Вортемиэл (1 мг)

Вортемиэл

Бортезомиб

Вена ішіне енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 1 мг

Бір құтының ішінде

белсенді зат – 0,953 (1.0) мг сусыз бортезомиб (маннитол-бор эфирі түрінде бортезомибке баламалы),

қосымша заттар: маннитол (Е421).

Ақ немесе ақ дерлік түсті ұнтақ немесе күлше түріндегі масса.

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Антинеопластикалық препараттар. Антинеопластикалық басқа препараттар. Бортезомиб.

АТХ коды L01XX32

Фармакокинетикасы

Абсорбциясы

Креатинин клиренсі минутына 50 мл-ден көбірек, көптеген миеломасы бар 11 науқасқа бортезомибтің 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларын вена ішіне сорғалатып енгізгенде, алғашқы дозаны енгізгеннен кейін плазмадағы препараттың орташа концентрациялары, сәйкесінше, 57 және 112 нг/мл құрады. Препаратты кейінгі енгізулерде қан плазмасында ең жоғары концентрациялар 1.0 мг/м2 дозасы үшін 67-106 нг/мл және 1.3 мг/м2 дозасы үшін 89-120 нг/мл шегінде болды.

Таралуы

Вена ішіне 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларда бір реттік немесе көп реттік енгізгенде көптеген миеломасы бар пациенттерде бортезомибтің орташа таралу көлемі 1659 - 3294 л (489-1884 л/м2) құрады. Бұл бортезомибті шеткері тіндерде қарқынды түрде таралады деп болжам жасауға мүмкіндік береді. Бортезомибтің 100-1000 нг/мл концентрацияларында препараттың қан плазмасы ақыздарымен байланысуы in vitro орташа 83% құрайды. Плазма ақуыздарымен байланысқан бортезомиб фракциялары концентрацияларға тәуелді болған жоқ.

Биотрансформациясы

Іn vitro жағдайларында бортезомибтің метаболизмі көбіне P450 - CYP3A4, CYP2C19 және CYP1A2 цитохромы изоферменттерімен жүзеге асырылады. Бортезомибтің метаболизміне CYP2D6 және CYP2C9 изоферменттерінің қатысуы мардымсыз. Метаболизмнің негізгі жолы бор атомдарынан қашықтап, екі метаболит түзуі болып табылады, олар әрі қарай гидроксилденіп, бірнеше басқа метаболиттер түзеді. Бортезомибтің метаболиттері 26S протеамомасын тежемейді.

Шығарылуы

Көп реттік енгізгенде препараттың жартылай шғарылуының орташа кезеңі (Т1/2) 40-193 сағатты құрайды. Бортезомиб кейінгі дозалармен салыстырғанда, алғашқы дозадан кейін тезірек шығарылады. 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларды алғашқы енгізуден кейін орташа жалпы клиренсі, сәйкесінше, сағатына 102 л және 112 л құрайды, кейінгі дозаларды енгізуден кейін, сәйкесінше, сағатына 15-ден 32 л-ге дейінді және 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозалары үшін, сәйкесінше, сағатына 18-ден 32 л-ге дейінді құрайды.

Пациенттердің ерекше топтары

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауырдың жеңіл бұзылулары бортезомибтің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді. Бауыр функцияларының орташа және ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде бортезомибтің AUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы ауданы) мәнінің, бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, 60% артуы байқалады. Бауыр функцияларының орташа және ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттер үшін бортезомибтың бастапқы дозасын азайту ұсынылады. Мұндай пациенттерді мұқият бақылау талап етіледі.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Аптасына екі рет вена ішіне 0.7-1.3 мг/м2 дозаларды қолдағанда диализде жүрген пациенттерді қоса, бүйректің жеңіл, орташа немесе ауыр бұзылулары бар науқастарда бортезомибтің фармакокинетикасы, бүйрек функциясы қалыпты науқастардағы фармакокинетикамен ұқсас.

Фармакодинамикасы

Бортезомиб – сүт қоректілер жасушаларының 26S-протеасомасының химтотрипсин тәріздес белсенділігінің қайтымды тежегіші. Бұл протеасома ірі ақуыздық кешен, ол убиквитинмен конъюгацияланған ақуыздарды ыдыратады. Убиквитин-протеасомалы жол кейбір ақуыздардың жасушаішілік концентрациясын реттеуде негізгі рөлді атқарады және, осылайша, жасушаішілік гомеостазды демейді. Протеасома белсенділігінің бәсеңдеуі осы селективті протеолизді болдырмайды, бұл жасушада дабылдың берілу реакциясының көптеген каскадтарына ықпалын тигізуі мүмкін. Гомеостазды демеу механизмінің бұзылуы жасушалардың қырылуына әкелуі мүмкін. In vivo бортезомиб көптеген миеломаны қоса, көптеген экспериментальді үлгілерде ісіктердің өсуінде баяулауды туындатты.

Эксперименттерде бортезомиб остеобласттардың дифференциялануын және белсенділігін күшейтті және остеокласттардың функциясын тежеді. Бұл әсерлер бортезомибпен ем қабылдап жүрген, остеолиздің көптеген ошақтары бар, көптеген миеломалы пациенттерде байқалды.

- Вортемиэл монотерапия ретінде немесе пегилирленген липосомальді доксорубицинмен немесе дексаметазонмен біріктірілімінде, ең жоқ дегенде, емдеудің 1 курсын алған және қан түзетін дің жасушалары трансплантацияланған немесе оған жарамайтын, үдемелі көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады.

- Вортемиэлдің мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімі қан түзетін дің жасушалары трансплантацияланған, жоғары дозалармен химиотерапияға жарамайтын, бұрын ем қабылдамаған, көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады.

- Вортемиэлдің дексаметазонмен біріктірілімі, қан түзетін дің жасушалары трансплантацияланған, жоғары дозалармен химиотерапияға жарайтын, бұрын ем қабылдамаған, көптеген миеломасы бар ересек пациенттерге индукциялық ем үшін қолданылады.

- Вортемиэлдің ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктірілімі қан түзетін дің жасушалары трансплантацияланған, жоғары дозалармен химиотерапияға жарамайтын, бұрын ем қабылдамаған, мантиялы-жасушалы лимфомасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады.

Емдеу біліктілігі және химиотерапиялық дәрілерді пайдалану тәжірибесі бар дәрігердің бастамасымен және бақылауымен жүргізілуі тиіс. Вортемиэл препаратын сұйылту және енгізу білікті медицина қызметкерімен жүзеге асырылуы тиіс.

Вортемиэл, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1 мг лиофилизацияланған ұнтақ, вена ішіне арналған. Вортемиэл препараты басқа тәсілдермен енгізілмеуі тиіс. ИНТРАТЕКАЛЬДІ ТҮРДЕ ЕНГІЗГЕНДЕ ӨЛІМ ЖАҒДАЙЛАРЫ ТІРКЕЛГЕН.

Вена ішіне енгізу үшін Вортемиэл препаратының дайындалған ерітіндісінің концентрациясы 1 мг/мл бортезомибті құрайды.

Вортемиэл ісікке қарсы дәрі болып табылады. Оны дайындағанда және енгізгенде сақтық танытқан жөн. Препараттың теріге тиіп кетуіне жол бермеу үшін қолғап және басқа да қорғаныш заттарын кию ұсынылады. Вортемиэл препаратымен жұмыс жасағанда тиісінше асептика техникасын қатаң сақтау ұсынылады, өйткені онда консервант жоқ.

Вортемиэл препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қабылдағанда бірге қолданылатын дәрілік заттардың медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулығын оқып білу қажет.

Ерітіндіні дайындау және препаратты енгізу

Вена ішіне енгізу

Көлемі 6 мл әрбір құтысындағы Вортемиэл препараты, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1 мг лиофилизацияланған ұнтағы инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлоридінің 1 мл ерітіндісінде ерітілуі тиіс. Лиофилизацияланған ұнтақ 2 минуттан аз уақыт ішінде ериді. Ерігеннен кейін әрбір мл ерітіндіде 1 мг бортезомиб болады.

Дайындалған ерітінді ақырғы рН 4-тен 7-ге дейін болатын, мөлдір және түссіз болуы тиіс. Енгізуге дейін дайындалған ерітіндіні көзбен қарап, онда қатты бөлшектерді бар-жоқтығы және түссізденуі тексерілуі тиіс. Егер түсінде кез келген өзгеріс немесе қатты заттардың бар екендігі байқалса, әзірленген ерітінді пайдаланылмауы және жойылуы тиіс.

1 мг Вортемиэл препаратыныңдайындалған ерітіндісі вена ішіне болюстік инъекция жолымен 3-5 секунд ішінде шеткері немесе орталық веналық катетер арқылы енгізіледі, кейіннен оны инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлоридінің ерітіндісімен шаю керек. Вортемиэл препаратының біртіндеп енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Үдемелі көптеген миеломада дозалау режимі (мұның алдында кем дегенде 1 ем қабылдаған пациенттер)

Монотерапия

Вортемиэл препаратының, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1 мг лиофилизацияланған ұнтағының ұсынылатын дозасы дене бетінің ауданына шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21 күндік емдеу циклінің 1, 4, 8 және 11 күндерінде 2 апта ішінде аптасына екі рет вена ішіне инъекция жолымен енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Толық клиникалық жауапқа қол жеткізгеннен кейін Вортемиэл препаратымен емдеудің 2 циклін жүргізу ұсынылады. Клиникалық жауапқа қол жеткізген, бірақ толық ремиссияға қол жеткізе алмаған пациенттерге, жалпы алғанда, Вортемиэл препаратымен емдеуді 8 циклге дейін жүргізу ұсынылады. Вортемиэл препаратының бірізді дозаларын енгізу арасында кем дегенде 72 сағат өтуі тиіс.

Вортемиэл препаратымен монотерапияда емдеу кезінде және емдеуді қайта бастағанда дозаны түзету жөніндегі нұсқаулар.

Гематологиялық уыттылықтың 4-ші дәрежесі немесе гемтаологиялық емес әсердің 3-ші дәрежесі дамыған кезде, нейропатияны қоспағанда, Вортемиэл препаратымен емдеуді тоқтата тұру керек. Уыттылық симптомдары жоғалған кезде Вортемиэл препаратымен емдеуді 25%-ға төмендетілген дозамен қайта жаңғыртуға болады (1.3 мг/м2 дозаны 1.0 мг/м2 дейін төмендетеді; 1.0 мг/м2 дозаны 0.7 мг/м2 дейін төмендетеді). Егер уыттылық симптомдары жойылмаса немесе олар төмендетілген дозамен қайтадан пайда болса, Вортемиэл препаратымен емдеуді тоқтату қажеттілігін қарастыру керек, егер емдеудің артықшылығы потенциалды қаупінен едәуір асып кеткен жағдайда ғана, емдеу жалғастырылуы мүмкін.

Нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатия

Вортемиэл препаратын қолданумен байланысты нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлық нейропатия пайда болғанда, препарат дозасын 1-кестеге сәйкес өзгертеді. Анамнезінде ауыр нейропатиясы бар науқастарда Вортемиэл препаратын қаупі/пайдасы арақатынасына баға берілгеннен кейін ғана қолдануға болады.

1-кесте. Вортемиэл әсерінен туындаған нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлық немесе қимыл-қозғалыс нейропатиясы дамығанда дозаға ұсынылатын өзгерту

** Күнделікті өмірдегі аспаптық белсенділік: тамақ әзірлеу, азық-түлік және киім-кешек сатып алу, телефонды пайдалану, ақшаны пайдалану және т.б. қабілеті.

*** Өз-өзіне қызмет көрсетуде күнделікті белсенділік: өздігінен шомылу, киімін кию және шешу, тамақ ішу, дәретхананы пайдалану, дәрілік препараттарды ішу және төсекке таңылмау қабілеті.

Пегилирленген липосомальді доксорубицинмен біріктірілген ем

Вортемиэл препаратының, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1 мг лиофилизацияланған ұнтақтың ұсынылатын дозасы дене бетіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21 күндік циклдің 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта бойы аптасына екі рет вена ішіне инъекция жолымен енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Вортемиэл препаратының бірізді дозаларын енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Пегилирленген липосомальді доксорубициннің дозасы 30 мг/м2 құрайды, ол Вортемиэл препаратымен емдеудің 21 күндік емдеу циклінің 4-ші күні, Вортемиэл препаратымен инъекциядан кейін енгізілген 1 сағаттық венаішілік инфузия түрінде енгізіледі.

Ауру үдемегенге дейін және ем пациентке жағымды болғанша осы біріктірілген ем 8 циклге дейін қолданылуы мүмкін. Толық емдік жауапқа қол жеткізген пациенттер емдеуді жалғастыруы және толық жауап алғаш айғақталғаннан кейін, тіпті ол емдеудің 8 циклінен көбіректі қажет етсе де, тағы емдеудің кем дегенде 2 циклін қабылдауы мүмкін. Парапротеин деңгейінің төмендеуі 8 циклден кейін де жалғасқан пациенттер сондай-ақ емдеуді пациентке емді көтере алғанға дейін және клиникалық жауап байқалғанға дейін жалғастыруы мүмкін.

Пегилирленген липосомальді доксорубицинге қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулыққа назар аударғандары жөн.

Дексаметазонмен біріктірілген ем

Вортемиэл препаратының, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1 мг лиофилизацияланған ұнтақтың ұсынылатын дозасы дене бетіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21 күндік емдеу циклінің 1, 4, 8 және 11 күндері 2 апта бойы аптасына екі рет вена ішіне инъекция жолымен енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Вортемиэл препаратының бірізді дозаларын енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Дексаметазонның дозасы 20 мг құрайды, ол Вортемиэл препаратымен 21 күндік емдеу циклінің 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және 12 күндері пероральді түрде қабылданады.

Осы біріктірілген емнің 4 циклінен кейін жауапқа немесе аурудың тұрақтануына қол жеткізген пациенттер ең көбі 4 қосымша цикл бойы осындай біріктірілімді қабылдауды жалғастыруы мүмкін.

Дексаметазонды қолдануға қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты назарға алуы керек.

Үдемелі көптеген миеломасы бар пациенттерде біріктіріп емдегенде дозаны түзету

Біріктірілген емдеу кезінде дозаларды түзету үшін монотерапия үшін жоғарыда сипатталғанға сәйкес дозаны түзету жөніндегі нұсқауларды орындау қажет.

Қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялауға жарамайтын және бұрын ем қабылдамаған, көптеген миеломасы бар пациенттер үшін дозалау режимі

Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілімінде ұсынылатын доза

Вортемиэл препараты, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1 мг лиофилизацияланған ұнтақты, 2-кестеде сипатталған нұсқауларға сәйкес вена ішіне пероральді мелфаланмен және пероральді преднизонмен біріктірілімде енгізеді. Осы 6 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. 1-4 циклдерде Вортемиэл препаратын аптасына 2 рет 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 және 32 күндері қолданады. 5-9 циклдерде Вортемиэл препаратын аптасына бір рет 1, 8, 22 және 29 күндері қолданады. Вортемиэл препаратының бірізді дозаларын енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Мелфалан және преднизон Вортемиэл препаратымен емдеудің әрбір циклінің алғашқы аптасының 1, 2, 3 және 4 күндері пероральді түрде қабылдануы тиіс.

Осы біріктірілген емдеудің тоғыз циклі қолданылады.

2-кесте. Мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп қолданылатын Вортемиэл препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы

Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген ем кезінде және біріктірілген емді қайталауды бастар алдында дозаны түзету жөнінде нұсқаулар

Жаңа емдеу циклін бастар алдында:

• Тромбоциттердің мөлшері >70000/мкл болуы тиіс

• Нейтрофилдердің абсолюттік саны (НАС) >1000/мкл

• Гематологиялық емес уыттылық 1-дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін төмендетілуі тиіс

3-кесте. Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген Вортемиэл препаратымен емдеудің келесі циклдерінде дозаны түзету

Мелфалан және преднизон туралы қосымша ақпарат осы препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықта берілген.

Бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар, дің жасушаларын трансплантациялау мүмкіндігі бар пациенттер үшін Вортемиэл препаратын дозалаудың ұсынылған сызбасы (индукциялық ем)

Дексаметазонмен біріктірілген ем

Вортемиэл препаратының, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1 мг лиофилизацияланған ұнтақтың ұсынылатын дозасы дене бетіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 21 күндік емдеу циклінің 1, 4, 8 және 11 күндері аптасына екі рет вена ішіне инъекция жолымен енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Вортемиэл препаратының бірізді дозаларын енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Дексаметазонның дозасы 40 мг құрайды, ол Вортемиэл препаратымен емдеу циклінің 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 және 11 күндері пероральді түрде қабылданады.

Осы біріктірілген емнің 4 циклі жүргізіледі.

4-кесте. Бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар, және қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялауға жарамды пациенттерде Вортемиэл препаратымен біріктірілген емдегі дозалау режимі

Вл = Вортемиэл; Дкс = дексаметазон

Трансплантация мүмкіндігі бар пациенттерде дозаны түзету

Вортемиэл препаратының дозасын түзетуді монотерапия үшін сипатталған дозалар модификациясы жөніндегі ережелерге сәйкес жүргізу қажет.

Вортемиэл препаратын басқа химиотерапиялық дәрілік препараттармен біріктіріп емдегенде уытты реакциялар дамыған жағдайда, медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтардағы нұсқауларға сәйкес, осы препараттардың дозасын тиісінше төмендетуді қарастыру керек.

Бұрын емделмеген мантиялы-жасушалы лимфомасы (МЖЛ) бар пациенттер үшін Вортемиэл препаратын дозалаудың ұсынылған сызбасы

Ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (VсR-CAP) біріктірілген ем

Вортемиэл препаратының, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1 мг лиофилизацияланған ұнтақтың ұсынылатын дозасы дене бетіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 1-ші, 4-ші, 8-ші және 11-ші күндері 2 апта бойы аптасына екі рет вена ішіне инъекция жолымен енгізіледі, кейіннен 12-ден бастап 21-күнді қоса, 10 күндік демалыс кезеңіне ұласады. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Вортемиэл препаратымен алты мдеу циклін жүргізу ұсынылады, ал сол уақытта 6 циклде алғаш клиникалық жауап алған пациенттер үшін Вортемиэл препаратымен емдеудің қосымша екі циклі тағайындалуы мүмкін. Вортемиэл препаратының бірізді дозаларын енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Келесі дәрілік заттарды Вортемиэл препаратымен емдеудің әрбір 3 апталық циклінің 1-ші күні вена ішіне инфузия жолымен енгізеді: 375 мг/м2 ритуксимаб, 750 мг/м2 циклофосфамид және 50 мг/м2 доксорубицин дозалары.

Преднизонды Вортемиэл препаратымен емдеудің әрбір циклінің 1-ші, 2-ші, 3-ші, 4-ші және 5-ші күндері 100 мг/м2 дозада пероральді түрде тағайындайды.

Бұрын емделмеген мантиялы-жасушалы лимфомасы бар пациенттеді емдеу кезінде дозаларды түзету

Емдеудің жаңа циклін бастағанға дейін:

• Тромбоциттердің саны ≥100000 жасуша/мкл құрауы тиіс және нейтрофилдердің абсолюттік саны (НАС) ≥1500 жасуша/мкл құрауы тиіс

• Сүйек кемігінің инфильтрациясы бар немесе көкбауыр секвестрациясы бар пациенттерде тромбоциттердің саны ≥75000 жасуша/мкл

• Гемоглобин ≥8 г/дл

• Гематологиялық емес уыттылық 1-ші дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін қалыпқа келуі тиіс.

Вортемиэл препаратымен емдеуді Вортемиэл препаратын қолданумен байланысты гематологиялық емес уыттылықтың ≥3 дәрежесі (нейтропенияны қоспағанда) немесе гематологиялық уыттылықтың ≥3 дәрежесі туындағанда тоқтату тұру керек. Дозаны түзету жөніндегі деректерді төменде 5-кестеден қараңыз.

Гематологиялық уыттылықты емдеу үшін қолданылып жүрген стандартты іс-тәжірибеде сәйкес, гранулоцитарлық колонияны стимуляциялайтын фактор енгізілуі мүмкін. Емдеу циклін жүргізуде бірнеше рет кідіріс болған жағдайда гранулоцитарлық колонияны стимуляциялайтын факторды профилактикалық қолдануды қарастырған жөн. Тромбоцитопенияны емдеу үшін тромбоциттерді клиникалық көрсетілімдеріне сәйкес құю қажеттілігін қарастыру керек.

5-кесте. Бұрын емделмеген мантиялы-жасушалы лимфомасы бар пациенттерді емдеу үшін дозаны түзету

Бұдан басқа, Вортемиэл препараты басқа химиотерапиялық дәрілік заттармен біріктіріп қолданылса, уыттылық пайда болған жағдайда осы дәрілік заттардың дозасын, дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтағы нұсқауларға сәйкес тиісінше төмендетуді қарастыру қажет.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттерде қолданылуы

Көптеген миеломасы немесе мантиялы-жасушалы лимфомасы бар 65 жастан асқан пациенттер үшін дозаны түзету қажеттілігі туралы болжам жасауға негіздер жоқ.

Бұрын көптеген миеломаға ем қабылдамаған және қан түзетін дің жасушалары трансплантацияланған, жоғары дозалармен химиотерапияға жарайтын егде жастағы пациенттерде Вортемиэл препаратын пайдалануға қатысты зерттеулер жүргізілген жоқ. Осыған байланысты пациенттердің осы тобында дозалау жөнінде нұсқаулар жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек функциясының орташа және бірыңғай орташа бұзылулары бар пациенттерде бортезомибтің фармакокинетикасы өзгермейді (креатинин клиренсі >20 мл/мин/1.73 м2); осыған байланысты пациенттердің осы тобында дозаны түзетудің қажеті болмайды. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар (креатинин клиренсі <20 мл/мин/1.73 м2), диализ жүргізілмейтін пациенттерде бортезомибтің фармакокинетикасындағы өзгерістерге қатысты сенімді деректер жоқ. Диализ бортезомиб концентрациясының төмендеуіне әкелетін болғандықтан, Вортемиэл препаратын диализ емшарасынан кейін енгізу керек.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар науқастарда дозаны түзету қажет емес; оларға Вортемиэл препаратын ұсынылған дозаларда тағайындау керек. Бауыр функциясының орташа немесе ауыр бұзылулары бар пациенттер үшін емдеуді, алғашқы емдеу циклі кезінде Вортемиэл препаратының бір инъекциясы 0.7 мг/м2-ге сәйкес келетін төмендетілген дозасымен бастау ұсынылады, препараттың пациентке жағымдылығына байланысты, дозаны кейіннен 1.0 мг/м2 дейін арттыру немесе дозаны 0.5 мг/м2 дейін төмендету ықтималдылығына назар аудару керек (төменде 6-кестені қараңыз).

6-кесте. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Вортемиэл препаратының алғашқы дозасына ұсынылатын түзету

ГОТС = глутамат-оксалоацетат-трансаминазаның сарысулық деңгейі;

АСТ = аспартатаминотрансфераза;

ҚЖШ = қалыптың жоғарғы шегінің мәндері

* Бауыр бұзылуларының (жеңіл, орташа, ауыр) санаттары бойынша NCI ағзалар дисфункциясы жөніндегі жұмыс тобының жіктемесіне сәйкес

Балалар

Вортемиэл препаратын қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі 18 жастан кіші пациенттерде анықталған жоқ.

Вортемиэл препаратымен емдеу кезінде «жиі емес» санатында күрделі жағымсыз реакциялар білінді, олар: жүрек функциясының жеткіліксіздігін, ісік лизисінің синдромын, өкпелік гипертензияны, қайтымды артқы энцефалопатия синдромын, өкпенің жедел диффуздық инфильтрациялық ауруларын; және «сирек» санатында вегетативтік нейропатияны қамтыды. Вортемиэл препаратымен емдеу кезінде білінген өте жиі жағымсыз реакциялар: жүректің айнуы, диарея, іш қату, құсу, шаршау, қызба, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, шеткері нейропатия (сенсорлықты қоса), бас ауыру, парестезиялар, тәбеттің төмендеуі, ентігу, бөртпе, белдемелі теміреткі және миалгия болды.

Көптеген миелома

Зерттеушілер 7-кестеде берілген жағымсыз реакциялардың Вортемиэл препаратын қолданумен, ең жоқ дегенде, ықтимал себеп-салдарлық байланысы бар деп қабылдады. Бұл жағымсыз реакциялар 5476 пациенттен алынған кешенді деректерге негізделген, олардың 3996-ы Вортемиэл препаратын 1.3 мг/м2 дозада қабылдады.

Жағымсыз реакциялар ағзалар жүйесінің класымен және олардың біліну жиілігімен берілген. Жиілігі бойынша санаттар былай белгіленген: өте жиі (>1/10), жиі (> 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес ( > 1/1000-нан < 1/100 дейін), сирек ( > 1/10 000-нан < 1/1000 дейін), өте сирек (< 1/10 000) және белгісіз (жиілігін анықтау мүмкін емес). Әрбір санатта жағымсыз реакциялар күрделілік дәрежесінің кему ретімен берілген.

Клиникалық зерттеулер кезінде байқалмаған постмаркетингтік жағымсыз әсерлер де кестеге қамтылған.

7-кесте. Вортемиэл препаратымен емді монотерапия немесе басқа дәрілік заттармен біріктірілімі түрінде қабылдаған пациенттердегі жағымсыз әсерлер.

ҚДЖ = қосымша дәлелдемелері жоқ

* MedDRA термині бойынша дұрысы біреуінен көбінің топтамасы

# постмаркетингтік деректерден алынған жағымсыз әсер

Мантиялы-жасушалы лимфома (МЖЛ)

Вортемиэл препаратының 1,3 мг/м2 дозасын ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (VсR-CAP) біріктіріп қабылдаған, МЖЛ бар пациенттерде, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон [R-СНОР] қабылдаған 242 пациентпен салыстырғанда, МЖЛ бар пациенттерде Вортемиэл препаратының қауіпсіздік бейіні төменде сипатталғандай негізгі айырмашылықтары бар көптеген миеломасы бар пациенттерде байқалған бейінге біршама сәйкес келді. Біріктірілген емді (VсR-CAP) қолданумен байланысты қосымша білінген жағымсыз реакциялар В гепатитінің инфекциясын (<1%) және миокардиальді ишемияны (1.3%) қамтыды. Емдеудің екі тобында осы реакциялардың туындауының ұқсас жиілігі осы жағымсыз дәрілік реакциялардың тек Вортемиэл препаратын қолданумен ғана байланысты емес екендігін көрсетті. МЖЛ бар пациенттер тобында, көптеген миеломасы бар пациенттермен салыстырғанда, гематологиялық жағымсыз реакциялардың (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), шеткері сенсорлық нейропатияның, гипертонияның, гипертермияның, пневмонияның, стоматиттің және шаш ауруларының пайда болу жиілігінің белгілі айырмашылықтары ≥5% болды.

Жағымсыз әсерлері төменде ағзалар жүйесі класы бойынша берілген және туындау жиілігі бойынша берілген. Туындау жиілігі былайша белгіленеді: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін); сирек (≥1/10000 <1/1000); сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректермен баға беру мүмкін емес). Туындау жиілігінің әрбір тобында жағымсыз әсерлері ауырлығының кему ретімен берілген. 8-кесте 16 MedDRA версиясын пайдаланып құрылды.

8-кесте. VсR-CAP емін қабылдаған, мантиялы-жасушалық лимфомасы бар пациенттердегі жағымсыз әсерлері

* MedDRA термині бойынша дұрысы біреуден көбінің топтамасы

Жекелеген жағымсыз әсерлердің сипаттамасы

Белдемелі герпес реактивациясы

Көптеген миелома

Вортемиэл + мелфалан + преднизон қабылдаған кезде пациенттерде белдемелі герпестің көрініс беру жағдайларының жиілігі вирусқа қарсы профилактика алмаған пациенттерде 17%-ды құрады.

Мантиялы-жасушалы лимфома

VсR-CAP тобындағы пациенттерде Herpes zoster туындау жиілігі вирустарға қарсы профилактика алмаған пациенттерде 10.7% құрады.

В (HBV) гепатиті вирусымен реактивация және инфекция жұқтыру

Мантиялы-жасушалы лимфома

Өліммен аяқталатын HBV инфекциясы Вортемиэл препаратының ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (VсR-CAP) ем қабылдаған пациенттердің 0.4%-да білінді.

Емдеудің біріктірілген режимдеріндегі шеткері нейропатия

Көптеген миелома

Вортемиэлді индукциялық ем түрінде дексаметазонмен және дексаметазон-талидомидпен біріктіргенде шеткері нейропатияның көрініс беру жағдайларының жиілігі емдеудің біріктірілген режимдерінде төменде кестеде берілген мәндерге сәйкес келді:

9-кесте. Шеткері нейропатияның индукциялық емдеу кезінде туындау жиілігі, уыттылық дәрежесі және шеткері нейропатия себебінен емдеуді тоқтату бойынша

VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VlDx = Вортемиэл, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; VlTDx = Вортемиэл, талидомид, дексаметазон; ШН = шеткері нейропатия.

Ескертпе: шеткері нейропатия мыналарды қамтиды: шеткері нейропатияны, шеткері моторлы нейропатияны, шеткері сенсорлық нейропатияны және полинейропатияны.

Мантиялы-жасушалы лимфома

Вортемиэлді циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктіріп қолданғанда, шеткері нейропатияның біріктірілген ем кезінде көрініс беру жағдайларының жиілігі төмендегі кестеде берілген:

10-кесте.Шеткері нейропатияның туындау жиілігі уыттылық дәрежесі бойынша және шеткері нейропатия себебінен емдеуді тоқтату

VlR-CAP= Вортемиэл, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин және преднизон; R-CHOP= ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин және преднизон; ШН = шеткері нейропатия.

Шеткері нейропатия дұрысырақ терминдерді қамтиды: шеткері нейропатия, шеткері қимыл-қозғалыс нейропатиясы және шеткері сенсорлық қимыл-қозғалыс нейропатиясы.

МЖЛ бар егде жастағы пациенттер

≥75 жастағы пациенттерге VlR-CAP және R-CHOP жағымдылығы нашар болды, VlR-CAP тобында күрделі жағымсыз реакциялардың көрсеткіші, R-СНОР тобындағы 42%-бен салыстырғанда, 68% құрады.

Қайталанатын көптеген миеломасы бар пациенттерді қайтадан емдеу

Қайталанатын көптеген миеломасы бар пациенттерде мұның алдында Вортемиэл препаратын қамтыған емдеу режиміне, ең кемінде, ішінара жауабы бар пациенттерде Вортемиэл қайталанған ем ретінде қолданылды. Пациенттердің, ең жоқ дегенде, 25%-да байқалған, барлық ауырлық дәрежедегі көбірек таралған жағымсыз реакциялар мыналар болды: тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), іш қату (28%). Ауырлығы барлық дәрежедегі шеткері нейропатия және 3дәрежедегі және одан жоғары шеткері нейропатия пациенттердің, сәйкесінше, 40%-да және 8.5%-да байқалды.

• бортезомибке, борға немесе препараттың қосымша компоненттерінің кез келгеніне жоғары сезімталдық

• жүктілік және лактация кезеңі

• 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

• өкпенің жедел диффуздық инфильтрациялық ауруы және перикардтың зақымдануы.

Вортемиэл препаратының басқа дәрілік заттармен біріктірілімін қолданған кезде емдеуді бастағанға дейін қолдануға болмайтын жағдайлары жөнінде қосымша ақпарат алу үшін осы дәрілік заттарды қолдану жөніндегі нұсқаулықты оқып білу керек.

Вортемиэл зерттеулерде Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 және 3А4 цитохромы изоферменттерінің әлсіз тежегіші қасиеттерін танытады. CYP2D6 изоферменттің бортезомиб метаболизміне аздап (7%) қатысуы нәтижесінде, осы изоферменттің белсенділігі төмен болатын адамдарда препараттың жалпы таралуына өзгерулері күтілмейді.

CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегіші кетоконазолдың дәрілік өзара әрекеттесуінің Вортемиэлдің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) әсеріне жүргізілген зерттеу бортезомибтің АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің орта есеппен 35%-ға артқанын көрсетті. Сондықтан Вортемиэлді және CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегішін (кетоконазол, ритонавир) бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерді мұқият бақылау керек.

CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегіші омепразолдың дәрілік өзара әрекеттесуінің Вортемиэлдің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) әсеріне жүргізілген зерттеуде бортезомибтің фармакокинетикасында елеулі өзгерістер табылған жоқ.

Рифампициннің – CYP3A4 изоферментінінің белсенді индукторының Вортемиэлдің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) ықпалына жүргізілген зерттеу Вортемиэлдің АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің орта есеппен 45%-ға төмендеуіне әкеледі. Сондықтан Вортемиэл препаратын CYP3A4 күшті индукторларымен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені емдеудің тиімділігі төмендеуі мүмкін. CYP3A4 индукторларына рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал және шайқурай жатады.

Дексаметазонның – CYP3A4 өте әлсіз индукторының ықпалы. Бортезомибтің фармакокинетикасында (вена ішіне енгізгенде) елеулі өзгерістер жоқ.

Мелфалан-преднизон біріктірілімімен дәрілік өзара әрекеттесуі Вортемиэлдің (вена ішіне енгізгенде) АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің 17%-ға артқанын көрсетті. Бұл өзгеріс клиникалық тұрғыдан маңызды емес деп саналады.

Клиникалық зерттеулер жүргізгенде пероральді гипогликемиялық препараттарды қабылдап жүрген, диабеттен зардап шегіп жүрген пациенттерде гипогликемия және гипергликемия жағдайлары тіркелді. Вортемиэл препаратын бір мезгілде пероральді гипогликемиялық препараттарды қабылдап жүрген пациенттерге қолданғанда қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылау және қажет болғанда гипогликемиялық препараттардың дозасына түзету жүргізу керек.

Вортемиэл препаратымен емдеуді ісікке қарсы химотерапияны қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана жүргізген жөн.

Вортемиэл препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда, Вортемиэл препаратымен емдеуді бастамас бұрын, осы препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарды оқып білуі керек. Интратекальді түрде енгізу

ВОРТЕМИЭЛ ПРЕПАРАТЫН БАЙҚАМАЙ ИНТРАТЕКАЛЬДІ ТҮРДЕ ЕНГІЗГЕНДЕ ӨЛІМ ЖАҒДАЙЛАРЫ ТІРКЕЛДІ. Вортемиэл препараты интратекальді түрде енгізілмеуі тиіс. Вортемиэл препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1 мг лиофилизацияланған ұнтағының ерітіндісі тек вена ішіне енгізуге арналған.

Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ)

Нәтижесі ҮМЛ мен өлім болған Джон Каннингем (JC) вирусымен инфекция жұқтырумен белгісіз себептік байланысы бар өте сирек жағдайлар Вортемиэл препаратын қабылдаған пациенттерде тіркелді. ҮМЛ диагностикаланған пациенттер алдын ала немесе бәсекелі түрде иммуносупрессиялық ем қабылдады. Көптеген жағдайларда ҮМЛ бортезомибтің алғашқы дозасын алған сәттен бастап 12 ай ішінде диагностикаланды. Пациенттер ОЖЖ тарапынан дифференциалды диагностикалау аясында ҮМЛ-ді көрсетуі мүмкін жаңа немесе немесе бұрыннан бар неврологиялық симптомдардың немесе белгілердің нашарлауы тұрғысында ұдайы бақылануы тиіс. Егер ҮМЛ диагнозына күдік бар болса, пациенттерді ҮМЛ саласының маманына жіберу және ҮМЛ бойынша тиісті диагностикалық шараларды бастау керек. ҮМЛ диагнозы айғақталған жағдайда Вортемиэл препаратын қолдануды тоқтатқан жөн.

Шеткері нейропатия

Вортемиэл препаратын қолдану шеткері нейропатияны туындатады, ол көбіне сенсорлық болады. Дегенмен, сенсорлық шеткері нейропатиясы бар немесе онсыз ауыр моторлы нейропатия жағдайлары сипатталған. Шеткері нейропатияның жиілігі емдеудің бас кезінде артып, 5 циклде ең жоғары шекте байқалады.

Пациенттерде қыжыл, гиперестезия, гипестезия, парестезия, жайсыздық, нейропатиялық ауыру немесе әлсіздік сияқты нейропатия симптомдарының бар-жоқтығын бақылау қажет.

Жаңа немесе бұрыннан бар шеткері нейропатияның нашарлауы дамитын пациенттерде препараттың дозасын өзгерту қажет етілуі мүмкін. Нейропатия демеуші еммен немесе емдеудің басқа түрлерімен қайтады.

Вортемиэлді нейропатиямен астасқан дәрілік заттармен (мысалы, талидомид) біріктіріп ем қабылдап жүрген пациенттерде емдеуден туындаған нейропатия симптомдарының бар-жоғына неврологиялық баға беруге ерте және ұдайы бақылау жүргізу, және сондай-ақ дозаны тиісінше төмендетуді немесе емдеуді тоқтатуды қарастыру қажет.

Постуральді гипотония және бітелісі бар ауыр дәрежедегі іш қату сияқты кейбір жағымсыз әсерлер дамыған кезде, қосымша шеткері нейропатиямен бірге вегетативтік нейропатия қатысуы мүмкін. Вегетативтік нейропатияға және осы жағымсыз әсерлердің дамуында оның мәніне қатысты деректер шектеулі.

Құрысулар

Бұған дейін құрысу және эпилепсия тарихы болмаған пациенттерде құрысулардың дамуы туралы мәлімдемелер алынды. Құрысулардың даму қаупінің кез келген факторлары бар пациенттерді емдегенде ерекше сақтық таныту қажет.

Гипотензия

Вортемиэлмен емдеу әдетте ортостатикалық/постуральді гипотензиямен астасты. Жағымсыз әсерлердің көбісінің ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейін болды және емдеудің бүкіл кезеңі бойы байқалды. Вортемиэлмен емдеу аясында (вена ішіне енгізгенде) дамыған ортостатикалық гипотензиясы бар пациенттерде, Вортемиэлмен емдегенге дейін ортостатикалық гипотензия симптомдары байқалған жоқ. Көптеген пациенттер ортостатикалық гипотензияны емдеуді қажет етті. Ортостатикалық гипотензиясы бар пациенттердің аздаған бөлігі естен тану жағдайларын басынан өткерді. Ортостатикалық/постуральді гипотензия және Вортемиэлмен болюсті инфузия арасында нақты байланыс жоқ. Вегетативтік нейропатиямен өзара байланысы жоққа шығарылмаса да, осы симптомның механизмі белгісіз. Вегетативті нейропатия Вортемиэлді қолданумен байланысты болуы мүмкін немесе Вортемиэл диабеттік немесе амилоидтық нейропатия сияқты бастапқы жағдайларды өршітуі мүмкін. Анамнезінде естен танулар бар және гипотониямен астасқан дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерді емдегенде; немесе қайталанған диареямен немесе құсумен байланысты сусызданған пациенттерді емдеген кезде сақтық танытқан жөн. Ортостатикалық/ постуральді гипотонияны емдеу гипертензияға қарсы дәрілік заттарды, регидратацияны немесе минералокортикостероидтарды және/немесе симпатомиметиктерді енгізуді қамтуы мүмкін. Пациенттерге бас айналу, сандырақтау немесе естен танулар пайда болған кезде медициналық жәрдемге жүгіну қажеттілігін алдын ала ескерту керек.

Жүрек қызметінің бұзылуы

Вортемиэлмен емдеген кезде жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігінің жедел дамуы немесе өршуі және/немесе сол жақ қарыншаның лықсу фракциясының алғаш дамыған төмендеуі білінді. Сұйықтықтың іркілуі жүрек функциясы жеткіліксіздігі белгілерінің және симптомдарының дамуына бейім ететін фактор болуы мүмкін. Қауіп факторлары немесе жүрек аурулары бар пациенттерді мұқият бақылау қажет етіледі.

Электрокардиограмманы зерттеу

QT аралығы ұзаруының жекелеген жағдайлары білінді; себептік байланысы анықталған жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылулары

Көптеген миеломасы бар пациенттерде бүйрек функциясының асқынулары жиі байқалады. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге мұқият бақылау жүргізу керек.

Бауыр функциясының бұзылулары

Вортемиэл бауыр ферменттерімен метаболизденеді. Вортемиэлдің экспозициясы бауыр функциясының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде артады; мұндай пациенттерге Вортемиэлдің төмендетілген дозасымен ем жүргізу және уыттылықтың туындауы тұрғысында мұқият бақылау жүргізу қажет.

Бауыр тарапынан реакциялар

Вортемиэлді басқа дәрілік препараттармен бірге қабылдаған және бастапқы клиникалық жағдайы ауыр болған пациенттерде бауыр функциясы жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары білінді. Бауыр тарапынан басқа да білінген құбылыстар бауыр ферменттері белсенділігінің артуын, гипербилирубинемияны және гепатитті қамтыды. Осы тәріздес өзгерулер Вортемиэлді қабылдауды тоқтатқанда қайтымды болуы мүмкін.

Пульмонологиялық аурулар

Сирек жағдайларда Вортемиэлді қолданған кезде этиологиясы белгісіз, пневмонит, интерстициальді пневмония, өкпе инфильтрациясы және жедел респираторлық дистресс-синдром (ЖРДС) сияқты жедел диффузды инфильтрациялық өкпе аурулары байқалды. Осы жағдайлардың кейбіреулері өліммен аяқталуға әкелді. Емдеуді бастағанға дейін, Вортемиэлмен емдеуден кейін пайда болуы мүмкін потенциалды өкпе өзгерістерін емдеген кезде негіз ретінде пайдалану үшін, кеуде қуысына рентгенограмма жасау ұсынылады.

Жаңа өкпе симптомдарының пайда болу немесе бұрыннан барының нашарлау жағдайында (мысалы, жөтел, ентігу), дереу диагностикалық тексеру жүргізу және тиісті ем тағайындау қажет. Бортезомибпен емдеуді жалғастырмас бұрын пайда/қаупі арақатынасына мұқият баға беру қажет.

Цитарабиннің жоғары дозаларын (тәулігіне 2 г/м2) даунорубицинмен және Вортемиэлмен 24 сағат бойы үздіксіз инфузия түрінде қабылданатын емдеудің спецификалық біріктірілген режимі ұсынылмайды.

Гематологиялық уыттылық

Вортемиэлмен емдеу гематологиялық уыттылық реакцияларымен (тромбоцитопения, нейтропения және анемия) өте жиі байланысты.

Вортемиэл қабылдаған, қайталанатын көптеген миеломасы бар пациенттер арасында және Вортемиэлді ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (VlR-CAP) біріктіріп ем қабылдаған, бұрын емделмеген МЖЛ бар пациенттерде жүргізілген зерттеулерде гематологиялық уыттылықтың өте жиі біліністері транзиторлық тромбоцитопения болды. Тромбоциттер деңгейі Вортемиэлмен емдеудің әрбір циклінің 11-ші күні өте төмен болды және олар әдетте келесі циклдің басында бастапқы деңгейге дейін қалпына келді. Жинақталған тромбоцитопенияға айғақтамалар табылған жоқ. Тромбоциттер деңгейінің өлшенген орташа ең жоғары төмендеуі көптеген миелома монотерапиясына жүргізілген зерттеулерде бастапқы деңгейдің шамамен 40%-ын және МЖЛ зерттеуінде 50%-ды құрады. Үдемелі миеломасы бар пациенттерде тромбоцитопенияның ауырлығы емдеуді бастағанға дейін тромбоциттердің бастапқы деңгейімен байланысты болды: тромбоциттердің бастапқы <75 000/мкл деңгейінде, зерттеулер кезінде 21 пациенттің 90%-да тромбоциттер саны ≤25000/мкл құрады, соның ішінде 14%-да <10000/мкл болды; бұдан айырмашылығы, тромбоциттердің бастапқы >75000/мкл деңгейінде, зерттеу кезінде 309 пациенттің 14%-да тромбоциттер саны ≤25000/мкл құрады.

МЖЛ бар пациенттерде Вортемиэлмен ем қабылдаған топта (VlR-CAP), Вортемиэлсіз (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон [R-СНОР]) ем қабылдаған топпен салыстырғанда, >3 дәрежедегі тромбоцитопенияның туындау жиілігінің өте жоғары болатындығы (5.8%-ға қарсы 56.7%) байқалды. Екі топта да барлық дәрежедегі қан кету жағдайлары туындауына жалпы жиілігіне қатысты ұқсас болды. Вортемиэлмен емдеумен байланысты асқазан-ішектік және бассүйекішілік қан құйылу жағдайлары туралы мәлімделді. Осыған байланысты, тромбоциттер санын Вортемиэлдің әрбір дозасын енгізер алдында бақылау керек. Ммелфаланмен және преднизонмен біріктіріп емдеген жағдайда тромбоциттер саны <25000/мкл құраса, немесе тромбоциттер саны ≤30 000/мкл құраса, Вортемиэлмен емдеуді тоқтата тұру қажет. Болуы мүмкін қауіпке қарсы емдеудің потенциалды пайдасына, әсіресе орташа және ауыр тромбоцитопения және қан кетудің даму қаупінің факторлары болған жағдайда, мұқият баға беру қажет.

Вортемиэлмен емделу кезінде дифференциалмен қанға толық талдау жүргізу және тромбоциттер деңгейін бақылау қажет. Клиникалық көрсетілімдері бойынша тромбоциттер құю қажеттілігін қарастыру керек.

МЖЛ бар пациенттерде циклдер арасында транзиторлық нейтропения байқалды, ол қайтымды болды және жинақталған нейтропенияға айғақтамалар болған жоқ. Нейтрофилдердің азырақ деңгейі Вортемиэлмен емдеудің әрбір циклінің 11-ші күні білінді және әдетте келесі циклдің басында бастапқы деңгейіне дейін қалпына келді. Нейтропениясы бар пациенттер инфекциялардың жоғары даму қаупінде болатындықтан, мұндай пациенттерде инфекциялар белгілерінің және симптомдарының бар-жоқтығына мұқият бақылау жүргізу және тиісті ем қолдану қажет. Қолданылатын стандартты іс-тәжірибеге сәйкес гематологиялық уыттылықты емдеу үшін гранулоцитарлық колонияны стимуляциялайтын факторларды енгізуге жол беріледі. Циклді жүргізгенде бірнеше рет кідіру болған жағдайда гранулоцитарлық колонияны стимуляциялайтын факторларды профилактикалық қолдану қажеттілігін қарастыру керек.

Асқазан-ішек жолы тарапынан уытты реакциялар

Вортемиэлді қолданған кезде асқазан-ішек жолы тарапынан уытты реакциялар, соның ішінде жүректің айнуы, диарея, іш қату және құсу өте жиі байқалады. Ішек бітелісі туралы мәлімдемелер алынды. Осыған байланысты, іш қатудан зардап шегіп жүрген пациенттерді мұқият бақылау керек.

Herpes zoster вирусының реактивациясы

Вортемиэлмен ем қабылдап жүрген пациенттерде вирустарға қарсы профилактика жүргізу ұсынылады. Вортемиэлді мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп ем қабылдап жүрген пациенттерде, мелфаланмен және преднизонмен ем қабылдап жүрген пациенттермен салыстырғанда, Herpes zoster вирусының реактивация жиілігі жоғары (сәйкесінше, 14% және 4%) болды.

В гепатиті вирусымен (HBV) реактивация және инфекция жұқтыру

Вортемиэлді ритуксимабпен біріктіріп қолданғанда HBV инфекциялану қаупі бар пациенттерде емдеуді бастағанға дейін HBV бар-жоқтығына скрининг жүргізу қажет. В гепатитін тасымалдаушылар және анамнезінде В гепатиті бар пациенттер Вортемиэлнің және ритуксимабтың біріктірілімімен емдеу кезінде және емдеуден кейін HBV белсенді инфекциясының клиникалық және зертханалық белгілерін анықтау тұрғысынан мұқият бақылануы тиіс. Вирустарға қарсы профилактика жүргізу қажеттілігін қарастыру қажет. Қосымша ақпарат алу үшін ритуксимабты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Ісік лизисінің синдромы

Вортемиэл қатерлі жасушалардың және ҮМЛ жасушаларының тез қырылуын туындатуға қабілетті цитоуытты препарат болып табылатындықтан, ісік лизисі синдромының асқынулары дамуы мүмкін. Ісік лизисі синдромының даму қаупі бастапқыда жоғары ісік массасы бар пациенттерде жоғарылайды. Осы пациенттерді емдеген кезде мұқият бақылау жүргізу және тиісті сақтық шараларын қолдану қажет.

Қатар қолданылатын дәрілік заттар

Вортемиэлді CYP3A4 күшті тежегіштерімен біріктіріп емделіп жүрген пациенттерді мұқият бақылау қажет. Бортезомибті CYP3A4 немесе CYP2C19 субстраттарымен біріктіргенде сақтық таныту керек.

Бауыр функциясының қалыпқа келгеніне көз жеткізу және пероральді гипогликемиялық дәрілерді қабылдап жүрген пациенттерді емдегенде сақтық таныту қажет.

Потенциалды иммунды кешен арқылы болатын реакциялар

Сарысу құю ауруы типі бойынша реакция, бөртпесі бар полиартрит және пролиферациялық гломерулонефрит сияқты потенциалды иммунды кешен арқылы болатын реакция жағдайлары білінді. Күрделі реакциялар туындаған жағдайда Вортемиэл қолдануды тоқтату қажет.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)

Вортемиэлді қабылдап жүрген пациенттерде PRES дамығаны туралы мәлімдемелер бар. PRЕS сирек, қайтымды неврологиялық бұзылыс болып табылады, ол құрысулармен, гипертониямен, бас ауырумен, летаргиямен, сананың шатасуымен, соқырлықпен және басқа да көру және неврологиялық бұзылулармен көрініс беруі мүмкін. Диагнозды айғақтау үшін миды көзбен көру, дұрысы магниттік-резонанстық томография (МРТ) әдісін пайдаланады. Егер пациентте PRES дамыса, Вортемиэлмен емдеуді тоқтату керек.

Жүктілік және лактация кезеңі

Еркектердегі және әйелдердегі контрацепция

Бала туу жасындағы потенциалы бар еркек және әйел жынысты пациенттер емделу кезінде және оны аяқтағаннан кейін 3 ай бойы контрацепцияның тиімді тәсілдерін пайдалануы тиіс.

Жүктілік

Жүктілік барысына Вортемиэлдің ықпал етуі туралы клиникалық деректер жоқ. Вортемиэлдің тератогендік потенциалы ақырына дейін зерттелген жоқ.

Жүктілік кезінде Вортемиэл, әйелдің клиникалық жағдайы Вортемиэлмен емдеуді қажет ететін кездегі жағдайлардан басқасында, қолданылмауы тиіс. Егер Вортемиэл жүктілік кезінде қолданылса немесе пациентте жүктілік препаратты қолдану аясында басталса, пациентке мұның шарана үшін потенциалды қаупі туралы алдын ала ескертілуі тиіс.

Лактация

Адамда Вортемиэлдің сүтпен бөлініп шығатын-шықпайтыны белгісіз. Емшек еметін нәрестеде ауыр жағымсыз әсерлердің туындау қаупіне байланысты, емшек емізу Вортемиэлмен емдеу кезінде тоқтатылуы тиіс.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Вортемиэл препаратымен емдеу кезінде қажығыштықтың, бас айналудың, естен танудың, ортостатикалық/постуральді гипотензияның, көру бұзылыстарының және көлік құралын және потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпалын тигізуі мүмкін басқа да жағымсыз әсерлердің пайда болуы мүмкін екендігін пациенттерге алдын ала ескерту қажет. Осы симптомдар туындаған кезде пациенттерге автомобильді басқаруды және зейін қоюды және психомоторлы реакциялардың жылдамдығын қажет ететін басқа да потенциалды қауіпті қызмет түрлерімен айналысуды тоқтата тұру ұсынылады.

Симптомдары: ұсынылған дозадан 2 еседен көбірек артық дозалану пациенттерде артериялық қысымның қатты төмендеуімен және өліммен аяқталатын тромбоцитопениямен қатар жүрді.

Емі: Вортемиэлге спецификалық антидот белгісіз. Артық дозаланғанда науқастың өмірлік маңызды функцияларының көрсеткіштерін бақылау және артериялық қысымды (инфузиялық ем, қантамырларды тарылтатын және/немесе инотроптық препараттар) және дене температурасын демеуге арналған тиісті ем жүргізу керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Препарат бромбутил резеңке тығынмен тығындалған, жасыл түсті «flip-off» типті пластмасса қақпакшасы бар алюминий қалпақшамен қаусырылған, сыйымдылығы 6 мл, түссіз (І тип) шыныдан жасалған құтыға салынған.

1 құтыдан медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Жарықтан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында, 25°С-ден аспайтын температурада.

Дайындалған ерітіндіні асептикалық жағдайларда әзірлейді және түпнұсқа құтысында 25°С-ден аспайтын температурада 8 сағаттан асырмай сақтау немесе дереу пайдалану керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Oncomed manufacturing a.s., Брно, Чех Республикасы

Қаптаушы

GE Pharmaceuticals Ltd, Болгария

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Алвоген Фарма Трейдинг Юроп ЕООД, Болгария

Шығарылуын бақылау:

Synthon Hispania S.L., Spain

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс жасау деректері (телефон, факс, электронды пошта)

«Алвоген Фарма Трейдинг Юроп ЕООД» өкілдігі

050008, Алматы қ., Әуезов к-сі 48, кеңсе 3/3,

тел: +7(727) 345-04-05

Электронды пошта: drugsafety.kz@alvogen.com;

сайт: www.alvogen.com