Пегасис (180мкг/0,5мл)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Пегасис

Международное непатентованное название

Пегинтерферон альфа-2а

Лекарственная форма

Раствор для инъекций 135 мкг/0,5 мл, 180 мкг/0,5 мл

Cостав

Один шприц-тюбик содержит активное вещество: пегинтерферон альфа-2а 135 мкг или 180 мкг (в виде балк раствора пегинтерферона 104,0 мг или 138,7 мг соответственно), вспомогательные вещества: натрия хлорид, спирт бензиловый, натрия ацетат, кислота уксусная ледяная, полисорбат 80, натрия ацетат 10% раствор до рН 6.0, кислота уксусная 10 % раствор до рН 6.0, вода для инъекций

Описание

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета

Фармакотерапевтическая группа

Иммуностимуляторы. Интерфероны. Пегинтерферон альфа-2а.

Код АТX L03АВ11

Фармакологические свойства

ФармакокинетикаВсасывание Всасывание Пегасиса продолжительное, максимальные концентрации в сыворотке отмечаются через 72–96 часов после введения препарата. После однократного подкожного введения 180 мкг Пегасиса концентрации препарата в сыворотке начинают определяться в пределах 3–6 часов. В течение 24 часов сывороточные концентрации достигают 80% от максимальных. Абсолютная биодоступность Пегасиса составляет 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.Распределение Пегасис обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости, объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после внутривенного введения составляет 6–14 л.

МетаболизмБиотрансформация представляет собой основной механизм клиренса неизмененного Пегасиса. Особенности метаболизма Пегасиса охарактеризованы не полностью. У человека системный клиренс составляет 100мл/ч, что в 100 раз ниже, чем при введении обычного интерферона альфа-2а. Продукты метаболизма Пегасиса выводятся, главным образом, с мочой и в меньшей степени с желчью. Через почки выводится менее 10% дозы введенного интактного пегинтерферона альфа-2а. До тех пор, пока сохраняется связь молекулы ПЭГ и молекулы интерферона альфа-2а, метаболизируются оба: и ПЭГ, и интерферон альфа-2а.

Выведение

После внутривенного введения период полувыведения терминальной фазы для Пегасиса составляет около 60 часов (у стандартного интерферона – 3-4 часа). После подкожного введения период полувыведения терминальной фазы длиннее – около 80 часов (диапазон от 50 до 140 часов у большинства больных). Период полувыведения терминальной фазы после подкожного введения может отражать не выведение, а продолжительное всасывание Пегасиса.

При введении Пегасиса 1 раз в неделю отмечается дозозависимое увеличение экспозиции к препарату. У больных хроническим гепатитом С через 5-8 недель терапии Пегасисом один раз в неделю сывороточные концентрации препарата становятся в 2-3 раза выше, чем после однократного введения, достигают стабильного уровня в течение 5-8 недели при введении 1 раз в неделю. При достижении стабильного уровня дальнейшей кумуляции пегинтерферона альфа-2а не происходит. Через 48 недель терапии соотношение максимальной и минимальной концентрации составляет около 1,5 – 2,0. Стабильный уровень концентрации Пегасиса в сыворотке поддерживается в течение недели (168 часов) после введения.

Пациенты с нарушением функции почек

У лиц с терминальной почечной недостаточностью, нуждающихся в проведении гемодиализа, отмечалось снижение клиренса на 25%-45%, дозы Пегасиса 135 мкг соотносимы с дозами 180 мкг при нормальной функции почек. Вне зависимости от стартовой дозы и степени выраженности нарушения функции почек во время лечения необходимо проводить мониторинг и соответствующие изменения дозы Пегасиса в случае появления побочных эффектов.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) умеренно увеличивалась у лиц старше 62 лет по сравнению с таковой у лиц более молодого возраста. С учетом данных по экспозиции к препарату, фармакодинамическому ответу и переносимости, модификация дозы у пациентов старческого возраста не требуется.Пациенты с циррозом печени и без цирроза

У пациентов с компенсированным циррозом экспозиция к препарату и фармакокинетические характеристики были такими же, как у пациентов без цирроза.Место инъекции

Пегасис вводят подкожно в область живота или переднюю поверхность бедра. Введение в области плеча снижает фармакокинетические показатели Пегасиса.

ФармакодинамикаПегасис представляет собой пегилированный интерферон альфа-2а, который формируется путем конъюгации молекулы ПЭГ (бис-монометоксиполиэтилен гликоль) с молекулой интерферона альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, который синтезируется в клетках E. coli.

Пегасис оказывает такие же противовирусный и антипролиферативный эффекты, как и интерферон альфа-2а. Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов.

Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию. У пациентов с хроническим гепатитом С с вирусологическим ответом на терапию Пегасисом отмечается двухфазное снижение уровня РНК вируса гепатита С (HCV). У пациентов, которые достигают устойчивого вирусологического ответа, первая фаза снижения происходит в течение 24-36 часов после введения первой дозы Пегасиса, вторая фаза в период от 4 до 16 недель терапии. В сравнении с лечением стандартными интерферонами Пегасис в дозе 180 мкг 1 раз в неделю имеет более выраженный эффект на выведение вириона и имеет лучший вирусологический ответ по окончании лечения.

Пегасис стимулирует выработку эффекторных протеинов, таких как неопротеин плазмы и 2',5'-олигоаденилат синтетаза в дозозависимой манере. Максимальная стимуляция 2',5'-олигоаденилат синтетазы достигается при введении дозы Пегасиса 180 и 135 мкг и сохраняется таковой в течение одной недели. Выраженность и продолжительность активации 2',5'-олигоаденилат синтетазы, вызванной введением Пегасиса, снижена у людей старше 62 лет и у людей с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина 20-40 мл/мин). Клиническое значение этих фармакодинамических параметров неизвестно.

Показания к применению

• хронический гепатит В (Пегасис показан для лечения HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного хронического гепатита В у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной активностью АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом)
• хронический гепатит С у взрослых пациентов с положительной РНК ВГС, в том числе у пациентов с компенсированным циррозом/или с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ. Пациентам с хроническим гепатитом С оптимальным является назначение Пегасиса в комбинации с рибавирином. Комбинация с рибавирином показана пациентам, ранее не получавшим терапию или при неэффективности предшествующей монотерапии интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или комбинированной с рибавирином терапии. Монотерапия показана в случае непереносимости или наличия противопоказаний к рибавирину.

Способ применения и дозы

Рекомендованная доза Пегасиса в терапии как HBeAg-позитивного, так и HBeAg-негативного хронического гепатита В составляет 180 мкг один раз в неделю подкожно в область живота или бедра. Рекомендованная продолжительность лечения Пегасисом - 48 недель.

Хронический гепатит С – взрослые пациенты, ранее не получавшие лечение

Рекомендованная доза Пегасиса в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг один раз в неделю подкожно в область живота или бедра.

Продолжительность комбинированной терапии и суточная доза рибавирина в сочетании с Пегасисом должна быть индивидуализирована в соответствии с генотипом вируса пациента.

Пациенты, инфицированные генотипом 1 вируса гепатита С, у которых РНК вируса определяется на 4-й неделе, независимо от вирусной нагрузки должны получать лечение в течение 48 недель. 24-недельное лечение возможно у пациентов с генотипом 1 в случае исходной низкой вирусной нагрузки (НВН, не более 800000 МЕ/мл) или у пациентов с генотипом 4, у которых РНК вируса не определяется на 4-й неделе, и остается на неопределяемом уровне на 24-й неделе лечения. Однако в итоге 24-недельная продолжительность лечения может быть связана с повышенным риском рецидива, в сравнении с 48-недельной. Поэтому, при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо принимать во внимание такие факторы, как переносимость комбинированной терапии, а также степень фиброза печени. Укорочение курса терапии у пациентов с генотипом 1 и исходной высокой вирусной нагрузкой (ВВН, более 800000 МЕ/мл), у которых РНК вируса не определяется на 4-й неделе, и остается на неопределяемом уровне на 24 неделе, следует допускать с большей осторожностью, так как данные исследований не позволяют исключить негативного влияния на устойчивый вирусологический ответ (Таблица 1).

Лечение пациентов с генотипами 2 или 3 вируса гепатита С, у которых РНК вируса определяется на 4-й неделе, независимо от исходной вирусной нагрузки, может ограничиться 24-недельным курсом. Лечение продолжительностью в 16 недель возможно у пациентов с генотипом 2 или 3 с исходной низкой вирусной нагрузкой, у которых РНК вируса не определяется на 4-й неделе лечения. Следует принимать во внимание то, что 16-недельный курс лечения может ассоциироваться с повышенным риском рецидива в сравнении с 24-недельным курсом. У пациентов данной группы при принятии решения о продолжительности терапии следует принимать в расчет переносимость комбинированного лечения и степень фиброза печени. Укорочение продолжительности лечения у пациентов с генотипами 2 или 3 с исходной высокой вирусной нагрузкой, у которых РНК вируса не определяется на 4-й неделе, следует допускать с большей осторожностью, так как не исключается негативное влияние на устойчивый вирусологический ответ.

Данные о пациентах с генотипами 5 или 6 ограничены; поэтому для них рекомендуется 48-недельный курс лечения Пегасисом в комбинации с рибавирином в дозе 1000-1200 мг.

Таблица 1. Рекомендации по дозированию при комбинированном лечении больных вирусным гепатитом С

БВО* - быстрый вирусологический ответ (РНК вируса не определяется) на 4-й неделе и РНК вируса не определяется на 24-й неделе.

БВО** - быстрый вирусологический ответ (РНК вируса не определяется) на 4-й неделе.

НВН – низкая вирусная нагрузка (не более 800000МЕ/мл); ВВН – высокая вирусная нагрузка (более 800000 МЕ/мл).

Хронический гепатит С – взрослые пациенты, ранее получавшие лечение

Рекомендуемая доза Пегасиса составляет 180 мкг в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 1000 мг для пациентов с массой тела менее 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела 75 кг и выше, независимо от генотипа. Рибавирин принимают во время приема пищи. Пациентам, у которых вирус определяется на 12 неделе, следует прекратить лечение. Рекомендуемая длительность лечения составляет 48 недель. Для пациентов с генотипом 1, не ответивших на ранее проведенную комбинированную терапию пегилированным интерфероном и рибавирином, но расцененных как подходящих для лечения, срок лечения составляет 72 недели.

Сочетанная инфекция ВИЧ-ХГС

Рекомендуемая продолжительность лечения Пегасисом в дозе 180 мкг один раз в неделю в комбинации с рибавирином или в монотерапии – 48 недель. Для пациентов с генотипом 1 доза рибавирина составляет 1000 мг для больных с массой тела менее 75 кг и 1200 мг для больных с массой тела 75 кг и выше. Для пациентов с иными генотипами доза рибавирина составляет 800 мг. Длительность лечения менее 48 недель не изучалась.

Предиктивность ответа и отсутствия ответа на терапию у ранее нелеченных пациентов

Ранний вирусологический ответ на 12 неделе, определяемый как снижение вирусной нагрузки более чем на 2 log от исходного или неопределяемый уровень вирусной нагрузки РНК вируса является предиктором устойчивого вирусологического ответа на терапию (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Оценка предиктивности вирусологического ответа на терапию на 12 неделе лечения при рекомендованном режиме дозирования комбинированной терапии Пегасисом и рибавирином

При монотерапии Пегасисом негативный результат предиктивности составляет 98%. Сходные негативные результаты были получены у больных сочетанной инфекцией ВИЧ-ХГС, которые получали Пегасис в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином (100% и 98%, соответственно). Позитивные предиктивные значения 45% и 70% получены при комбинированном лечении пациентов с генотипом 1 и пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ-ХГС, генотип 2 или 3.

Предиктивность ответа и отсутствия эффекта терапии у пациентов с неэффективностью предыдущего лечения

У пациентов при неэффективности предыдущего лечения (пролеченных вновь 48 или 72 недели), наилучшим предиктором эффективности лечения является супрессия вируса на 12 неделе лечения (неопределяемый уровень РНК вируса гепатита С, или концентрация менее 50 МЕ/мл). Негативный предиктивный результат вирусной супрессии на 12 неделе лечения составляет 96% (324 из 339) и позитивный предиктивный результат – 57% (57 из 100).

Модификация дозы Пегасиса

Общие показания: если модификация дозы требуется из-за побочных реакций средней и тяжелой степени (клинических и/или лабораторных), обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется уменьшать дозу до 90 мкг или 45 мкг. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос о повторном увеличении дозы, вплоть до прежней.Гематологические показания (у взрослых пациентов): уменьшение дозы рекомендуется при снижении абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) менее 750/мм³. У больных с АЧН менее 500 /мм³ лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000/мм³. Применение Пегасиса следует возобновить в дозе 90 мкг под контролем числа нейтрофилов.

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении числа тромбоцитов менее 50000/мм³. При снижении уровня тромбоцитов менее 25000/мм³ препарат необходимо отменить совсем.

Для устранения анемии, возникшей на фоне лечения, дозу рибавирина следует снизить до 600 мг в день (200 мг утром и 400 мг вечером), если имеют место следующие симптомы:

• у пациента без сердечно-сосудистого заболевания уровень гемоглобина составляет менее 100 г/л и не более 85 г/л, или

• у пациента со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием уровень гемоглобина снизился более чем на 20 г/л в течение 4 недель лечения.

Рибавирин следует отменить при следующих обстоятельствах:

• у пациента без сердечно-сосудистого заболевания уровень гемоглобина ниже 85 г/л, или

• у пациента со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием уровень гемоглобина меньше 120 г/л, несмотря на уменьшение дозы в течение 4 недель.

Если прием рибавирина приостановлен по причине отклонения лабораторных показателей или клинических проявлений, возобновление приема возможно по решению лечащего врача по восстановлении соответствующих показателей. Доза рибавирина может составлять сначала 600 мг в день, затем увеличена до 800 мг, но дальнейшее повышение дозы не рекомендуется. При непереносимости рибавирина, лечение Пегасисом можно продолжать в виде монотерапии.

Таблица 3. Коррекция дозы Пегасиса и рибавирина в зависимости от тяжести нежелательных явлений

 

Функция печени: Для пациентов с хроническим гепатитом характерны колебания показателей функции печени. Однако, как и при лечении другими интерферонами альфа, повышение уровня АЛТ, по сравнению с исходным, наблюдалось у больных, принимающих Пегасис, включая пациентов с вирусологическим ответом.

У пациентов с хроническим вирусным гепатитом С при прогрессирующем повышении АЛТ, по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса нужно вначале уменьшить до 135 мкг. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками печеночной декомпенсации, лечение следует отменить.

Для больных ХГВ (хронический гепатит В) транзиторные подъемы уровня АЛТ, иногда превышающие нормальный уровень АЛТ в 10 раз, обычны, и могут отображать иммунный ответ. В периоды такого повышения уровня АЛТ можно продолжать терапию при более частом мониторировании функции печени. Лечение не следует начинать, если активность АЛТ превышает верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

У больных с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) Пегасис эффективен и безопасен. У больных с декомпенсированным циррозом (класс В/С по Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применение препарата Пегасис не изучалось.

Классификация по Чайлд-Пью подразделяет пациентов на группы A, B и C, или «легкая», «средняя» и «высокая» степень тяжести, что соответствует баллам 5-6, 7-9 и 10-15, соответственно.

Модифицированная шкала оценки:

* Классификация, используемая авторами Trey, Bums, Saunders (1966).

Дети и подростки. Данные о безопасности и эффективности препарата у детей и подростков (6-18 лет) ограничены.

Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

Почечная недостаточность. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности лечение следует начинать с дозы 135 мкг. Несмотря на начальную дозу Пегасиса и стадию почечной недостаточности, следует тщательно наблюдать пациентов с почечной недостаточностью на предмет коррекции дозы в случае развития побочных эффектов.

Побочные действия

Очень часто (>10%)

• анорексия

• астения, общая слабость

• слабость, озноб, повышение температуры, боль и покраснение в месте инъекции

• алопеция, сухость кожи, зуд, дерматит

• боли в мыщцах и суставах

• депрессия, беспокойство, бессонница, нарушение концентрации внимания, головная боль, головокружение

• одышка, кашель

• тошнота, диарея, боль в животе

Часто (>1%, <10%)

• гриппоподобный симптом, боли в груди, жажда, недомогание, снижение веса

• сыпь, экзема, псориаз, реакции фоточувствительности, повышенная потливость, ночные поты

• боли в костях, боли в спине, в шее, боли в мышцах, слабость в мышцах, артриты, мышечные судороги

• риниты, назофарингиты, синуситы, одышка, носовое кровотечение, бронхит, заложенность носа

• тошнота, рвота, диспепсия, сухость во рту, афтозный стоматит, кровоточивость десен, дисфагия, глоссит

• сердцебиение, тахикардия, периферические отеки

• гипотиреоз, гипертиреоз

• снижение эректильной функции

• нарушение памяти, нарушение вкуса, парастезии, гипестезии, тремор, слабость, эмоциональные расстройства, расстройства настроения, нервозность, агрессия, мигрень, снижение либидо, сонливость, гиперестезии, ночные кошмары, обмороки

• затуманенность в глазах, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах

• головокружение, боль в ушах

• инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, инфекции мочевыводящего тракта, кандидоз ротовой полости

• лимфаденопатии, анемия, тромбоцитопения

Нечасто (>1%, <2%) у паицентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ

• апатия

• боли в глотке и гортани, пневмония, свистящее дыхание

• хейлит, желудочно-кишечные кровотечения

• приобретенная липодистрофия

• звон в ушах

• хроматурия

• гиперлактацидемия/лактоацидоз

Нечасто(>0,1%, < 1%)

• опухоли печени, дегидратация

• саркоидоз, тиреоидит

• сахарный диабет

• суицидальное настроение, галлюцинации, периферическая нейропатия , кровоизлияния в сетчатку, потеря слуха

• артериальная гипертензия

• желудочно-кишечные кровотечения

• нарушения функции печени

Редко и очень редко (<0,1%)

• миозит

• суицид, психические расстройства

• коматозные состояния, судороги, неврит лицевого нерва, кровоизлияния в головной мозг, потеря зрения

• неврит зрительного нерва, макулярный отек, поражения сосудов сетчатки, ретинопатия, язва роговицы

• интерстициальный пневмонит, включая случаи с летальным исходом, эмболия легочной артерии

• инфаркт миокарда, застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия, аритмия, стенокардия, фибрилляция предсердий, перикардит, наджелудочковая тахикардия, васкулит

• пептические язвы, панкреатит

• печеночная недостаточность, холангит, жировая дисстрофия печени

• почечная недостаточность

• диабетический кетоацидоз

• анафилактические реакции, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

• панцитопения

• апластическая анемия

• наружный отит

• синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема

Частота неизвестна

• мания, биполярные расстройства, гомицидальные мысли

• церебральная ишемия

• серозное отслоение сетчатки

• ишемические периферических сосудов

• ишемический колит, пигментация языка

• рабдомиолиз

Лабораторные показатели

Лечение Пегасисом или комбинацией Пегасис/рибавирин сопровождалось изменением лабораторных показателей, которые, как правило, улучшались после коррекции дозы и возвращались к исходному уровню в пределах 4–8 недель после прекращения терапии:

• небольшое постепенное снижение уровня гемоглобина и гематокрита

• снижение как общего числа лейкоцитов, так и АЧН

• уменьшение числа тромбоцитов. В клинических исследованиях снижение содержания тромбоцитов до 50 000/мм³, отмечалось, в основном, у пациентов с исходным низким уровнем тромбоцитов

• клинически значимые изменения лабораторных показателей функции щитовидной железы, требующие медицинского вмешательства

• повышение уровня триглицеридов в сыворотке

• примерно у 3% пациентов, получавших Пегасис в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином, отмечается низкий титр интерферон-нейтрализующих антител. Клиническое значение появления в плазме нейтрализующих антител пока не выявлено.

При применении Пегасиса в сочетании с рибавирином в постмаркетинговый период получены сообщения о единичных случаях побочных реакций, таких как: мультиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, парциальная красноклеточная аплазия, дегидратация, отслойка сетчатки, отторжение трансплантата печени и почки, синдром Фогта-Коянаги-Харада, сепсис, ишемический колит, рабдомиолиз.

Противопоказания

• гиперчувствительность к альфа-интерферонам, к полиэтиленгликолю, к продуктам жизнедеятельности E. coli или любому другому компоненту препарата

• аутоиммунный гепатит,

• декомпенсированный цирроз печени, тяжелая печеночная недостаточность

• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в фазе декомпенсации, в том числе с нестабильным плохо контролируемым течением в предшествующие 6 месяцев

• цирроз печени с суммой 6 и более баллов по Чайлд-Пью у больных сочетанной инфекцией ВИЧ-ХГС (за исключением случаев, когда гипербилирубинемия вызвана приемом такизх лекарственных средств, как атазанавир и индинавир)

• комбинированное применение с телбивудином

• детский возраст до 18 лет

• беременность

• в комбинации с рибавирином противопоказан мужчинам, чьи партнерши не применяют надежные средства предупреждения беременности

Лекарственные взаимодействия

Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Не существует фармакокинетического взаимодействия с ламивудином и рибавирином при комбинированной терапии гепатита В и гепатита С.

Введение Пегасиса в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 4 недель не оказывает влияния на фармакокинетику толбутамида (CYP 2C19), мефенитоина (CYP 2C19), дебризохина (CYP 2D6) и дапсона (CYP 3A4). Пегасис является умеренным ингибитором активности изофермента 1А2 цитохрома Р450: показано, что площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) теофиллина увеличивается на 25%. Поэтому необходим контроль концентрации теофиллина и коррекция дозы у больных, получающих теофиллин одновременно с Пегасисом или комбинацией Пегасис/рибавирин.

У пациентов, получавших поддерживающую терапию метадоном одновременно с Пегасисом в дозе 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 4 недель, отмечалось повышение концентрации метадона на 10-15%. Поэтому они нуждаются в наблюдении на предмет симптомов токсичности, связанной с метадоном.

Рибавирин ингибирует инозинмонофосфат дегидрогеназу - фермент, участвующий в метаболизме азатиоприна. В свою очередь, подавление активности данного фермента приводит к повышению уровня 6-метилтиоинозинмонофосфата, что ассоциировано с риском миелотоксичности у пациентов, получающих азатиоприн. Следует избегать совместного использования азатиоприна и комбинации пегинтерферона альфа-2а с рибавирином. В некоторых случаях возможно назначение рибавирина в комбинации с азатиоприном, если ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск. В таких случаях необходимо проводить тщательный мониторинг состава крови на предмет развития миелотоксичности. При возникновении миелотоксичности комбинированную терапию следует отменить. Результаты фармакокинетических анализов, проведенных в базовых исследованиях 3-й фазы, показали отсутствие фармакокинетического взаимодействия между ламивудином и препаратом Пегасис у пациентов с ВГВ, а также между ламивудином и сочетанным использованием Пегасис и рибавирина у пациентов с ВГС.

Клиническое исследование комбинированного использования телбивудина (600 мг/сут) и пегилированного интерферона альфа-2а (180 мкг/нед, п/к) для лечения ВГВ показало, что совместное применение данных препаратов связано с повышенным риском развития периферической нейропатии. Механизм подобного действия неизвестен, поэтому нельзя исключать повышенный риск развития периферической нейропатии и для других интерферонов (как стандартных, так и пегилированных). Кроме этого, в настоящее время не установлена польза от комбинированного применения телбивудина и интерферонов альфа (пегилированных или стандартных). Поэтому совместное применение препарата Пегасис с телбивудином противопоказано.

В дополнительном 12-недельном фармакокинетическом исследовании у 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, целью которого было определить влияние рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) (ламивудин и зидовудин или ставудин), очевидных доказательств межлекарственного взаимодействия не обнаружено. Однако из-за существенных колебаний значений, доверительные интервалы были достаточно широки. Одновременный прием НИОТ, очевидно, не влиял на экспозицию рибавирина в плазме. Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина. Рибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат) in vitro, что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической невропатии, панкреатита, симптоматической гиперлактатемии/лактатацидозу. При использовании зидовудина в комплексной терапии ВИЧ сообщалось об ухудшении анемии, связанной с рибавирином. Однако точный механизм этого явления еще подлежит определению. Из-за повышенного риска возникновения анемии одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Если комбинированная антиретровирусная терапия уже проводится, следует рассмотреть возможность замены зидовудина, особенно у пациентов, имевших в анамнезе анемию, вызванную зидовудином.

Особые указания

Лечение Пегасисом в виде монотерапии или в комбинации Пегасис/рибавирин должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, так как может потребоваться снижение дозы или временной отмены препарата или прекращения лечения вследствие возникновения умеренных или серьезных побочных реакций.

Терапии Пегасисом в виде монотерапии или в комбинации Пегасис/рибавирин сопутствует снижение как общего числа лейкоцитов, так и АЧН, что обычно происходит в первые 2 недели терапии. В клинических исследованиях дальнейшее снижение форменных элементов отмечалось редко. При снижении абсолютного числа нейтрофилов до уровня менее 750 клеток/мм3 рекомендуется уменьшить дозу препарата. У больных с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мм3 препарат следует отменить до тех пор, пока АЧН не повысится до уровня более 1000 клеток/мм3. В клинических исследованиях Пегасиса в виде монотерапии или в комбинации Пегасис/рибавирин уменьшение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата.

Лечению Пегасисом в виде монотерапии или в комбинации Пегасис/рибавирин сопутствовало снижение числа тромбоцитов, которое после лечения возвращалось к исходному уровню. При снижении числа тромбоцитов до уровня менее 50 000/мм3 рекомендуется уменьшить дозу препарата, а при снижении до уровня 25 000/мм3 – отменить препарат.

Анемия (гемоглобин менее 100 г/л) наблюдалась в клинических исследованиях у 13% пациентов, получавших Пегасис и рибавирин в дозе 1000-1200 мг в течение 48 недель. Максимальное снижение гемоглобина наблюдается на 4 неделе от начала приема рибавирина. Поэтому необходимо контролировать состав крови, включая уровень глюкозы, до начала лечения, на 2-й, 4-й неделях лечения и по его окончании.

Лабораторные критерии для возможности начала терапии:

• число тромбоцитов > 90 000/мм3 (у больных с циррозом или переходом в цирроз – 75 000/мм3)

• АЧН > 1 500/мм3

• уровень гемоглобина > 120 г/л.

В клинических исследованиях при лечении препаратом Пегасис снижалось как общее количество лейкоцитов, так и АЧН обычно со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение АЧН через 8 недель терапии встречалось нечасто. Снижение АЧН было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата, у большинства пациентов показатель АЧН достигал нормального значения через 8 недель и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 недель.

Терапия препаратом Пегасис связана со снижением числа тромбоцитов, которые возвращались к исходному уровню в течение периода наблюдения после лечения. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы.

В клинических исследованиях при комбинированном лечении препаратом Пегасис и рибавирином возникновение анемии (гемоглобин <100г/л) наблюдалось у 15% пациентов с хроническим гепатитом С. Частота возникновения анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирина. У женщин риск развития анемии выше.

При использовании препарата Пегасис в комбинации с другими миелотоксичными препаратами следует соблюдать осторожность.

В литературе описаны случаи возникновения панцитопении и супрессии костного мозга через 3-7 недель после начала применения рибавирина в комбинации с азатиоприном. Миелотоксичность носила обратимый характер и исчезала в течение 4-6 недель после отмены противовирусной терапии ХГС и азатиоприна. После возобновления одного из видов лечения (противовирусная терапия или азатиоприн) подобный эффект в дальнейшем не развивался.

Необходимо взвесить потенциальный риск и пользу перед началом терапии у больных ХГС с неудачей ранее проводимой терапии и прервавших терапию в связи с гематологическими нежелательными явлениями, поскольку использование препарата Пегасис у таких пациентов недостаточно изучено.

Инфекции

Хотя повышение температуры может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать и другие причины лихорадки, особенно у больных с нейтропенией.

В случаях серьезных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых) следует рассмотреть отмену интерферонотерапии, особенно у больных с нейтропенией, и начать немедленно соответствующее лечение.

Аутоиммунные нарушения

У больных аутоиммунными заболеваниями применение альфа-интерферонов может вызвать их обострение, поэтому Пегасис в данной группе следует применять с осторожностью. Возможно возникновение или обострение псориаза. В случае появления или увеличения псориатических элементов следует рассмотреть отмену лечения.

Сообщалось о случаях развития синдрома Фогта-Коянаги-Харада (ФГХ) у пациентов с ХГС, получавших терапию интерферонами. Данный синдром представляет собой гранулематозное воспалительное заболевание, затрагивающее глаза, слуховой аппарат, оболочки головного мозга и кожу. При подозрении на синдром ФГХ необходимо прекратить терапию противовирусными препаратами и рассмотреть возможность применения кортикостероидов.

Эндокринные нарушения

При использовании интерферонов альфа, в том числе препарата Пегасис, наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение ранее существовавших заболеваний щитовидной железы. Перед началом терапии препаратом Пегасис следует исследовать уровни ТТГ и T4. Лечение препаратом Пегасис может быть начато или продолжено, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы необходимо исследовать ТТГ во время терапии. При применении препарата Пегасис наблюдались такие нарушения, как гипергликемия, гипогликемия и сахарный диабет. Пациенты с вышеперечисленными состояниями, которые не поддаются адекватной коррекции, не должны начинать монотерапию препаратом Пегасис или комбинированную терапию препаратом Пегасис/ рибавирином, а в случае развития подобных состояний во время лечения терапию следует прекратить.

Нейропсихиатрические нарушения

У некоторых пациентов, как во время лечения препаратом Пегасис, так и в течение 6 месяцев после прекращения лечения, наблюдались тяжелые побочные реакции со стороны центральной нервной системы (ЦНС), в частности: депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались и другие побочные реакции со стороны ЦНС, в том числе агрессивное поведение, иногда направленное против других людей (например, гомицидальные идеи), биполярные расстройства, мании, спутанность сознания, нарушения психического статуса. Следует внимательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков или симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности этих нежелательных явлений и необходимости соответствующего лечения. В случае если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются или выявляется суицидальная настроенность, рекомендуется отменить терапию препаратом Пегасис и назначить необходимое соответствующее лечение.

Пациенты с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе): Если принято решение о необходимости лечения препаратом Пегасис пациентов с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Противопоказано применения препарата Пегасис для лечения детей и подростков с тяжелыми психическими заболеваниями (в том числе в анамнезе).

Употребление/злоупотребление психоактивных веществ: Пациенты с ВГС, употребляющие психоактивные вещества (алкоголь, марихуана и т.п.) одновременно с интерферонами альфа, имеют повышенный риск развития психических расстройств или обострения уже существующих психических заболеваний. Если принято решение о необходимости лечения таких пациентов интерфероном альфа, перед началом терапии следует тщательно проанализировать существующие психические нарушения и провести их адекватное лечение. При необходимости к обследованию пациента подключают специалистов по психическому здоровью или врачей-наркологов, которые проводят лечение и наблюдение за пациентом. Во время проведения терапии, а также после ее завершения, за пациентом осуществляется тщательный контроль. В случае повторного появления или развития психических расстройств, или злоупотребления психоактивными веществами рекомендуется проводить вмешательство на ранней стадии.

Офтальмологические нарушения

На фоне лечения Пегасисом описана офтальмологическая патология, включая кровоизлияния в сетчатку, ватные экссудаты, нейропатию зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, закупорку артерий или вен сетчатки. Все пациенты до начала лечения должны пройти обследование у офтальмолога. Пациенты, у которых имеют место офтальмологические нарушения (например, диабетическая или гипертензионная ретинопатия), должны регулярно во время лечения проходить осмотры органа зрения. Любой пациент, предъявляющий жалобы на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения, должен пройти полное офтальмологическое обследование. Терапию Пегасисом или комбинацией Пегасис/рибавирин следует отменить в случае появления новых или усиления выраженности уже имеющихся офтальмологических нарушений.Сердечно-сосудистые нарушения

Лечению препаратами интерферона, в том числе, Пегасисом или комбинацией Пегасис/рибавирин, могут сопутствовать сердечно-сосудистые реакции, такие как артериальная гипертензия, суправентрикулярные аритмии, застойная сердечная недостаточность, боли в грудной клетке и инфаркт миокарда. Всем пациентам, имеющим в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания, до начала лечения рекомендуется провести электрокардиогрфическое обследование. При изменении сердечно-сосудистого статуса лечение следует изменить или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости снизить дозу или прекратить прием рибавирина.

Гиперчувствительность

При проведении терапии интерферонами редко отмечались выраженные, острые реакции гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия). В случае развития подобных реакций во время лечения Пегасисом или Пегасис/рибавирин следует отменить лечение и немедленно назначить соответствующую медикаментозную терапию. Транзиторная кожная сыпь не требует отмены лечения.

Легочные нарушения

Описана легочная симптоматика, в том числе одышка, легочные инфильтраты, пневмония и пневмонит, в том числе с летальным исходом. При наличии персистирующих или нарастающих легочных инфильтратов или нарушения функции легких препарат следует отменить.

Функция печени

Если в ходе применения Пегасиса или комбинации Пегасис/рибавирин развиваются признаки печеночной недостаточности, лечение следует отменить.

Стоматологические нарушения

У пациентов, получающих комбинированную терапию препаратом Пегасис и рибавирином, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потере зубов. Кроме того, длительный курс лечения Пегасисом и рибавирином может вызывать сухость полости рта, разрушающе воздействующую на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациенты должны тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно полоскать рот.

Хронический гепатит С

Как и при применении других альфа-интерферонов, у пациентов, получающих лечение Пегасисом или комбинацией Пегасис/рибавирин, в том числе у пациентов с вирусологическим ответом, наблюдалось повышение активности АЛТ по сравнению с исходным уровнем. Если активность АЛТ продолжает увеличиваться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации процесса в печени, препарат следует отменить.

Хронический гепатит В

В отличие от хронического гепатита С, обострения заболевания наблюдаются нечасто и характеризуются транзиторными и выраженными подъемами уровня АЛТ. В случае повышения уровня АЛТ более чем в 10 раз верхнего предела нормы, дозу Пегасиса необходимо снизить или отменить препарат до снижения уровня АЛТ, при продолжении остальной терапии без изменения. В любом случае требуется более тщательный мониторинг функции печени.

Сочетанная инфекция ВИЧ-ХГС

Пациенты с сочетанной инфекцией ВИЧ-ХГС, получающие одновременно с Пегасисом и рибавирином специфическое лечение по поводу ВИЧ-инфекции, имеют повышенный риск декомпенсации функции печени, возможно, со смертельным исходом. Поэтому пациенты данной группы нуждаются в более тщательном наблюдении и периодической оценке клинического статуса и функции печени на предмет выявления признаков декомпенсации (асцит, энцефалопатия, кровоточения из варикозно расширенных вен). При появлении признаков декомпенсации печени (7 и более баллов по Чайлд-Пью) лечение должно быть немедленно прекращено. Для пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ-ХГС приемлемым критерием для начала терапии является уровень рецепторов CD4+ не менее 200/мкл, или CD4+ менее 200/мкл, но не менее 100/мкл и HIV-1 RNA менее 5000 копий в 1 мл при определении на аппарате Amplicor HIV-1 Monitor test.

Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии.

Почечная недостаточность

у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, должна применяться стартовая доза Пегасиса 135 мкг один раз в неделю. Независимо от стартовой дозы или степени выраженности почечной недостаточности необходимо наблюдение за пациентами и в случае появления побочных эффектов следует изменить дозу Пегасиса.

Печеночная недостаточность

У пациентов с компенсированным циррозом печени (класс А по Чайлд-Пью) Пегасис эффективен и безопасен. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по Чайлд-Пью или при кровотечении из вен пищевода) применение Пегасиса не изучалось.

Беременность и период лактации

Данные о применении пегинтерферона альфа-2а беременными женщинами отсутствуют либо крайне ограничены. Интерферон альфа-2а обладает репродуктивной токсичностью, однако потенциальный риск для человека не установлен. Препарат Пегасис может использоваться во время беременности только в том случае, если потенциальная польза от терапии для матери превышает возможный риск для плода.

У рибавирина в исследованиях на животных выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать смерть плода. Рибавирин противопоказан беременным женщинам. Женщинам, получающим терапию препаратом Пегасис в комбинации рибавирином, а также половым партнерам мужчин, получающих подобную терапию, следует предпринимать все меры предосторожности для предупреждения беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Пациенты-мужчины и их половые партнеры должны использовать эффективные средства контрацепции в течение курса лечения и на протяжении 7 месяцев после завершения терапии (см. инструкцию по медицинскому применению рибавирина).

Грудное вскармливание

Неизвестно, выводится ли пегинтерферон альфа-2а и/или его метаболиты с грудным молоком человека. Для исключения нежелательного воздействия препарата на ребенка во время грудного вскармливания, перед началом терапии матери следует прекратить кормить ребенка грудью.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность применения Пегасиса у лиц младше 18 лет не установлена.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Пациентов, у которых развивается головокружение, сонливость, спутанность сознания и слабость, следует предостеречь от вождения автомобиля или работы с машинами и механизмами.

Передозировка

Лечение: специфический антидот отсутствует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Форма выпуска и упаковка

По 135 мкг/0.5 мл или 180 мкг/0.5 мл в одноразовые шприц-тюбики из бесцветного стекла. По 1 шприц-тюбику и 1 игле помещают вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках в картонную коробку.

 

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 ºС до 8 ºС. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке

Условия отпуска из аптеки

По рецепту

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд., Кайзераугст, Швейцария

Wurmisweg, CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland

Владелец регистрационного удостоверения

Ф. Хоффманн Ля Рош Лтд., Швейцария

Упаковщик

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Кайзераугст, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству товара и ответственной за фармаконадзор

ТОО «Рош Казахстан»

050000, г.Алматы, ул. Кунаева, 77,

Бизнес-центр «Park View Office Tower», 15 этаж

Тел.: +7 (727) 321 24 24, факс: + 7 (727) 321 24 25

e-mail: kz.safety@roche.com, kz.quality@roche.com

CDS v.17.0, 17 March 2014, EU SPC and PIL EMEA/H/C/000395/II/0075, 23 October 2014