата Тасигна® невозможно, показано тщательное наблюдение за состоянием пациента для выявления удлинения интервала QT.

Одновременное применение препарата Тасигна® с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A4, может привести к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для пациентов, принимающих препарат Тасигна®, следует выбирать для одновременного применения альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP3A4.

Влияние пищи

Пища повышает биодоступность нилотиниба. Препарат Тасигна® нельзя принимать вместе с пищей. Препарат Тасигна® следует применять через 2 часа после еды. Не следует принимать пищу, по крайней мере, в течение одного часа после приема дозы.

Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое каждой капсулы можно смешать с одной чайной ложкой яблочного пюре и принять незамедлительно.

Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре, также нельзя употреблять никакой другой пищи.

Употребления грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP3A4 следует избегать в любое время.

Нарушение функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Применение разовой дозы нилотиниба привело к увеличению AUC на 35%, 35% и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью, соответственно, по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии Сmax нилотиниба показала повышение на 29%, 18% и 22%, соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем АлАТ и/или АсАТ, который более чем в 2,5 раза (или более чем в 5 раз при наличии заболевания) превышал верхнюю границу нормы, и/или с уровнем общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышавшим верхнюю границу нормы.

Метаболизм нилотиниба происходит, преимущественно, в печени. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Сывороточная липаза

Наблюдалось повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует приостановить применение препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита.

Тотальная гастрэктомия

Биодоступность нилотиниба может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частом наблюдении за состоянием таких пациентов.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о случаях синдрома лизиса опухоли у пациентов, принимавших препарат Тасигна®. Рекомендации по мониторингу см. в разделе «Способ применения и дозы».

Лактоза

Поскольку капсулы содержат лактозу, препарат Тасигна® не рекомендуется пациентам с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам детородного возраста необходимо рекомендовать использование высокоэффективных противозачаточных средств при терапии препаратом Тасигна® и до 2 недель после завершения терапии.

Беременность и период лактации

Нет соответствующих данных относительно применения препарата Тасигна® беременными женщинами. Исследования на животных показали отсутствие тератогенности, однако наблюдалась эмбрио- и фетотоксичность в дозах, вызывавших также токсичность у матери. Не следует применять препарат Тасигна® во время беременности, за исключением случаев необходимости. Если препарат все же применяется во время беременности, пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода.

Неизвестно, выделяется ли нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что препарат экскретируется в молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения препаратом Тасигна®, поскольку нельзя исключить риск для ребенка.

Фертильность

Влияние нилотиниба на мужскую и женскую фертильность неизвестно. В исследованиях на животных не отмечалось влияние на количество/подвижность сперматозоидов, а также на фертильность крыс мужского и женского пола при максимальной испытанной дозе, приблизительно в 5 раз превышающей рекомендуемую дозу для человека.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Исследования влияния нилотиниба на способность управлять автотранспортом и механизмами не проводились. Пациентам, чувствующим головокружение, ухудшение зрения или другие побочные реакции, влияющие на способность безопасно управлять автотранспортными средствами или механизмами, следует воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления продолжаются.

Передозировка

Получены отдельные сообщения о случаях преднамеренной передозировки нилотиниба, когда неуточненное количество капсул препарата Тасигна® принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Реакции, которые наблюдались в этих случаях, включали нейтропению, рвоту и сонливость. Об изменениях на ЭКГ или проявлениях гепатотоксичности не сообщалось. По сообщениям, исходами таких случаев было выздоровление.

Лечение: в случае передозировки следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.

Форма выпуска и упаковка

Капсулы по 150 мг. По 4 капсулы помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и поливинилдихлоридной (дуплекс) и фольги алюминиевой. По 7 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Капсулы по 200 мг. По 4 капсулы помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ или пленки полиамид/алюминий/ПВХ и фольги алюминиевой. По 7 контурных упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 С, в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять после истечения срока годности препарата, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Новартис Фарма Штейн АГ

Шафхаузерштрассе

4332 Штейн, Швейцария

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан

претензии от потребителя по качеству продукта (товара)

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

 

CDS version 1.4 of 25.07.2014