Мотинорм® капли (5 мл)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

МОТИНОРМ®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Домперидон

Дәрілік түрі

Ішуге арналған тамшылар

Құрамы

1 мл ерітіндінің құрамында

белсенді зат – 10 мг домперидон,

қосымша заттар: полисорбат 80, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, сахароза, 70% сорбитол ерітіндісі, пропиленгликоль, глицерин, ксантан шайыры, понсо 4R (суда еритін) (Е124), лимон қышқылының моногидраты, натрий цитраты, құлпынай хош иістендіргіші, американдық балмұздақ хош иістендіргіші (МК: 14000), тазартылған су

Сипаттамасы

Құлпынай дәмі бар қызғылт түсті тұтқыр ерітінді

 

Фармакотерапиялық тобы

Асқазан-ішек жолының функциялық бұзылыстарын емдеуге арналған препараттар. Асқазан-ішек жолы моторикасының стимуляторлары. Домперидон.

АТХ коды А03FA03

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Домперидон ашқарынға ішу арқылы қабылдағанда тез сіңіріледі, плазмадағы ең жоғары концентрациясына (Cmax) шамамен 60 минуттан соң жетеді. Ішу арқылы қабылданған домперидонның төмен абсолютті биожетімділігі (15% жуық) ішек қабырғасы мен бауырдағы экстенсивті метаболизмнен болады. Дені сау адамдарда домперидон биожетімділігі ас ішуден кейін қабылдағанда жоғарыласа да, асқазан-ішек сипатында шағымдары бар науқастар домперидонды тамақтануға дейін 15-30 минут бұрын қабылдау керек. Асқазанның төмендеген қышқылдылығы домперидон сіңірілуін төмендетеді. Препараттың ішу арқылы қабылдау кезіндегі биологиялық жетімділігі циметидинді немесе натрий бикарбонатын алдын ала қабылдағаннан кейін азаяды. Тамақтан кейін препаратты ішу арқылы қабылдағанда барынша сіңірілуі баяулайды, ал қисық астындағы ауданы (АUC) біршама ұлғаяды. Ішу арқылы қабылдағанда домперидон жиналмайды және өзіндік алмасуын индукцияламайды; ішу арқылы күніне 30 мг екі апта қабылдаудан кейін 90 минуттан соң (21 нг/мл) плазмадағы ең жоғары деңгейі алғашқы дозасын (18 нг/мл) қабылдағаннан кейінгідей дерлік болды. Домперидон плазма ақуыздарымен 91-93% байланысады. Домперидон гематоэнцефалдық бөгет арқылы мардымсыз өтеді.

Домперидон алмасуы бауырда гидроксилдену және N-деалкилдену жолымен тез және қарқынды жүреді. In-vitro метаболизмін зерттеулер домперидон N-деалкилденуіне қатысатын P-450 цитохромының негізгі изоферменті CYP3A4 екенін көрсетті, сонымен қатар CYP1A2 және CYP2Е1-мен бірге CYP3A4 домперидонның ароматты гидроксилденуіне қатысады.

Несеппен және нәжіспен шығарылуы ішуге арналған дозасынан, тиісінше, 31% және 66% құрайды. Препараттың өзгеріссіз күйде шығарылуы аздаған пайызды (нәжіспен 10% және несеппен шамамен 1%) құрайды.

Дені сау адамдарда бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін плазмадан жартылай шығарылу кезеңі 7-9 сағат құрайды, бірақ ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарда ұзарған.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр жеткіліксіздігі орташа пациенттерде (Child-Pugh бойынша 7-9 балл немесе B класы) домперидон AUC және Cмакс дені сау тұлғалардағыдан, тиісінше, 2.9- және 1.5 есе жоғары. Байланыспаған фракция деңгейі 25% артады, ал соңғы жартылай шығарылу кезеңі 15-тен 23 сағатқа дейін ұзарады. Бауыр функциясы орташа бұзылған пациенттерде ақуыздармен байланысудың немесе жартылай ыдырау кезеңінің қандай да бір өзгерістерінсіз Cмакс  және AUC негізінде дені сау тұлғалардағыдан біршама аз жүйелі әсер етуі болады. Бауыр жеткіліксіздігі ауыр пациенттерде домперидон фармакокинетикасы зерттелмеген. Мотинорм® бауырының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге қарсы көрсетілімді.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр пациенттерде (креатинин клиренсі <30 мл / мин / 1,73 м 2) домперидонның жартылай шығарылу кезеңі 7,4-тен 20,8 сағатқа дейін ұзарады, бірақ плазмадағы препарат деңгейлері дені сау еріктілердегіден төмен. Препарат (1% жуық) бүйрек арқылы өзгеріссіз күйде өте аз шығарылатындықтан, бүйрек жеткіліксіздігімен науқастарда бір рет енгізу кезінде дозаны түзетудің қажет болу ықтималдығы аз.

Дегенмен де, қайта енгізу кезінде препаратты қолдану жиілігі бұзылу ауырлығына қарай күніне бір немесе екі есеге дейін азайтылуы тиіс, ал дозаны азайту қажет болуы мүмкін.

Фармакодинамикасы

Домперидон – құсуға қарсы әсері бар дофамин антагонисі. Оның құсуға қарсы әсері шеткері (гастрокинетикалық) әсері мен postrema аймағында гематоэнцефалдық бөгеттен тыс болатын хеморецепторлардың триггерлік аймағындағы дофамин рецепторларына антагонизмнің бірігуінен болуы мүмкін.

Домперидон қолдану, әсіресе, ересектерде экстрапирамидалық жағымсыз реакциялармен сирек қатар жүреді, бірақ домперидон гипофизбен пролактиннің босап шығуын көтермелейді.

Жануарларға жасалған зерттеулерде домперидон төмен концентрацияларда мидан табылған, бұл домперидонның допамин рецепторларына көбінесе шеткері әсер етуін көрсетеді.

Адамда жүргізілген зерттеулер домперидон ішу арқылы қабылданғанда тыныштанудың төменгі эзофагеальді аймағындағы қысымды арттыруын, антродуоденальді моториканың жақсаруын және асқазан босатылуының жеделдеуін көрсеткен, бұл ретте домперидон асқазан секрециясына ықпал етпейді.

Домперидонның QT аралығына ықпал етуі 4 күн бойы күніне 80 мг дейін (10 немесе 20 мг х күніне 4 рет) домперидон алатын дені сау еріктілерде белсенді бақылау және плацебо болған екі зерттеуде зерттелген. Домперидон күніне 4 рет 20 мг және плацебо қабылданғанда QTc аралығының ең жоғары айырмасының 3,4 мс (1,0-ден 5,9 мс дейін) орташа бастапқы мәнінен 10 мс аспайтыны анықталған. Клиникалық мәнді QTc - әсерлері домперидон тәулігіне 80 мг дозада қолданылғанда байқалмаған (яғни, ең жоғары ұсынылатын тәуліктік дозасынан екі есе көбірек). Дегенмен де, екі зерттеу домперидон монотерапия ретінде (күніне 4 рет 10 мг) қолданылғанда QTc ұзаруының кейбір белгілерін көрсетті. Домперидон мен плацебо арасындағы QTcF өзгешелігінің орташа жоғары шегі, тиісінше, 5,4 мс (95% CА: -1,7-ден 12,4 дейін) және 7,5 мс (95% CА: 0,6-дан 14,4 дейін) құрады.

Қолданылуы

– жүрек айну мен құсуды симптоматикалық емдеуде

Қолдану тәсілі және дозалары

Домперидонды жүрек айнуы мен құсуды басуға қажетті қысқа мерзім ішінде ең төмен тиімді дозада пайдалану керек.

Домперидонды ас ішуге дейін қабылдау ұсынылады. Егер тамақтан кейін қабылдаса, препараттың сіңуі сәл кідіріспен жүреді.

Пациенттер әрбір кезекті дозаны белгіленген уақытта қабылдауы тиіс. Егер қабылдау уақытын өткізіп алса, қосарлы дозалануын болдырмас үшін өткізіп алған дозаны өтемей-ақ, кесте бойынша әдеттегі дозалауға сай келесі доза қабылданады.

Ең жоғары емдеу ұзақтығы бір аптадан аспауы тиіс. Шәрбат түріндегі Мотинорм® балалар практикасында (әсіресе, 5 жасқа дейінгі балаларға) пайдалану ұсынылады. Препарат тамақтанудан 15-30 минут бұрын ішке тағайындайды. Қолданар алдында шәрбаты бар құтыны сілку керек.

Ересектер мен жасөспірімдер (12 жастағы және одан үлкен және салмағы 35 кг және одан көп)

Тәулігіне үш рет 1 мл (10 мг). Ең жоғары тәуліктік дозасы – 3 мл (30 мг).

Нәрестелер және 12 жасқа дейінгі балалар

Күніне 3 ретке дейін 250 микрограмм/кг, күніне ең жоғ. 30 мг: 24 сағат бойы ең жоғ. 750 микрограмм/кг.

Салмағы 10 кг балаларға доза 2,5 мг құрайды, яғни шамамен 6 тамшы, оны 18 тамшы (7,5мг) болатын ең жоғары дозамен күніне үш рет қабылдау керек.

Бүйрек жеткіліксіздігінде препаратты қабылдау арасындағы үзілісті ұзарту ұсынылады. Бүйрек жеткіліксіздігі ауыр науқастарда (сарысулық креатинин > 6 мг/100 мл, яғни > 0,6 ммоль/л) домперидонның жартылай шығарылу кезеңі 7,4-тен 20,8 сағатқа дейін ұзарған. Қабылдау жиілігі тәулігіне бір немесе екі ретке дейін азайтылуы тиіс, сондай-ақ дозасын төмендету қажеттілігі туындауы мүмкін.

Жағымсыз әсерлері

Клиникалық зерттеулер деректері бойынша

≥ 1% пациентте байқалған жағымсыз реакциялар: депрессия, үрей, либидо төмендеуі немесе болмауы, бас ауыру, ұйқышылдық, акатизия, ауыз қуысының құрғауы, диарея, бөртпе, қышыну, галакторея, гинекомастия, сүт безі аумағының ауыруы және сезімталдығы, етеккір оралымының бұзылуы және аменорея, лактация бұзылуы, астения.

<1% пациентте байқалған жағымсыз реакциялар: аса жоғары сезімталдық, есекжем, сүт бездерінің ісінуі және бөліністері.

Жағымсыз құбылыстар туралы өздігінен келіп түскен хабарламалар деректері бойынша

Жағымсыз әсерлері жиіліктері және ағза жүйелері бойынша орналастырумен берілген. Жағымсыз әсерлерінің жиілігі былайша жіктелген: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100, <1/10) және жиі емес (>1/1000, <1/100), сирек (>1/10 000, <1/1000) және өте сирек (<1/10 000, жекелеген жағдайларды қоса).

Сирек:

- асқазан-ішек бұзылыстары

- гипофиздің гематоэнцефалдық бөгеттен тыс болуымен шартталған плазмадағы пролактин деңгейінің жоғарылауы, бұл гиперпролактинемия сирек жағдайларда галакторея, гинекомастия және аменорея сияқты нейро-эндокринді құбылыстардың пайда болуын көтермелеуі мүмкін

өте сирек:

- ішектің өтпелі түйілулері

- қышыну, бөртпе

- экстрапирамидалық синдром (өте сирек балаларда және бірен-саран жағдайларда ересектерде туындайды, олар толығымен қайтымды және препарат қабылдауды тоқтатқаннан кейін бірден басылады), құрысулар, ұйқышылдық, бас ауыру.

- QT аралығының ұзаруы, жүректен болатын кенеттен өлім*, күрделі қарыншалық аритмиялар*.

- ажитация, күйгелектік. Құрысулар, ұйқышылдық және ажитация сияқты жағымсыз құбылыстар өте сирек және, ең алдымен, балалар мен жаңа туған нәрестелерде кездеседі.

- анафилаксиялық реакциялар, анафилаксиялық шок, ангионевротикалық ісіну, аллергиялық реакциялар, есекжемді қоса.

*Кейбір эпидемиологиялық зерттеулерде, домперидон қолданудың күрделі қарыншалық аритмияларының даму қаупінің немесе кенеттен болатын өлімнің жоғарылауымен байланысты болуы мүмкін екені көрсетілген. Аталған құбылыстардың туындау қаупі 60 жастан асқан пациенттерде және препаратты 30 мг-ден көп тәуліктік дозада қабылдайтын пациенттерде көбірек ықтималды. Ересектер мен балаларда домперидонды ең аз тиімді дозада қолдану ұсынылған.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- препарат компоненттеріне жоғары сезімталдық

- асқазан-ішек жолынан қан кету

- асқазанның қозғалыс функциясының көтермеленуі қауіп төндіруі мүмкін механикалық бітелу немесе тесілу

- гипофиздің пролактин секрециялаушы ісігі (пролактинома)

- кетоконазолдың, эритромициннің ішуге арналған түрлерін және флуканазол, вориконазол, кларитромицин, амиодарон мен телитромицин сияқты QT аралығының ұзаруын туындататын CYP3A4 изоферментінің басқа да қуатты тежегіштерін бір мезгілде қабылдау

- қазіргі уақытта немесе анамнезінде өткізгіштік бұзылулары, атап айтқанда, ЭКГ-да QT аралығының ұзаруы бар пациенттер

- айқын электролиттік теңгерім бұзылуы немесе күрделі жүрек аурулары бар пациенттер (мысалы, іркілісті жүрек жеткіліксіздігі)

- жүктілік және лактация кезеңі

- 1 жасқа дейінгі балаларға

- бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежелі бұзылуы

Сақтықпен

- бүйрек функциясының бұзылулары

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Фармакодинамикалық немесе фармакокинетикалық өзара әрекеттесу нәтижесінде QT аралығы ұзаруының даму қаупінің артуы

Мотинормды® QTс ұзартатын дәрілік заттармен бір мезгілде қабылдау қарсы көрсетілімді.

QTс ұзартатын дәрілік заттар:

- IA класты аритмияға қарсы препараттар (мысалы, дизопирамид, гидроксихинидин, хинидин)

- III класты аритмияға қарсы препараттар (мысалы, амиодарон, дофетилид дронедарон, ибутилид, соталол)

- психозға қарсы кейбір препараттар (мысалы, галоперидол, пимозид, сертиндол)

- кейбір антидепрессанттар (мысалы, циталопрам, эсциталопрам)

- кейбір антибиотиктер (мысалы, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спирамицин)

- зеңге қарсы кейбір дәрілер (мысалы, пентамидин)

- безгекке қарсы кейбір дәрілер (атап айтқанда, галофантрин, люмефантрин)

- асқазан-ішек ауруларында қолданылатын кейбір препараттар (мысалы, цизаприд, доласетрон, прукалоприд)

- кейбір антигистаминді дәрілер (мысалы, меквитазин, мизоластин)

- обыр кезінде қолданылатын препараттар (мысалы, торемифен, вандетаниб, винкамин)

- кейбір басқа дәрілер (мысалы, бепридил, дифеманил, метадон).

Домперидон метаболизмінде СYР3А4 изоферменті басты рөл атқарады.

In vitro зерттеулерінің нәтижелері және клиникалық тәжірибесі осы изоферментті елеулі тежейтін препараттарды бір мезгілде қолданудың плазмадағы домперидон концентрацияларын арттыруы мүмкін екенін көрсетеді.

Мотинормды® СYР3А4 изоферментінің күшті тежегіштерімен тағайындау қарсы көрсетілімді (олардың QT-әсерлеріне байланыссыз): азол қатарының зеңге қарсы препараттары (имидазолдар), макролидтер тобының антибиотиктері (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), АИТВ-протеаза тежегіштері, антидепрессанттар (нефазодон), өйткені олар домперидон метаболизмін бөгеуі мүмкін, бұл оның плазмадағы концентрациясын жоғарылатады. CYP3A4 орташа тежегіштерімен (дилтиазем, верапамил және кейбір макролидтер) бір мезгілде қолдану ұсынылмайды.

Мына заттармен бір мезгілде қолдану сақтануды талап етеді

- брадикардия мен гипокалиемияны индукциялаушы препараттар;

- QT-аралығын ұзартатын макролидтер: азитромицин және рокситромицин (CYP3A4 қуатты тежегіші ретінде, кларитромицин қарсы көрсетілімді).

Жоғарыда берілген сақтықпен қолдану немесе тағайындау ұсынылмаған заттардың тізбесі шамамен алынған және онымен шектелмейді.

Дені сау еріктілердегі кетоконазолдың немесе эритромициннің ішуге арналған түрімен домперидонның өзара әрекеттесуінің жекелеген фармакокинетикалық/фармакодинамикалық зерттеулері осы препараттармен CYP3A4 арқылы домперидонның бастапқы метаболизмін едәуір тежеуін растайды.

Бір мезгілде тәулігіне 4 рет 10 мг домперидон мен тәулігіне 2 рет 200 мг кетоконазол қабылданғанда бүкіл бақылау кезеңі бойына QT аралығының ұзаруы, орта есеппен, 9,8 мс болды, жекелеген сәттерде өзгеріс 1,2-ден 17,5 мс дейін ауытқыған. Бір мезгілде тәулігіне 4 рет 10 мг домперидон және тәулігіне 3 рет 500 мг эритромицин қабылданғанда бүкіл бақылау кезеңі бойына QT аралығының ұзаруы, орта есеппен, 9,9 мс болды, жекелеген сәттерде өзгеріс 1,6-дан 14,3 мс дейін ауытқыды. Осы зерттеулердің әрқайсысында домперидон Cmax және AUC шамамен үш есе жоғарылаған («Қолдануға болмайтын жағдайлар» бөлімін қараңыз).

Қазіргі уақытта плазмадағы домперидонның жоғарылаған концентрацияларының QT аралығын өзгертуге қандай үлес қосатыны белгісіз.

Осы зерттеулерде домперидонмен монотерапия (тәулігіне төрт рет 10 мг) QT аралығын 1,6 мс (кетоконазолды зерттеу) және 2,5 мс (эритромицинді зерттеу) ұзартқан, ал кетоконазолмен монотерапия (тәулігіне екі рет 200 мг) және эритромицинмен монотерапия (тәулігіне үш рет 500 мг) бүкіл бақылау кезеңі бойына QT аралығының, тиісінше, 3,8 және 4,9 мс ұзаруына әкелген.

Айрықша нұсқаулар

Антацидті немесе секрецияға қарсы дәрілер, антихолинергиялық препараттар Мотинорммен® бірге ұсынылмайды.

Эпидемиологиялық зерттеулер домперидон қолданудың күрделі қарыншалық аритмияларының жоғарылау қаупімен немесе жүректен болатын кенет өліммен байланысты екенін көрсеткен. Жоғары қауіп 60 жастан асқан пациенттерде, күнделікті 30 мг-ден асып кететін дозаларда қабылдайтын пациенттерде, бір мезгілде QT аралығын ұзартатын препараттар мен CYP3A4 тежегіштерін қабылдайтын пациенттерде байқалды.

Домперидонды ересектер мен балаларда ең төмен тиімді дозасында пайдалану керек. Домперидон жүрегінің бұрыннан бар белгілі бұзылуы бар, атап айтқанда, QT аралығы ұзарған пациенттерге, сондай-ақ, елеулі электролиттік теңгерімсіздігімен немесе брадикардиямен науқастарға (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) немесе қарыншалық аритмияның жоғарылау қаупі салдарынан іркілісті жүрек жеткіліксіздігі сияқты қатарлас жүрек аурулары бар пациенттерге қарсы көрсетілімді. Электролиттік бұзылулардың (гипокалиемия, гиперкалиемия, гипомагниемия) немесе брадикардияның жүрек ырғағының бұзылу қаупін арттыратын жағдайлар екені белгілі.

Егер жүрек аритмиясымен байланысты болуы мүмкін белгілер немесе симптомдар пайда болса, домперидонмен емдеу тоқтатылуы тиіс. Пациенттерге кез келген жүрек симптомдары туралы дәрігерге шұғыл хабарлауға кеңес беру керек.

Педиатрияда қолдану

Мотинорм® сирек жағдайларда неврологиялық жағымсыз әсерлер тудыруы мүмкін. Балаларда өмірінің алғашқы айларында метаболизм функциялары мен ГЭБ толық дамымаған, сондықтан да оларда экстрапирамидалық бұзылыстар түріндегі жағымсыз неврологиялық әсерлер мен құрысулардың пайда болу қаупі жоғары. Осыған орай, домперидонды жаңа туған нәрестелерге, 1 жасқа дейінгі сәбилерге тағайындау ұсынылмайды, сонымен қатар мектепке дейінгі жасы кіші балалар үшін Мотинорм® дозасын өте дәл есептеп, осы дозаны қатаң ұстану керек. Неврологиялық жағымсыз әсерлер балаларда препараттың артық дозалануынан туындауы мүмкін, бірақ осындай әсерлерінің басқа да болжамды себептерін ескеру қажет.

Препарат құрамында сорбитол бар, сондықтан сорбитолды көтере алмайтын пациенттерге қабылдауға болмайды.

Препарат құрамында аллергиялық реакциялар тудыруы мүмкін метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат бар (баяу әсер етуі мүмкін).

Бауыр ауруларында қолдану

Бауырдағы домперидон метаболизмінің жоғары дәрежесін ескеріп, Мотинормды® ауырлығы жеңіл дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігі бар науқастарға сақтықпен тағайындау керек.

Бүйрек ауруларында қолдану

Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар науқастарда (сарысулық креатинин > 6 мг/100 мл, яғни > 0,6 ммоль/л) домперидонның жартылай шығарылу кезеңі 7,4-тен 20,8 сағатқа дейін ұзарған. Қабылдау жиілігі тәулігіне бір немесе екі есеге дейін азайтылуы тиіс, сондай-ақ дозасын төмендету қажеттілігі туындауы мүмкін.

Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері.

Сақтық таныту керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: ұйқышылдық, бағдардан жаңылу, экстрапирамидалық бұзылыстар.

Емі: белсендірілген көмір қабылдау; экстрапирамидалық бұзылуларда - антихолинергиялық препараттар, антихолинергиялық қасиеттері бар паркинсонға қарсы немесе антигистаминді препараттар.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Алғашқы ашылуы бақыланатын және төсеуіші бар бұралатын алюминий қақпақпен тығындалған қызғылт сары түсті шыны құтыға 5 мл препараттан құйылады.

Қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тіліндегі нұсқаулықпен және калибрленген пипеткамен бірге 1 құтыдан картон қорапқа салынады.

Сақтау шарттары

25ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Препаратты жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Медлей Фармасьютикалз Лтд, Үндістан

Медлей Хаус, Д2, МИДС эрия, Андери (Е), Мумбай-400 093, Үндістан.

Телефон, факс, E-mail 91-22-56959800/28204453

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Медлей Фармасьютикалз Лтд» компаниясының ҚР өкілдігі

Алматы қ., Құрманғазы к-сі 48А, 11 кеңсе

Тел./факс: 261-51-41

Дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы

ConsultAsia ЖШС

Шевченко к-сі 165 Б, 909 а кеңсе

тел./факс: +77051708876/+77051708825

e-mail: pv@consultingasia.kz