Гансил (450 мг)

Гансил

Валганцикловир

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 450 мг

Одна таблетка содержит

активное вещество - валганцикловира гидрохлорида 496.30 мг (эквивалентно валганцикловиру 450 мг)

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН 101), кросповидон (Коллидон СL), повидон (Коллидон 30), кислота стеариновая (Speziol L2 SM CF Pharma),

состав оболочки: Опадри Розовый 15В24005 (ГПМЦ 2910/гипромеллоза, титана диоксид (Е171), макрогол/ПЭГ, железа оксид красный (Е172), полисорбат 80).

Таблетки овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой "J" на одной стороне и "156" на другой стороне.

Противовирусные препараты прямого действия.

Нуклеозиды и нуклеотиды. Валганцикловир.

Код АТХ J05AB14

Фармакокинетика

Всасывание

Валганцикловир является предшественником ганцикловира, хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. В стенке кишечника и печени валганцикловир быстро превращается в ганцикловир. Абсолютная биодоступность ганцикловира из валганцикловира составляет около 60%, что почти в 10 раз выше, чем при приеме ганцикловира внутрь. Системная экспозиция валганцикловира невысокая и держится недолго. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC24) и максимальная концентрация (Смакс) составляют, соответственно, примерно 1% и 3% от концентраций ганцикловира.

При приеме валганцикловира в дозах от 450 до 2625 мг во время приема пищи наблюдается линейная зависимость AUC ганцикловира от дозы. При этом прием валганцикловира в рекомендованной дозе 900 мг сопровождается увеличением средних значений AUC24 (примерно на 30%), и Смакс (примерно на 14%) ганцикловира. Следовательно, препарат рекомендуется принимать во время еды.

Распределение

Благодаря быстрому метаболизму валганцикловира в ганцикловир, связывание валганцикловира с белками не определяли. Связывание ганцикловира с белками плазмы при концентрациях препарата от 0,5 до 51 мкг/мл составляет 1-2%. Равновесный объем распределения ганцикловира после внутривенного введения равнялся 0,680±0,161 л/кг.

Метаболизм

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов найдено не было. После однократного приема внутрь 1000 мг радиоактивно меченного ганцикловира, радиоактивность каждого из метаболитов, обнаруживаемых в кале или моче, составляла не более 1-2%.

Выведение

Основным путем выведения валганцикловира, так же как и ганцикловира, является клубочковая фильтрация и активная канальцевая секреция. На почечный клиренс приходится 81,5± 22% системного клиренса ганцикловира. Период полувыведения ганцикловира из валганцикловира составляет 4,1± 0,9 часов у ВИЧ и ЦМФ-серопозитивных пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Ухудшение функции почек приводит к снижению клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с последующим увеличением периода полувыведения терминальной фазы. Следовательно, пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция дозы.

Пациенты на гемодиализе

Пацентам, получающим гемодиализ (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), не рекомендуется назначать препарат в виде таблеток. Это обусловлено тем, что таким пациентам требуется индивидуальная доза валганцикловира менее 450 мг.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетику валганцикловира изучали у пациентов со стабильно функционирующим трансплантатом печени. Абсолютная биодоступность ганцикловира, образующегося из однократной дозы 900 мг валганцикловира, составляет примерно 60%, что совпадает с показателем у других групп пациентов. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC0-24) ганцикловира сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенесшим пересадку печени.

Фармакодинамика

Механизм действия

Валганцикловир представляет собой L-валиловый эфир (предшественник) ганцикловира, после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир под действием кишечных и печеночных эстераз. Ганцикловир, синтетический аналог 2′-дезоксигуанозина, подавляет размножение вирусов герпес-группы. К вирусам человека, чувствительным к ганцикловиру, относят цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса -1 и -2 (Herpes simplex 1 и 2), вирус герпеса человека типов 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барра (EBV), вирус ветряной оспы (Varicella/zoster) и вирус гепатита В.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфа-та. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения препарата составляет 18 часов, между 6 и 24 часами. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) путем: (1) конкурентного подавления встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы, (2) включением ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному ее удлинению. Типичная противовирусная подавляющая концентрация (IC50) в отношении ЦМВ, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Клинический противовирусный эффект препарата Гансил проявляется уменьшением выделения ЦМВ из организма больных СПИД с исходных 46% до 7% через 4 недели лечения препаратом.

- лечение цитомегаловирусного ретинита у больных СПИД

- профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов группы риска после трансплантации

органов

Внимание! Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию. Гансил следует принимать внутрь во время еды.

Правила обращения с препаратом

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. Поскольку Гансил представляет собой потенциальный тератогенный и канцерогенный риск для человека, необходимо соблюдать осторожность, если таблетка разломилась. Следует избегать прямого контакта разломившейся или размельченной таблетки с кожей и слизистыми оболочками. В случаях такого контакта нужно тщательно промыть это место водой с мылом, при попадании в глаза их тщательно промывают чистой водой.

Стандартный режим дозирования

Индукционная терапия цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита

Взрослым пациентам с активным ЦМВ ретинитом Гансил назначают в дозе 900 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня. Более длительная индукционная терапия повышает риск токсичности для костного мозга.

Поддерживающая терапия цитомегаловирусного (ЦМВ) ретинита

После индукционной терапии или у взрослых больных с неактивным ЦМВ ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить. Однако, следует учитывать возможность вирусной резистентности к препарату.

Профилактика цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции после трансплантации органов

Для взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки, суточная доза составляет 900 мг 1 раз в сутки. Начать лечение необходимо в первые 10 суток со дня пересадки органа и продолжать по 200-е сутки.

Для взрослых пациентов, перенесших трансплантацию других органов (кроме почек), суточная доза составляет 900 мг 1 раз в сутки. Начать лечение необходимо в первые 10 суток со дня пересадки органа и продолжать по 100-е сутки.

Особые указания по дозированию

Почечная недостаточность

Необходимо тщательно мониторировать уровень креатинина в сыворотке или клиренс креатинина. Коррекцию дозы проводят в зависимости от клиренса креатинина, как показано в таблице 1.

Таблица 1. Дозирование препарата Гансил, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 450 мг, для пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина рассчитывается в зависимости от уровня креатинина в сыворотке по следующей формуле:

для мужчин: = (140 - возраст [лет] х масса тела [кг] ) / (72 х 0,011 х креатинин сыворотки [мкмоль/л])

для женщин: = 0,85 х показатель для мужчин

Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией или панцитопенией

У пациентов, получающих Гансил (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов (АЧН) меньше 500/мкл или тромбоцитов меньше 25000/ мкл, а также, если уровень гемоглобина ниже 80 г/л.

Пожилые пациенты

У больных этой возрастной группы безопасность и эффективность не изучались.

Дети

Применение у детей до 18 лет не рекомендуется, так как безопасность и эффективность Гансила в контролируемых исследованиях не изучались.

Очень часто (≥1/10):

• нейтропения, анемия, вплоть до тяжелых форм

• одышка

• диарея

Очень часто (≥1/10) при применении у детей:

• анемия, нейтропения

• артериальная гипертензия

• инфекции верхних дыхательных путей

• диарея, тошнота, рвота, запор

• пирексия, отторжение трансплантата

Часто (≥1/100, < 1/10):

• тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, вплоть до тяжелых форм, Тяжелая нейтропения (менее 500/мкл), анемия (уровень гемоглобина ниже 65 г/л), тромбоцитопения (менее 25000/мкл), встречались чаще у пациентов при терапии ЦМВ ретинита (16%, 7%, 3%), чем при назначении у больных после пересадки органов (5%, 1%, 0%)

• снижение аппетита, анорексия

• депрессия, тревога, спутанность сознания, нарушение мышления

• головная боль, бессонница, периферическая невропатия, гипоастезия, парестезии, головокружение, судороги

• нарушение/извращение вкуса, кандидоз полости рта, сепсис (бактериемия, виремия), целлюлит

• макулярный отек, отслойка сетчатки, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазах

• боль в ушах

• продуктивный кашель, выделения из носа, плевральный выпот, фарингит, назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, пневмоцистная пневмония

• диарея, тошнота, рвота, боли в животе, запор, боли в верхней половине живота, диспепсия, вздутие живота, метеоризм, дисфагия, асцит

• нарушение функции печени, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня аспартатаминотрансферазы

• дерматит, ночные поты, зуд, акне

• боли в спине, миалгия, артралгия, боли в конечностях, мышечные спазмы

• снижение клиренса креатинина, повышение креатинина крови (повышение уровня креатинина отмечалось чаще у пациентов после трансплантации органов; нарушение функции почек – характерное осложнение у пациентов после трансплантации) почечная недостаточность, дизурия, инфекции мочевых путей

• лихорадка, слабость, гипертермия, озноб, боль в груди, недомогание, астения, , отеки нижних конечностей, периферические отеки, снижение веса, кахексия, дегидратация, реакция отторжения трансплантата

Редко (≥1/1000, < 1/100):

• угнетение функции костного мозга

• анафилактические реакции

• судороги, психические отклонения, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация (возбуждение)

• тремор

• нарушения зрения, конъюктивит

• артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, аритмии

• язвы в ротовой полости, панкреатит

• повышение уровня аланинаминотрансферазы

• гематурия

• гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия

• послеоперационные осложнения (боли после операции, инфекционные осложнения послеоперационной раны, плохое заживление раны, усиление дренажа раны)

• угрожающие жизни кровотечения, возможно, связаны с развитием тромбоцитопении

• мужское бесплодие

Поскольку Гансил быстро превращается в ганцикловир, ниже приводятся нежелательные явления, описанные при лечении ганцикловиром, и не отмеченные выше:

• сухость во рту, холангит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, недержание кала, метеоризм, гастрит, желудочно-кишечные расстройства, желудочно-кишечное кровотечение, язвенный стоматит, панкреатит, глоссит

• гепатит, желтуха

• бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, недомогание, мукозит, дрожь, сепсис

• алопеция, эксфолиативный дерматит, реакции фотосенсибилизации, сухость кожи, потливость, крапивница, анафилаксия

• астения, мигрень, кошмарные сны, амнезия, тревога, атаксия, кома, эмоциональные расстройства, гиперкинезы, гипертонус, снижение либидо, миоклонические подергивания, нервозность, сонливость, нарушения интеллекта

• боли в костях и мышцах, миастенический синдром

• гематурия, импотенция, частое мочеиспускание, почечная недостаточность

• повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в крови, снижение уровня глюкозы в крови, гипопротеинемия

• амблиопия, слепота, боли в ухе, кровоизлияния в глаз, боли в глазных яблоках, глухота, глаукома, нарушения вкусового восприятия, головокружение, изменения в стекловидном теле

• эозинофилия, лейкоцитоз, лимфоаденопатия, спленомегалия

• аритмии, в том числе, желудочковые, тромбофлебит глубоких вен, флебит, тахикардия, вазодилатация

• застойные явления в придаточных пазухах носа

• сахарный диабет, снижение фертильности у мужчин

Сообщения о предполагаемых и любых подозрительных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является крайне важным. Это позволяет продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства.

• повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или любому компоненту препарата (из-за сходного химического строения Гансила и ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной чувствительности к этим препаратам)

• тяжелая печеночная недостаточность

• тяжелая лейкопения, анемия, тромбоцитопения

• беременность и период лактации

• детский и подростковый возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия ганцикловира

Связывание ганцикловира с белками плазмы составляет лишь 1-2%, поэтому реакций, связанных с замещением белкового связывания, ожидать не следует.

Имипенем-циластатин. У пациентов, получавших одновременно ганцикловир и имипенем/циластатин, отмечались судороги. Совместного назначения этих препаратов следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальные преимущества терапии превышают возможный риск.

Пробенецид. Одновременный пероральный прием пробенецида может примерно на 20% уменьшать почечный клиренс ганцикловира и статистически достоверно (40%) увеличивать его площадь под кривой AUC. Это объясняется механизмом взаимодействия - конкуренцией за канальцевую почечную экскрецию. Пациентов, одновременно принимающих пробенецид и Гансил, необходимо тщательно наблюдать на предмет своевременного выявления признаков токсичности ганцикловира.

Зидовудин. При назначении одновременно с пероральным ганцикловиром АUC зидовудина может ненамного, но статистически достоверно возрастать (17%); кроме того, отмечается тенденция, хотя и статистически недостоверная, к снижению концентраций ганцикловира. Поскольку как зидовудин, так и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременный прием данных препаратов в полных дозах.

Диданозин. Обнаружено, что концентрации диданозина в плазме при одновременном, как внутривенном, так и пероральном, применении ганцикловира заметно повышаются. При приеме ганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г в сутки AUC диданозина возрастала на 84-124%, а при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/ кг/сутки AUC диданозина увеличивалась на 38-67%. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако, с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира, следует тщательно наблюдать пациентов на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.

Микофенолата мофетил. С учетом результатов исследования по однократному введению рекомендованной дозы в/в ганцикловира и пероральному приему мофетила микофенолата, а также известного влияния нарушения функции почек на фармакокинетику ганцикловира и мофетила микофенолата, можно ожидать, что одновременное назначение этих препаратов, конкурирующих в процессе канальцевой секреции, приведет к повышению концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофенольной кислоты (МФКГ). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не отмечалось, корректировать дозу мофетила микофенолата не требуется. У больных с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и мофетила микофенолат, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Зальцитабин увеличивает площадь под кривой концентрация-время (AUC0-8) перорального ганцикловира на 13%. Статистически значимых изменений других фармакокинетических параметров не происходит. Клинически значимые изменения фармакокинетики зальцитабина при одновременном пероральном приеме ганцикловира также отсутствовали, несмотря на небольшое увеличение константы скорости элиминации.

Ставудин. При одновременном приеме ставудина и перорального ганцикловира статистически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечается.

Триметоприм статистически достоверно (на 16,3%) уменьшает почечный клиренс перорального ганцикловира, что сопровождается статистически достоверным снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода полувыведения на 15%. Однако, клиническая значимость этих изменений маловероятна, поскольку (AUC0-8) и Смакс при этом не изменяются. Единственным статистически достоверным изменением фармакокинетических параметров триметоприма при одновременном приеме ганцикловира было увеличение минимальной концентрации (Смин). Однако в связи с отсутствием значимого клинического значения коррекции дозы не требуется.

Циклоспорин. При сравнении концентраций циклоспорина перед приемом следующей дозы данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина, получено не было. Тем не менее, после начала применения ганцикловира отмечалось некоторое повышение максимального уровня креатинина в сыворотке.

Другие возможные лекарственные взаимодействия

Назначение ганцикловира одновременно с другими препаратами, оказывающими миелосупрессивный эффект или нарушающими функцию почек (например, дапсоном, пентамидином, флюцитозином, винкристином, винбластином, адриамицином, амфотерицином В, нуклеозидными аналогами и гидроксимочеви-ной), может усиливать их токсическое действие. Поэтому эти препараты можно применять одновременно с ганцикловиром только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск.

Гансил следует считать потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, то есть его применение может вызывать врожденные пороки развития и рак. Кроме того, вероятно, что Гансил может временно или необратимо подавлять сперматогенез.

У пациентов, получающих Гансил, отмечались случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если абсолютное число нейтрофилов меньше 500/мкл или число тромбоцитов меньше 25000/мкл, а также, если уровень гемоглобина ниже 80 г/л. В ходе лечения рекомендуется регулярно определять развернутую формулу крови и содержание тромбоцитов. Пациентам с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией или тромбоцитопенией рекомендуется назначать гемопоэтические факторы роста и/или прерывать прием препарата.

Биодоступность ганцикловира из Гансила в 10 раз выше, чем при приеме оральных форм ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на Гансил в соотношении 1:1. Пациентов, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки, если они будут принимать большее число таблеток Гансила, чем рекомендовано.

Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы, основанная на величине клиренса креатинина. Пациентам на гемодиализе (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), назначать Гансил не рекомендуется.

Беременность и лактация

Ганцикловир проникает через плаценту посредством пассивной диффузии. Поэтому следует избегать назначения Гансил при беременности, если только потенциальный положительный эффект для матери не оправдывает возможный риск для плода.

Пери- и постнатальное развитие при использовании валганцикловира и ганцикловира не изучалось, но нельзя исключить возможность выведения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Следовательно, с учетом потенциальных преимуществ терапии Гансилом для кормящей матери, необходимо принять решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания.

Во время лечения женщины детородного периода должны обязательно применять надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения Гансилом и не менее 90 дней после его окончания. Валганцикловир вызывает подавление сперматогенеза.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автомобилем и потенциально опасными механизмами

Судороги, заторможенность, головокружение, атаксия (нарушение координации движений) или спутанность сознания, возможные при лечении Гансилом и ганцикловиром, могут оказывать влияние на способность к выполнению заданий, требующих определенного уровня концентрации, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и работе с машинами и механизмами.

Симптомы: у одного взрослого пациента применение препарата в течение нескольких дней в дозах, не менее чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом поражения почек (снижение клиренса креатинина), развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.

Возможно, что передозировка валганцикловиром может проявиться признаками почечной недостаточности.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее (гемодиализ, гидратация).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 450 мг.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой с одной стороны и печатной фольги алюминиевой с другой стороны.

По 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

По 60 таблеток помещают в полиэтиленовый контейнер высокой плотности.

По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона.

Хранить в сухом, защищённом от света месте, при температуре не выше 25 С.

Хранить в недоступном для детей месте!

3 года

Не использовать по истечении срока годности.

По рецепту

HETERO LABS LIMITED

Unit-V, TSIIC Formulation SEZ, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Mahaboobnagar Dist., Telangana, Индия

HETERO LABS LIMITED, Индия

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей:

TOO Rogers Pharma, Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157/732, тел. (727) 311-81-96/97, e-mail: irina.volovnikova@gmail.com

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

TOO Rogers Pharma, Казахстан, 050043, г. Алматы, мкн. Мирас, 157/732, тел. (727) 311-81-96/97, e-mail: irina.volovnikova@gmail.com