Джакави® (15 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Джакави®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Руксолитиниб

Дәрілік түрі

5 мг, 15 мг және 20 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат - руксолитиниб фосфаты 6,60 мг, 19,80 мг немесе 26,40 мг (5 мг, 15 мг немесе 20 мг руксолитинибке баламалы)

қосымша заттар: лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, натрий крахмалының гликоляты (А типті), гидроксипропилцеллюлоза, повидон, сусыз коллоидты кремнийдің қостотығы, магний стеараты.

Сипаттамасы

Дөңгелек пішінді, ақтан ақ дерлік түске дейінгі, бір бетінде «NVR» және басқа бетінде «L5» өрнегі бар, диаметрі 7.5 мм жуық таблеткалар (5 мг доза үшін).

Сопақша пішінді, ақтан ақ дерлік түске дейінгі, бір бетінде «NVR» және басқа бетінде «L15» өрнегі бар, ұзындығы 15.0 мм жуық және ені 7.0 мм жуық таблеткалар (15 мг доза үшін).

Ұзынша пішінді, ақтан ақ дерлік түске дейінгі, бір бетінде «NVR» және басқа бетінде «L20» өрнегі бар, ұзындығы 16.5 мм жуық және ені 7.4 мм жуық таблеткалар (20 мг доза үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Протеинкиназа тежегіштері. Руксолитиниб.

АТХ коды L01XE18

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

Руксолитиниб биофармацевтикалық жіктемеге сәйкес молекуланың I класына жатады және жоғары өткізгіштігімен, еруге жоғары қабілетімен және жылдам ерігіштігімен сипатталады. Клиникалық зерттеулерде руксолитинибты пероральді қолданғанда плазмадағы ең жоғары концентрациясына (Cmax) дозаны қабылдағаннан кейін шамамен 1 сағаттан кейін жете отырып, жылдам сіңетінін көрсетті. Адамдардың салмағының теңгерімін зерттеу нәтижелері бойынша руксолитинибтың пероральді сіңірілуі 95% және одан астамды құрады. Руксолитинибтың Cmax және жалпы экспозициясының (AUC) орташа мәні 5-тен 200 мг дейінгі бір реттік доза диапазонында пропорционалды жоғарылады. Руксолитинибты май құрамы жоғары тамақпен бір мезгілде қабылдағанда фармакокинетикасының клиникалық релевантті өзгерістері байқалмады. Cmax орташа мәнінің орташа төмендеуі (24%) болды, сонымен бірге май құрамы жоғары тамақпен бір мезгілде қабылдағанда AUC орташа мәні мүлдем өзгеріссіз болды (4% жоғарылаған).

Таралуы

Миелофиброзы (МФ) және шынайы полицитемиясы (НП) бар пациенттерде тепе-теңдік жай-күйдегі таралуының орташа көлемі шамамен 75 л құрайды. Руксолитинибтың клиникалық елеулі концентрацияларында плазма ақуыздарымен, бұл арада негізінен альбуминмен in vitro байланысуы шамамен 97% құрайды. Егеуқұйрықтардағы жалпы ауторадиография зерттеулері руксолитинибтың гематоэнцефалдық бөгет арқылы өтпейтінін көрсетті.

Биотрансформациясы/метаболизмі

In vitro зерттеулері руксолитиниб метаболизміне жауапты негізгі фермент CYP3A4 болып табылатынын көрсетеді. Бастапқы зат материалдың препаратпен байланысқан шамамен 60%-ын көрсете отырып, адам қан ағынындағы басым құрамдасы болып табылады. Дені сау еріктілердің плазмасында бастапқы заттардың AUC мәнінің 25% және 11% көрсете отырып, екі негізгі және белсенді метаболит анықталды. Бұл метаболиттер бастапқы заттардың 1/2 – 1/5 JAK-байланысты фармакологиялық белсенділікке ие. Барлық белсенді метаболиттердің жиынтығы руксолитинибтың жалпы фармакодинамикасының 18% ықпал етеді. Клиникалық релевантты концентрацияларында руксолитиниб CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 және CYP3A4 тежемейді, ол сондай-ақ in vitro зерттеулерінің нәтижесі бойынша CYP1A2, CYP2B6 және CYP3A4 қуатты индукторы емес.

Шығарылуы

Дені сау ерікті ересектер [14C]-таңбаланған руксолитинибтың бір реттік дозасын пероральді қабылдағаннан кейін шығарылуы көбіне метаболизм арқылы радиоактивтілігінің 74% несеппен және 22% нәжіспен шығарылуымен жүзеге асты. Өзгермеген зат жалпы шығарылған радиоактивтілігінің 1% азын құрады. Руксолитинибтің орташа жартылай шығарылу кезеңі шамамен 3 сағатты құрайды.

Дозаға байланыстылығы/дозаға байланысты болмауы

Дозаға пропорционалдылығы бір реттік дозасы мен көп реттік дозасын зерттеме бойынша зерттеулерде көрсетілген.

Ерекше популяциялар

Жасының, жынысының немесе нәсілінің әсері

Жынысы және нәсілі әртүрлі дені сау адамдарда руксолитиниб фармакокинетикасында ешбір релевантті айырмашылық байқалмаған. Миелофиброзы бар пациенттерді популяциялық фармакокинетикалық бағалауда пациенттердің пероральді клиренсі мен жасының және нәсілінің арасында ешбір көзге көрінетін заңдылық анықталмаған. Болжамды пероральді клиренсі миелофиброзы бар 39% пациенттер арасында ауытқуымен, әйелдерде 17,7 л/сағатты және еркектерде - 22,1 л/сағат құраған.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Қолдану тәсілі және дозалары

Бауыр функциясының бұзылуы

Қолдану тәсілі және дозалары

Фармакодинамикасы

Руксолитиниб (JAK) JAK1 және JAK2 янус-киназалардың (JAK1 және JAK2 ферменттері үшін IC50 мәні тиісінше 3,3 және 2,8 нмоль құрайды) селективті тежегіші болып табылады. Бұл киназалар гемопоэзда және иммундық функция жүйесінде маңызды рөлі бар көптеген цитокиндер мен өсу факторының сигналдардың берілуіне ықпал етеді.

Белсендірілген JAK-киназалар, цитокиндік рецепторларға әсер ете отырып, STAT-ақуыздарды (STATs) (сигнал тасығыштар және транскрипция активаторлары) белсендіреді, бұлар белсенуі нәтижесінде ядро ішінде тасымалданады және гендер экспрессиясын модельдейді. JAK-STAT жолының ретсізденуі қатерлі жаңа түзілімдердің кейбір түрлерімен және пролиферацияның артуы және қатерлі жасушалардың өміршеңдік қабілетімен астасқан.

Миелофиброз және шынайы полицитемия — миелопролиферациялық жаңа түзілім, бұл белгілі болғандай, JAK1 және JAK2 қатысатын сигналдар берілісін реттеудің бұзылуымен бірге жүреді. Реттеудің бұзылуы негізі JAK-STAT-мутация жолын белсендіретін айналымдағы цитокиндердің жоғары деңгейі болып табылады, бұл арада мутантты ген экспрессиясының ақуыздық өнімі JAK2V617F мутациясы сияқты жаңа және патологиялық функцияға ие болады, сондай-ақ механизмдердің негативті реттегіштерін жоққа шығаруға алып келеді. Миелофиброзы бар пациенттерде JAK2V617F мутациясына қатысты статусына қарамастан JAK қатысуымен сигнал берілгенде реттелу бұзылғаны анықталды. JAK2 мутациясындағы (V617F немесе экзон 12) белсенділену шынайы полицитемиясы бар >95% пациенттерде анықталады. Руксолитиниб гематологиялық қатерлі жаңа түзілімдердің цитокинге тәуелді жасуша моделінде жасуша пролиферациясы және JAK-STAT- жолдары бойынша, сондай-ақ 80–320 нмоль диапазонында IC50 бар JAK2V617F түрі өзгерген ақуыздарының экспрессиясы жолымен цитокинге тәуелді пролиферациялаушы Ba/F3 жасушаларда сигналдардың берілуін тежейді.

Руксолитиниб дені сау адамдарда және миелофиброзы бар пациенттерде жаңа алынған қандағы STAT3 цитокинмен индукцияланған фосфорлануын тежейді. Руксолитинибты қолдану препарат дозасын қабылдағаннан кейін 2 сағаттан соң STAT3 фосфорлануын ең жоғары бәсеңдетуге дені сау адамдарда, сондай-ақ миелофиброзы бар пациенттерде 8 сағаттан кейін фосфорлану көрсеткіштерінің бастапқы деңгейге жуық мәнге оралуымен алып келеді, бұл бастапқы препараттың немесе белсенді метаболиттердің жинақталуы болмайтынын көрсетеді. Миелофиброзы бар пациенттердегі ісік-α некрозы факторы, интерлейкин-6 және С-реактивті ақуыз (СРА) сияқты жүйелік симптомдар пайда болуына байланысты бастапқы деңгейде жоғарылаған қабыну маркерлерінің мәні руксолитинибпен емнен кейін төмендеген. Уақыт өте келе миелофиброзы бар пациенттерде руксолитинибпен емдегенде фармакодинамикалық әсеріне резистенттілік белгілері дамымаған. Осыған ұқсас, сондай-ақ шынайы полицитемиясы бар пациенттерде руксолитинибпен емнен кейін төмендеген қабыну маркерлері деңгейлерінің базалық жоғарылауы белгіленді.

Клиникалық зерттеулерде руксолитинибты бір реттік дозаларда немесе емдік (200 мг дейінгі) дозалардан асатын дозаларда қолданғанда QT/QTc аралығының ұзаруы анықталмады, бұл жүрек реполяризациясына әсері жоқтығын көрсетеді.

Қолданылуы

- ересек пациенттердегі спленомегалиямен байланысты ауруларды немесе нағыз полицитемия салдарынан немесе эссенциальді тромбоцитемия нәтижесінде дамыған миелофиброзда алғашқы миелофиброз симптомдарын (сондай-ақ созылмалы идиопатиялық миелофиброз ретінде белгілі) емдеуде

- гидроксикарбамидке резистенттілігімен немесе көтере алмаушылығымен бірге жүретін шынайы полицитемиясы бар пациенттерді емдеуде

Қолдану тәсілі және дозалары

Мониторинг бойынша нұсқаулар:

Джакави® препаратымен ем бастағанға дейін қанның формалық элементтерін есептей отырып, қан талдауын жүргізу керек.

Қанның формалық элементтерінің абсолютті санын руксолитиниб дозасын таңдау уақытында әрбір 2-4 апта сайын және одан әрі қарай клиникалық көрсетілімдер бойынша бақылау керек.

Джакави® препаратын тамақ ішуге байланыссыз ішке қабылдайды. Джакави® препаратының миелофиброзды емдеу үшін бастапқы ұсынылатын дозасы тромбоциттер мөлшері 100.000-200.000/мм3 пациенттер үшін тәулігіне 2 рет 15 мг және тромбоциттер мөлшері >200.000/мм3 пациенттер үшін тәулігіне 2 рет 20 мг құрайды. Шынайы полицитемиясы бар пациенттердегі ұсынылатын бастапқы доза тәулігіне 2 рет ішу арқылы қабылданатын 10 мг құрайды.

Тромбоциттер мөлшері 50.000-100.000мм3 пациенттерде ең жоғары бастапқы ұсынылатын дозасы тәулігіне 2 рет 5 мг құрайды және бұл пациенттерге доза титрлеу кезінде сақ болу керек.

Джакави® препаратының дозасын жүргізілетін емнің қауіпсіздігі мен тиімділігін есепке ала отырып, таңдайды. Тромбоциттер мөлшерінің 50.000/мм3 төмен болуы анықталғанда немесе нейтрофилдердің абсолютті саны 500/мм3 аз төмендегенде ем тоқтатылуы тиіс. Шынайы полицитемияны емдегенде егер гемоглобин деңгейі 8 г/дл төмен мәнге жетсе препарат қолдану тоқтатылуы тиіс.

Тромбоциттер мен нейтрофилдердің жоғарыда көрсетілген көрсеткіштерінің саны қалпына келтірілгеннен кейін Джакави®препаратын қолдану тәулігіне 2 рет 5 мг дозада жаңғыртылуы мүмкін, одан әрі қарай доза біртіндеп жоғарылатылуы мүмкін, бұл арада қанның формалық элементтерінің санының мұқият мониторингі керек. Тромбоцитопения даму салдарынан препарат қолдануды үзуден аулақ болу үшін тромбоциттер саны 100.000/мм3төмен азайғанда дозаны төмендету ұсынылады. Шынайы полицитемияны емдегенде егер гемоглобин деңгейі 12 г/дл төмендесе және егер гемоглобин деңгейі 10 г/дл төмен азайса дозаны азайту туралы шешімге келісу ұсынылады.

Емдік қажеті болған жағдайда, және егер тромбоциттер мен нейтрофилдердің саны талапқа сай жеткілікті болса, Джакави® препаратының қабылданатын дозасы ең жоғарысы тәулігіне 2 рет 5 мг-ға, тәулігіне 2 рет ең жоғарысы 25 мг-ға дейін ұлғайтылуы мүмкін. Бастапқы дозасын емнің алғашқы 4 аптасы бойына және одан кейін 2 аптада 1 реттен жиі жоғарылатуға болмайды.

Джакави® препаратының ең жоғары дозасы тәулігіне 2 рет 25 мг құрайды.

Препараттың кезекті дозасын қабылдауды жіберіп алған жағдайда пациент қосымша доза қабылдауына болмайды, және келесі дозаны әдеттегі алдын ала белгілеп қойылған уақытта қабылдауы тиіс.

Препаратпен емдеуді оң емдік әсер сақталып тұрған жағдайға дейін жалғастырады.

CYP3A4 күшті тежегіштерін немесе флуконазолды бір мезгілде қолданғандағы дозаны түзету:

Егер Джакави® препараты CYP3A4 күшті тежегіштері немесе CYP2C9 және CYP3A4 екі компонентті ферменттерінің орташа тежегіштері (мысалы, флуконазол) бір мезгілде қолданылған жағдайда Джакави® препаратының жалпы тәуліктік дозасы шамамен 50%-ға азайтылуы тиіс, немесе ол тәулігіне 2 рет қабылдауда тиісінше доза төмендету жолымен, немесе енгізу жиілігін тиісінше күніне 1 ретке дейін төмендету жолымен (қабылдаудың бұндай режимі мүмкін болған жағдайда) болады. Джакави® препаратын күніне 200 мг асатын флуконазол дозасымен бір мезгілде пайдаланудан аулақ болу керек (Дәрілік өзара әрекеттесулері бөлімін қараңыз). Сондай-ақ CYP3A4 күшті тежегіштерін немесе CYP2C9 және CYP3A4 екі компонентті ферменттерінің орташа тежегіштерін қабылдауды бастағанда Джакави® препаратына жағымсыз реакцияларға байланысты гематологиялық көрсеткіштерінің және клиникалық белгілері мен симптомдарының жиірек мониторингі ұсынылады.

Пациенттердің ерекше топтары

Бүйрек жеткіліксіздігі

Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде (креатинин клиренсі <30мл/мин), миелофиброзы бар пациенттерде тромбоциттер мөлшеріне қарай ұсынылатын бастапқы дозаны шамамен 50%-ға төмендету керек. Шынайы полицитемиясымен ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін ұсынылатын бастапқы дозасы күніне 2 рет 5 мг құрайды.

Джакави® препаратын қабылдайтын, ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге мұқият бақылау керек және жағымсыз әсерлерді болдырмау үшін доза төмендетілуі мүмкін.

Бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысымен диализдегі пациенттер үшін дозалаудың оңтайлы режимін анықтау бойынша деректер шектеулі. Бұл популяция үшін қолда бар деректер диализдегі миелофиброзы бар пациенттердің емді тромбоциттер мөлшеріне қарай бастапқы бірінші 15 мг немесе 20 мг бір реттік дозадан бастауы тиістігін, кейінгі бір реттік дозаларды тек диализдің әр емшарасынан кейін алуы тиістігін көрсетеді, бұл арада емнің қауіпсіздігі мен тиімділігін мұқият бақылау керек.

Гемодиализдегі БСЖ бар шынайы полицитемиямен пациенттер үшін ұсынылатын бастапқы дозасы 10 мг көлемдегі бір реттік доза немесе 12 сағаттық аралықпен диализден кейін және тек гемодиализ күні қауіпсіздігі және тиімділігінің мұқият мониторингілеу негізінде енгізу керек 5 мг-дан екі доза болып табылады.

Бауыр жеткіліксіздігі

Кез келген дәрежелі бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттердегі ұсынылатын бастапқы дозаны тромбоциттер мөлшерін есепке ала отырып, шамамен 50%-ға төмендету керек. Джакави® препаратын қабылдайтын бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерге мұқият бақылау керек және жағымсыз әсерлерді болдырмау үшін доза төмендетілуі мүмкін

Педиатрия

Джакави® препаратының 18 жастан кіші балалардағы қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Егде пациенттер

Егде пациенттерде дозаны қосымша түзету талап етілмейді.

Жағымсыз әсерлері

Базалық екі рандомизацияланған COMFORT-I және COMFORT-II, зерттеулерді жүргізу кезеңінде пациенттер орташа алғанда 10,8 ай бойына (0,3-тен 23,5 айларға дейінгі диапазонда) Джакави® препаратының әсерінде болған. Пациенттердің көпшілігі (68,4%) препаратты ең кемі 9 ай бойына қабылдаған. 301 пациенттің 111-де (36,9%) тромбоциттер саны 100.000/мм3 -200.000/мм3аралығында болды, ал 190-да (63,1%) тромбоциттер саны >200.000/мм3 болды.

Аталаған клиникалық зерттеулерде себебіне байланыссыз, жағымсыз құбылыстардың салдарынан препарат тоқтату 11,3% пациенттерде байқалды.

Жиірек кездесетін мәлімделген жағымсыз әсерлер тромбоцитопения және анемия болды.

Гематологиялық қолайсыз құбылыстарда (қолайсыз құбылыстарды белгілеуге арналған Терминологияның жалпы критерийлері бойынша [СТСАЕ] кез келген дәреже) анемияның (82,4%), тромбоцитопения (69,8%) және нейтропения жағдайларын (16,6%) қамтыды.

Анемия, тромбоцитопения және нейтропения — дозаға тәуелді әсерлер.

Жиірек гематологиялық емес қолайсыз үш реакция: көгерулер (21,6%), бас айналуы (15,3%) және бас ауыруы (14,0%).

Гематологиялық емес жиірек қалыптан ауытқудың үш зертханалық көрсеткішіне мыналар жатады: АлАТ (27,2%), АсАТ (18,6%) деңгейлерінің артуы, сондай-ақ гиперхолестеринемия (16,9%). Препаратты ұзақ уақыт бойы қолданғандағы қауіпсіздігі: күтілгендей, 3 жылғы қауіпсіздігі бойынша деректерін бағалауда (руксолитиниб препаратын қабылдауға арналған топтағы рандомизациялық COMFORT-I және COMFORT-II зерттеулердің бастапқы сатысында қатысқан пациенттерге қатысты әсерінің орташа ұзақтығы - 33,4 ай) рандомизациялық негізгі III фазадағы зерттеулерде ұзақ уақыт бойына руксолитиниб қабылдаған миелофиброзы бар 457 пациентте кейбір жағымсыз әсерлердің жалпы жиілігі ұлғайған. Бұл бағалауға басынан бастап руксолитиниб (n=301) препаратын қабылдауға арналған топта рандомизацияланған пациенттердің және руксолитинибты басқа емнің түрінен кейін қабылдай бастаған (n=156) пациенттердің деректері кіреді. Бұл жаңартылған деректер нәтижесінде пациенттердің 21,4% руксолитиниб препаратын қабылдауға байланысты қолайсыз құбылыстардан емді мерзімінен бұрын тоқтатқан.

Шынайы полицитемия (ШП) Джакави® препаратының қауіпсіздігі ашық, рандомизацияланған, бақыланатын RESPONSE III фазалы зерттеулер аясында шынайы полицитемиясы бар 110 пациентте бағаланған. Төменде келтірілген дәрілік жағымсыз реакциялар руксолитинибтың баламалы әсері және ең жақсы қол жетімді емі бар зерттеудің бастапқы (32 аптаға дейінгі) кезеңін бейнелейді, бұл Джакави® препаратының орташа ұзақтықты 7,8 ай әсеріне сәйкес. Джакави® препаратын қабылдайтын пациенттердің орташа жасы 60 жасқа жуықты құрайды. Себептеріне байланыссыз, жағымсыз құбылыстарынан емді тоқтату Джакави® препаратын қабылдаған пациенттердің 3,6%-да және ең жақсы қол жетімді ем қабылдаған пациенттердің 1,8%-да байқалды. Гематологиялық жағымсыз реакцияларға (жағымсыз әсерлердің критерийлерінің жалпы терминологиясы бойынша кез келген дәрежелі) анемия (43,6%) және тромбоцитопения (24,5% жатады). Анемия немесе 3 және 4 дәрежелі тромбоцитопения пациенттердің тиісінше 1,8% немесе 5,4%-да анықталды. Жиілігі көбірек гематологиялық емес жағымсыз реакциялардың үшеуіне бас айналуы (15,5%), іш қатуы (8,2%), және белдемелі теміреткі (6,4%) жатады.

Жиілігі көбірек гематологиялық емес зертханалық ауытқулардың үшеуіне (жағымсыз әсерлердің критерийлерінің жалпы терминологиясы бойынша кез келген дәрежелі) гиперхолестеринемия (30,0%), аланинаминотрансфераза деңгейі жоғарылауы (22,7%) және аспартатаминотрансфераза деңгейі жоғарылауы (20,9%) қатысты. 3 дәрежелі аланинаминотрансфераза деңгейі өсуінің бір жағдайын қоспағанда, барлық жағымсыз реакциялар (жағымсыз әсерлердің критерийлерінің жалпы терминологиясы бойынша) 1-2 дәрежеліге қатысты болды. Ұзақ мерзімді қауіпсіздік бейіні: Джакави® препараты әсерінің орташа ұзақтығы 18,6 айды (диапазоны 0,3-ден 35,9 дейінгі айлар) құрады. Ұзағырақ әсер еткенде жағымсыз реакциялардың жиынтық жиілігі қауіпсіздік бейіні туралы жаңа қорытындылар болмағанда артқан. Жағымсыз реакциялардың деңгейі, әсер етуін ескерумен түзеткенде әдетте зерттеудің бастапқы кезеңінде анықталғандармен салыстырарлық.

Төменде келтірілген жағымсыз реакциялар ағзалар, жүйелер және туындау жиілігі бойынша жіктелген, бұл арада кең тарағандары бірінші көрсетілген. Топтағы әрбір жиілік үшін жағымсыз реакциялар күрделілігі артуына қарай орналастырылған.

Клиникалық зерттеулер жүргізу бағдарламасында препаратты қолданудың жағымсыз реакцияларының ауырлығы - 1 дәрежелі — жеңіл дәрежелі, 2 дәрежелі — орташа дәрежелі, 3 дәрежелі — ауыр дәрежелі және 4 дәрежелі — өмірге қауіпті деп анықтайтын СТСАЕ негізінде бағаланған.

Миелофиброзы бар пациенттердегі жағымсыз әсерлер Өте жиі (> 1/10)

• бас айналуы

• бас ауыруы

• несеп жолдарының инфекциялары

• қанталаулар

• анемия, оның ішінде 3 дәрежелі анемия (˂8,0-6,5 г/дл), 4 дәрежелі (˂6,5 г/дл) және кез келген дәрежедегі анемия

• кез келген дәрежедегі тромбоцитопения

• кез келген дәрежедегі нейтропения

• 1 және 2 дәрежелі гиперхолестеринемия

• кез келген дәрежедегі АЛТ, АСТ жоғарылауы

• салмақ артуы

- қан кетулер (бассүйекішілік, асқазан-ішектік, қанталауларды және басқаларын қоса кез келген қан кетулер)  басқа да қан кетулер (мұрыннан, аборттан кейінгі қан кетулерді және гематурияны қоса)Жиі (> 1/100, < 1/10)

• 3 дәрежелі (˂1000-500/мм3) және 4 дәрежелі (˂500 /мм3) нейтропения

• 3 дәрежелі (˂50.000-25.000/мм3) және 4 дәрежелі (˂25.000 /мм3) тромбоцитопения

• метеоризм

• 3 дәрежелі АЛТ жоғарылауы (˃5-20 х ҚЖШ*)

• белдемелі герпес

- бассүйекішілік қан кетулер

 асқазан-ішектік қан кетулер  басқа да қан кетулер (мұрыннан, аборттан кейінгі қан кетулерді және гематурияны қоса)

Жиі емес (≥1/1,000, <1/100)

• туберкулез

* = қалыптың жоғарғы шегі

Шынайы полицитемиясы бар бар пациенттердегі жағымсыз әсерлер  Өте жиі (> 1/10) бас айналуы  артериялық гипертензия қан тебулер  кез келген дәрежелі тромбоцитопения  кез келген дәрежелі нейтропения  1 және 2 дәрежелі гиперхолестеринемия  1 дәрежелі гипертриглицеридемия  кез келген дәрежелі АЛТ, АСТ жоғарылауы қан кетулер (бассүйекішілік, асқазан-ішектік, қанталауларды және басқаларын қоса кез келген қан кетулер)  басқа да қан кетулер (мұрыннан, аборттан кейінгі қан кетулерді және гематурияны қоса) Жиі (> 1/100, < 1/10) салмақтың артуы  іш қатуы  несеп жолдарының инфекциясы  3 дәрежелі тромбоцитопения (˂50.000-25.000/мм3) және 4 дәрежелі (˂25.000 / мм3) белдемелі герпес Жиі емес (≥1/1,000, <1/100) туберкулез анемия, оның ішінде 3 дәрежелі (˂8,0-6,5 г/дл), 4 дәрежелі (˂6,5 г/дл) және кез келген дәрежелі анемия  4 дәрежелі тромбоцитопения (˂25.000 / мм3) АЛТ 3 дәрежелі жоғарылауы (˃5-20 х ҚЖШ*) * = қалыптың жоғарғы шегі

Емді тоқтатқанда пациенттер мыналарды: қажу, сүйектердің ауыруы, қызба жағдайы, қышыну, түнгі қан кернеулері, симптоматикалық спленомегалия және салмақ жоғалтуды қоса, миелофиброз симптомдарының қайталануын анықтауы мүмкін. Клиникалық зерттеулерде доза қабылдауды тоқтатқаннан кейін 7 күн ішінде миелофиброз симптомдары үшін жалпы симптомдар есебі біртіндеп бастапқы деңгейге оралған.

Жекелеген жағымсыз дәрілік реакциялардың сипаттамасы

Анемия

Клиникалық III фазалы зерттеулерде 2 дәрежелі CTCAE немесе анемияның жоғарырақ деңгейінің бірінші білінуінің орташа уақыты 1,5 айды құрады. Клиникалық зерттеулердің барысында бір пациент (0,3%) анемияның дамуы салдарынан емді тоқтатты.

Джакави® препаратын қабылдаған пациенттерде гемоглобин төмендеуі орташа алғанда емнің 8-12 аптасында ең максимальді төмен деңгейіне жетті (бастапқы көрсеткішінен 15-20 г/л төмен). Одан әрі қарай гемоглобин деңгейі біртіндеп жоғарылады және бастапқыдан (ем басталғанға дейінгі) 10 г/л төмен деңгейде сақталып қалды. Бұл тенденция пациенттерде олардың ем кезінде гемотрансфузия қабылдаған-қабылдамағанына байланыссыз байқалды.

Рандомизациялық плацебо-бақыланатын зерттеулерде (COMFORT-I) Джакави® препаратын қабылдаған 60,6 % пациенттерде және плацебо қабылдаған 37,7% пациенттерде рандомизациялық емі барысында эритроциттер құю жүргізілді. COMFORT-II зерттеулерінде, эритроциттер құю жиілігі Джакави® препаратын қабылдаған топта 53,4% және ең жақсы қол жетімді ем (ЖҚЕ) қабылдаған топтағы пациенттерде 41,1% құраған. Негізгі базалық зерттеулердің рандомизациялық кезеңі бойына анемия миелофиброзы бар 82,4% пациенттерге қарсы нағыз полицитемиямен пациенттерде (43,6%) сирек туындаған. Нағыз полицитемиямен пациенттер тобында 3 және 4 дәрежелі CTCAE жағымсыз құбылыстары 1,8%-де тіркелген, сол уақытта миелофиброзы бар пациенттерде қолайсыз құбылыстар жиілігі 42,5% құраған.

Тромбоцитопения

Клиникалық зерттеулерде ауырлығы 3 немесе 4 дәрежелі тромбоцитопения шамамен емнің 8 аптасына қарай дамыған. Тромбоцитопения дозаны төмендеткенде немесе емді үзгенде негізінен қайтымды болды. Тромбоциттер деңгейі 14 күн ішінде 50.000/мм3 астам мәнге дейін қалпына келген. Тромбоциттер концентраттарының трансфузиясы Джакави® препаратын қабылдаған пациенттердің 4,5%-да, және бақылау тобындағы пациенттердің 5,8%-да қолданылды. Клиникалық зерттеулерде тромбоцитопения дамуы салдарынан ем тоқтатылғаны Джакави® препаратын қабылдаған пациенттердің 0,7%-да және емнің бақылау режимін қабылдаған пациенттердің 0,9%-да байқалды.

Джакави® препаратын қабылдауды бастар алдында тромбоциттер саны 100.000/мм3 –ден 200.000/мм3 дейін болған пациенттерде тромбоциттер саны >200.000/мм3 (35,4% қарсы 64,2%) құрайтын пациенттермен салыстырғанда 3 немесе 4 дәрежелі тромбоцитопенияның жиілігі жоғарырақ болды.

Базалық зерттеулердің рандомизациялық кезеңі бойына миелофиброзы (69,8%) бар пациенттермен салыстырғанда нағыз полицитемия бар пациенттерде (24,5%) тромбоцитопения жағдайларының саны аз болды. Ауыр дәрежелі (мысалы, 3 және 4 дәрежелі CTCAE) тромбоцитопенияның пайда болу жиілігі миелофиброзы бар пациенттермен салыстырғанда нағыз полицитемиямен (5,5%) пациенттерде төмен болды.

Нейтропения

Клиникалық III фазалы зерттеулерде ауырлығы 3 немесе 4 дәрежелі нейтропения емнің 12 аптасына қарай дамыған. Нейтропения дамуы салдарынан кезекті дозаны енгізудің іркілісі немесе дозаны төмендету пациенттердің 1%-да байқалды, және пациенттердің 0,3%-да нейтропения дамуы салдарынан ем тоқтатылған.

Негізгі зерттеулердің рандомизациялық кезеңінде шынайы полицитемиясы бар пациенттердегі нейтропения 2 жағдайда (1,8%) бақыланды, оның ішінде бір пациентте CTCAE бойынша 4 дәрежелі нейтропения анықталды. Қан кетулер Базалық зерттеулердің 3 сатысында миелофиброздағы қан кетулер жағдайында (бассүйекішілік және асқазан-ішектік қанталауларды және қан кетулердің басқа да жағдайларын қоса) Джакави® препаратын қабылдаған пациенттер арасында 32,6%-да, және стандартты ем (плацебо немесе ең жақсы қол жетімді ем) өткерген пациенттердің 23,2%-да бақыланды (3-4 дәрежелі жағдайлар жиілігі Джакави® препаратын қабылдаған немесе стандартты ем өткерген (3,1 % қарсы 4,7 %) пациенттер арасында байқалғанға ұқсас болды). Қан кету жағдайлары бар пациенттердің көпшілігінде емдеу кезінде қанталаулар (65.3 %) болғаны туралы хабарланған.

Стандартты ем өткерген пациенттермен (11,6 % қарсы 21,3 %) салыстырғанда Джакави® препаратын қабылдаған пациенттерде бәрінен жиі қанталау жағдайлары байқалғаны хабарланды.

Бассүйекішілік қан кету жағдайлары Джакави® препаратын қабылдаған пациенттердің 1 %-да және стандартты ем өткерген пациенттердің 0,9 %-да байқалған. Асқазан-ішектен қан кету жағдайлары Джакави® препаратын қабылдаған пациенттердің 5,0 %-да, және стандартты ем өткерген пациенттердің 3,1 % - да байқалған. Қан кетудің басқа жағдайлары (мұрыннан қан кету, емшара өткеннен кейінгі геморрагия және гематурия сияқты жағдайларды қоса) Джакави® препаратын қабылдаған пациенттердің 13,3 %-да, стандартты ем өткерген пациенттердің 10,3 %-да анықталды.

Базалық зерттеулердің рандомизация кезеңінде шынайы полицитемиясы бар пациенттердегі қан кетулердің жағдайлары (бассүйекішілік және асқазан-ішек қанталаулары және қан кетулерінің басқа да жағдайларын қоса) Джакави® препаратын қабылдаған пациенттердің арасында 20 %-да және ең жақсы қол жетімді емді өткерген пациенттердің 15,3 %-да бақыланды. Джакави® препаратын қабылдаған және қол жетімділігі көбірек емді өткерген пациенттердің тобында қан тебулер болу жағдайларының ұқсас жиілігі байқалды (8,1 % қарсы 10,9 %). Джакави® препаратын қабылдаған пациенттердің арасында бассүйекішілік немесе асқазан-ішек қан кетулерінің жағдайлары анықталмады. Джакави® препаратын қабылдаған бір пациентте 3 дәрежелі қан кету (емшара өткергеннен кейінгі қан кету) жағдайы болды; 4 дәрежелі қан кетулерінің жағдайлары туралы деректер жоқ. Қан кетулерінің (мұрыннан қан кету, емшара өткергеннен кейінгі геморрагия және қызыл иектен қан кету сияқты жайларды қоса) басқа жағдайлары Джакави® препаратын қабылдаған пациенттердің арасында 11,8 %-да және қол жетімділігі көбірек емді өткерген пациенттердің 6,3 %-да анықталды.Несеп шығару жолдарының инфекциялары

Клиникалық зерттеулерде ауырлығы 3 немесе 4 дәрежелі несеп шығару жолдарының инфекциясы пациенттердің 1%-да байқалды. Уросепсис - пациенттердің 1%-да, бүйрек инфекциясы – 1 пациентте. Негізгі зерттеулердің рандомизация кезеңіндегі 3-4 дәрежелі несеп-жыныс жолдары инфекциясының бір жағдайы шынайы полицитемиясы бар пациенттер арасында анықталды. Белдемелі герпес

Миелофиброзы бар пациенттердегі белдемелі герпес жиілігі жағдайларының деңгейі 4,0%.

Систолалық артериялық қысымның жоғарылауы Негізгі клиникалық зерттеулердің 3 сатысында миелофиброзы бар пациенттер арасында систолалық артериялық қысымның 20 мм сын. бағ. жоғарылауы немесе бастапқы бағадан жоғары болғаны бақылау тобындағы пациенттердің 19,5 % - мен салыстырғанда дәрігерге кемінде бір рет барған пациенттердің 31,5 % анықталды.

COMFORT-I тобында (миелофиброзы бар пациенттер) Джакави® препаратын қабылдаған пациенттердің арасында бастапқы бағадан систолалық артериялық қысымның орташа артуы 0-2 мм сын. бағ. құрады, бұл арада плацебо қабылдаған топ пациенттерінің арасында қысымның 2-5 мм сын. бағ. төмендеуі байқалады. COMFORT-II тобында орташа мән руксолитиниб қабылдаған миелофиброзы бар пациенттер мен бақылау тобындағы пациенттермен арасындағы аздаған айырмашылықты көрсетті. Шынайы полицитемиясы бар еркімен алынған пациенттердегі базалық зерттеу кезеңінде систолалық артериялық қысымның орташа мәні Джакави® препаратын қабылдаған пациенттердің арасында 0,65 мм сын. бағ. ұлғайды, бұл арада жақсы қол жетімді емді өткерген пациенттердің тобында қысымның 2 мм сын. бағ. төмендеуі байқалады.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

• белсенді субстанцияға немесе қосымша заттарының кез келгеніне жоғары сезімталдық

• жүктілік және лактация кезеңі

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Доза төмендетуді шарттайтын өзара әрекеттесулер

CYP3A4 күшті тежегіштері: 4 күн бойы тәулігіне 2 рет 200 мг дозада CYP3A4 күшті тежегіштері кетоконазолды қабылдаған дені сау еріктілерде Джакави® препаратының AUC мәні 91%-ға артты, ал жартылай шығарылу кезеңі 3,7 сағаттан 6 сағатқа дейін ұзарған.

Джакави® препаратын CYP3A4 күшті тежегіштерімен қолданғанда Джакави® препаратының тәуліктік жиынтық дозасын шамамен 50%-ға төмендету керек.

Пациенттерді цитопения болуына мұқият бақылау керек, ал дозаны титрлеуді қауіпсіздігі мен тиімділігін ескере отырып, жүзеге асыру керек.

Қарастырылуы керек басқа да өзара әрекеттесулер

CYP3A4 жеңіл және орташа тежегіштері: 4 күн бойы тәулігіне 2 рет 500 мг дозада CYP3A4 орташа тежегіштерін эритромицинді қабылдаған дені сау еріктілерде Джакави® препаратының AUC 27%-ға артқаны анықталды.

Джакави® препаратын жеңіл және орташа CYP3A4 (мысалы, эритромицинмен) тежегіштерімен біріктіріп қолданғанда доза түзету талап етілмейді. CYP3A4 орташа тежегіштерімен ем тағайындағанда пациенттерде цитопения болуына мұқият бақылау керек.

CYP2C9 және CYP3A4 екі компонентті орташа тежегіштері (мысалы флуконазол): Руксолитиниб AUC 200 мг немесе 400 мг флуконазолды бірге енгізгенде тиісінше 2,9 есе және 4,3 есе ұлғаюы компьютерлік модельдеу негізінде болжанды.

CYP2C9 және CYP3A4 екі компонентті ферменттерінің тежегіштері болып табылатын дәрілік препараттарды пайдаланғанда дозаның 50%-ға төмендеуі қарастырылуы тиіс. Джакави® препаратын күнініе 200мг астам дозада флуконазолмен қатарлас қолданудан аулақ болу ұсынылады.  CYP3A4 индукторлары: CYP3A4 индукторларын тағайындағанда доза түзету талап етілмейді. CYP3A индукторларын қолдану кезінде ем тиімділігі төмендеуінде Джакави® препаратының дозасын біртіндеп арттыру қарастырылуы мүмкін.

10 күн бойы тәулігіне 1 рет 600 мг дозада рифампицин CYP3A4 күшті индукторын қабылдаған дені сау еріктілерде бір реттік доза қабылдағаннан кейін Джакави® препаратының AUC мәні 71%-ға төмендегені және жартылай шығарылу кезеңінің 3,3 сағаттан 1,7 сағатқа дейін қысқарғаны анықталды. Бастапқы затқа қатысты белсенді метаболиттердің салыстырмалы мөлшері жоғарылаған.

Р-гликопротеин және басқа да тасымалдаушылар: Джакави® препаратын Р-гликопротеинмен немесе басқа да тасымалдағыштармен өзара әрекеттесуші заттармен біріктіріп қабылдағанда доза түзету талап етілмейді.

CYP3A4 субстраттары: дені сау пациенттердегі зерттеулер Джакави® препаратының мидазоламмен (СYP3A4 субстратымен) клиникалық елеулі фармакокинетикалық өзара әрекеттесулері болмағанын көрсетті.

Пероральді контрацептивтер: дені сау пациенттердегі зерттеулер Джакави® препаратының құрамында этинилэстрадиол және левоноргестрел бар пероральді контрацептивтердің фармакокинетикасына әсер етпейтінін көрсетті. Сондықтан бұл үйлесімнің контрацептивтік тиімділігі руксолитинибпен бірге қабылдағанда қауіпке ұшырайды деп күтілмейді.

Айрықша нұсқаулар

Джакави® препаратымен емдеу тромбоцитопения, анемия және нейтропенияны қоса, гематологиялық қолайсыз реакциялар дамуына алып келуі мүмкін. Джакави® препаратымен емдеу басталғанға дейін қанның жалпы талдауын жүргізу керек.

Емнің басында тромбоциттер мөлшері төмен (<200.000/мм3) пациенттерде Джакави® препаратымен емдеу кезінде тромбоцитопения дамуының ықтималдығы жоғарырақ болады. Тромбоцитопения, негізінен алғанда, қайтымды және әдетте доза түзетумен немесе Джакави® препаратын қабылдауды уақытша тоқтатумен түзетіледі. Дегенмен, кейбір жағдайларда тромбоциттер концентратының трансфузиясы талап етілуі мүмкін.

Анемия дамығанда пациенттерде сондай-ақ эритроциттер массасын құю талап етілуі мүмкін. Бұдан басқа, доза түзетілуін немесе Джакави® препаратын қолдануды тоқтатуды қарастыру керек.

Нейтропения (нейтрофилдердің абсолютті саны (НАС) <500/мм3), негізінен, қайтымды және Джакави® препаратын қабылдауды уақытша тоқтатумен түзетіледі.

Қанның жалпы талдауын клиникалық көрсетілімдері бойынша бақылау керек, ал доза түзетуді қажет болуына қарай жүргізеді.

Инфекциялар

Джакави® препаратын тағайындар алдында ауыр бактериялық, микобактериялық, зеңдік және вирустық инфекциялардың даму қаупін және болуын бағалау керек. Джакави® препаратын миелофиброзда қабылдаған пациенттерде туберкулез анықталды. Жасырын немесе белсенді туберкулез ықтималдығына назар аудару керек. Джакави® препаратымен емдеу ауыр инфекциялық белсенді үдеріс шешімін тапқанға дейін басталмауы тиіс. Дәрігер инфекция симптомдары дамуына Джакави® препаратын қабылдап жүрген пациенттерге мұқият бақылау жүргізуі тиіс және қажет болған жағдайда дереу тиісті ем бастау керек.

Джакави® препаратын қабылдайтын, созылмалы В вирустық гепатиті бар пациенттерде аланинаминотрансфераза және аспартатаминотрансфераза көрсеткіштерінің қатарлас ұлғаюы бар және онсыз В гепатитінің (HBV-ДНҚ титрі) вирустық жүктемесі артқаны жағдайлары туралы хабарланды. В вирустық гепатитінің созылмалы түрі бар пациенттерде вирустық репликацияға Джакави® препаратының әсері белгісіз. Созылмалы В вирустық гепатиті бар пациенттер клиникалық ұсыныстарға сәйкес тексерілуі және бақылануы тиіс.

Белдемелі герпес

Джакави® препаратын тағайындар алдында дәрігер пациенттерді белдемелі герпестің ерте симптомдарын мезгілінде анықтауға үйретуі, емді ерте бастау керектігі туралы хабарлауы тиіс.

Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия

Миелофиброзды руксолитиниб қолданумен емдегенде үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ) анықталды. Дәрігерлер ҮМЛ көрсететін психоневрологиялық симптомдардың пайда болуына ерекше сақ болулары тиіс.

Меланомда емес тері обыры (МЕТО)

Джакави® препаратын қабылдаған пациенттерде базалиоманы, жалпақ жасушалы обырды және жасушалық Меркель карционамасын қоса, меланомды емес тері обырының жағдайы тіркелген. Бұл пациенттердің көбінде гидроксимочевинамен ұзақ емделудің және бұның алдындағы МЕТО немесе терінің обыр алдындағы зақымдануының жағдайы болған. Руксолитинибпен себеп-салдарлы байланысы анықталмаған. Тері обырының даму қаупі жоғары топтағы пациенттер үшін теріні мезгіл-мезгіл зерттеу ұсынылады.

Бүйрек функциясы бұзылуы бар пациенттер

Джакави® препаратының бастапқы дозасын бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар пациенттер үшін төмендету керек. Гемодиализдегі, бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысындағы адамдар үшін бастапқы доза шынайы полицитемиясы бар пациенттер үшін бір рет 10 мг құрауы ұсынылатын бастапқы дозадағыдай тромбоциттер санына негізделуі тиіс.

Миелофиброзы бар және шынайы полицитемиясы бар пациенттер үшін препараттың кейінгі дозаларын әрбір гемодиализ емшарасы аяқталған соң диализ жүргізілген күні қабылдау керек. Препаратты дозалау режиміндегі қосымша өзгерістерді препарат қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігін мұқият бақылау аясында жүргізу керек.

Бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттер

Джакави® препаратының бастапқы дозасын бауыр функциясы бұзылуы бар пациенттер үшін төмендету керек. Препарат дозасының одан әрі қарайғы өзгерістерін оны қолданудың тиімділігі мен қауіпсіздігін ескере отырып, жүргізу керек.

Өзара әрекеттесулері

Джакави® препаратын CYP ЗА4 күшті тежегіштерімен немесе CYP2C9 және CYP3A4 екі компонентті ферменттер тежегіштерімен (мысалы флуконазолмен) қолданғанда Джакави® препаратының стандартты дозасын 50%-ға төмендету керек.

Тоқтату синдромы

Емді тоқтатқаннан кейін миелофиброзға байланысты симптомдардың қайта оралуы күтіледі.

Балалар

18 жастан кіші балалардағы Джакави® препаратының тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған.

Жүктілік және лактация кезеңі

Ұрпақ өрбітетін жастағы әйелдерге емдеу уақытында жүктілікті болдырмау үшін сақтық шараларын қолдану керек. Жүктілік жағдайында ұрық үшін потенциалды қаупіне қатысты мұқият кеңес берумен жеке қаупі/пайдасының бағалауын жүргізу керек.

Жүкті әйелдерде Джакави® препаратының талапқа сай және бақыланатын зерттеулері жүргізілмеген.

Ұрықтың жатырішілік дамуын зерттеулерде егеуқұйрықтар мен үй қояндарында руксолитиниб тератогендік әсер көрсетпеген. Егеуқұйрықтарда руксолитинибтың эмбриоуыттылығы және фетоуыттылығы анықталған (ұрықтың постимплантациялық өлімінің көбеюі және фетальдік салмақтың төмендеуі).

Адам үшін потенциалды қаупі белгісіз. Джакави® препаратын жүктілік уақытында қолдану ұсынылмайды.

Препарат қабылдайтын әйелдер бала емізбеуі тиіс.

Лактация кезіндегі егеуқұйрықтарда руксолитиниб және/немесе оның метаболиттері анасының плазмалық концентрациясынан 13 есе артатын концентрацияда емшек сүтіне бөлінген. Джакави® препаратының адамның емшек сүтіне бөлінуі белгісіз.

Фертильділігі

Адамдарда руксолитинибтың фертильділігіне әсері туралы деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулерде еркек және ұрғашы жыныстылардың фертильділігі немесе ұрпақ өрбіту потенциалдарына әсері болғаны анықталмаған. Егеуқұйрықтардағы пре- және постнатальді зерттеулерде бірінші буынындағы ұрпағында, фертильділігі әсерге ұшырамаған.

Дәрілік заттың автокөлік құралдарын немесе басқа да қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Препараттың көлік жүргізу және механизммен жұмыс істеу қабілетіне әсеріне зерттеулер жүргізілмеген. Джакави® препаратын қабылдау аясында кейбір жағымсыз әсерлер дамуы (бас айналуы) мүмкіндігін ескере отырып, емделушілер көлік құралдарын басқаруда немесе жоғары зейін шоғырландыруды талап ететін басқа да қауіптілігі зор қызмет түрлерімен айналысқанда сақ болуы керек.

Артық дозалануы

Симптомдары: руксолитинибті 200 мг дейінгі дозада бір рет қолданудың жағымдылығы қанағаттанарлық болды. Ұсынылатын дозалардың жоғарылатылуы миелосупрессия күшеюімен астасты, бұл лейкопениямен, анемиямен және тромбоцитопениямен білінді.

Емі: симптоматикалық ем. Гемодиализ руксолитинибтің организмнен шығарылуының жылдамдауына ықпал етпейді. Руксолитинибтың у қайтарғысы белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Поливинилхлоридті/полихлортрифторэтиленді ламинацияланған пластик мөлдір түссіз үлбірден және баспалы лакталған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 14 таблеткадан салынған.

4 пішінді қаптамадан медициналық қолдануы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

300С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Препаратты қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария

Тіркеу куәлігінің иесі

Новартис Фарма АГ, Швейцария

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын және Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттың қауіпсіздігіне тіркеуден кейінгі бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы

Новартис Фарма Сервисэз АГ Қазақстандағы филиалы

050051 Алматы қ., Луганский к-сі, 96 тел.: (727) 258-24-47  факс: (727) 244-26-51e-mail: drugsafety.cis@novartis.com