Вифенд® (лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 200 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Вифенд®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Вориконазол

Дәрілік түрі

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған 200 мг лиофилизат

Құрамы

Бір құтының ішінде

белсенді зат – 200 мг вориконазол,

қосымша заттар: β-циклодекстрин сульфобутил эфирінің натрий тұзы

Сипаттамасы

Ақ түсті лиофилизат

Фармакотерапиялық тобы

Зеңдерге қарсы жүйелі пайдалануға арналған препараттар. Триазол туындылары. Вориконазол.

АТХ коды J02АС03

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Вориконазолдың фармакокинетикасы оның метаболизмдік айналу жолының қанығу есебінен дозаға байланысты емес. Дозаны арттырғанда әсер ету деңгейінің барынша айқын жоғарылауы байқалады.

Ұсынылатын қанықтыратын дозаларды көктамыр ішіне қолданғанда қан плазмасындағы вориконазолдың тепе-теңге жақын концентрациялары препаратты енгізгеннен кейін алғашқы 24 сағат ішінде жетеді. Қанықтыратын дозаны қолданбай-ақ тәулігіне екі рет көп рет қабылдағанда көптеген пациенттерде 6-шы күнге қарай қан плазмасында вориконазолдың тепе-тең концентрациясына жетумен препараттың жинақталуы байқалады.

Таралуы

Вориконазолдың тепе-тең жағдайда таралу көлемі 4,6 л/кг құрайды, бұл препараттың тіндерде кең таралуын көрсетеді. Плазма ақуыздарымен байланысуы 58 % құрайды.

Вориконазол анықтауға бейім концентрацияларда жұлын-ми сұйықтығында байқалады.

Биотрансформациясы

In vitro зерттеулер вориконазолдың P - 450  - CYP2C19, CYP2C9 және CYP3A4 цитохромының бауыр изоферменттерімен метаболизденетінін көрсетті.

Вориконазолдың фармакокинетикасы үшін жекеленетін елеулі құбылмалылық тән.

In vivo зерттеулер CYP2C19 вориконазол метаболизмінде маңызды рөл атқаратынын көрсетті. Бұл фермент үшін генетикалық полиморфизм тән. Мысалы, вориконазолды метаболизмдейтін ферменттердің төмен белсенділігін азиялық нәсілділердің 15-20 % өкілінде күтуге болады. Еуропалық және қара нәсілділер өкілдерінің арасында ферменттердің төмен метаболизмдік белсенділігі бар адамдардың таралуы 3 - 5 % құрайды. Еуропалық нәсілділер мен жапондардың дені сау өкілдеріне жүргізілген зерттеулер ферменттердің төмен метаболизмдік белсенділігі бар пациенттерде препараттың экспозициясы (AUCτ) жоғары метаболизмдік белсенділігі бар гомозиготалық қатысушыларға қарағанда орта есеппен 4 есе жоғары екенін көрсетті. Ферменттердің жоғары метаболизмдік белсенділігі бар гетерозиготалық қатысушыларда вориконазолдың әсер етуі ферменттердің жоғары метаболизмдік белсенділігі бар гомозиготалық қатысушыларға қарағанда орта есеппен 2 есе жоғары.

Вориконазолдың негізгі метаболиті N – оксид болып табылады, оның үлесі қан плазмасында радиобелсенді белгімен таңбаланған айналмалы метаболиттердің 72% құрайды. Бұл метаболит ең төменгі зеңге қарсы белсенділікке ие және вориконазолдың жалпы тиімділігіне әсер етпейді.

Шығарылуы -

Вориконазол бауырдағы метаболизм арқылы шығарылады, бұл ретте препараттың 2 %-дан төмені өзгермеген күйде несеппен шығарылады.

Радиобелсенді белгімен таңбаланған вориконазолды көп рет көктамыр ішіне енгізгеннен кейін несепте радиобелсенді белгінің шамамен 80 % анықталады. Радиобелсенді белгінің негізгі бөлігі (> 94 %) алғашқы 96 сағат ішінде шығарылады.

Вориконазолдың терминальді жартылай шығарылу кезеңінің ұзақтығы дозаға байланысты. Фармакокинетикасының дозаға байланысты болмауына орай терминальді жартылай шығарылу кезеңі вориконазолдың жинақталу параметрлерін немесе шығарылуын болжауға мүмкіндік бермейді.

Ерекше топтағы пациенттердегі фармакокинетикасы

Жынысы

Жынысқа байланысты дозаны түзетуге қатысты клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Препараттың қауіпсіздік бейіні мен концентрациялары әйелдер мен ерлердің қан плазмасында ұқсас болды. Осылайша, жынысына байланысты препарат дозасын түзету қажет емес.

Егде жастағы пациенттер

Емдік зерттеулерде жасқа байланысты дозаны түзету жүзеге асырылған жоқ. Алайда препараттың қан плазмасындағы концентрациялары мен пациенттер жасы арасында өзара байланыс орнатылған. Жас және егде жастағы пациенттерде вориконазолдың қауіпсіздік бейіні ұқсас болған, сондықтан егде жастағы адамдарда дозаны түзету қажет емес.

Балалар жасындағы пациенттер

Балалар мен жасөспірімдерде қолдануға ұсынылған препарат дозалары 2-ден 12 жасқа дейінгі иммунитеті әлсіз балалар мен 12-ден 17 жасқа дейінгі иммунитеті әлсіз жасөспірімдердің біріктірілген деректерін популяциялық фармакокинетикалық талдау нәтижелері бойынша анықталған.

Вориконазолдың көп реттік дозалары 3, 4, 6, 7 және 8 мг/кг тәулігіне екі рет көктамыр ішіне енгізгенде пациент балаларда вориконазолдың фармакокинетикасын бағалау жөніндегі зерттеулерде байқалған.

Жасөспірімдерде қанықтыратын дозалар 1 -ші күні тәулігіне екі рет көктамыр ішіне енгізілетін 6 мг/кг, кейінгі тәулігіне екі рет 4 мг/кг доза енгізілгенде препаратты қолданудың фармакокинетикалық бейінінін зерттеулерінде байқалды. Балаларда ересектерге қарағанда барынша айқын жеке айырмашылықтар байқалған.

Балалар мен ересектерде препараттың фармакокинетикасы бойынша деректерді салыстырғанда 9 мг/кг қанықтыратын дозаны көктамыр ішіне енгізгеннен кейін балаларда болжамды жалпы әсері (AUC) 6 мг/кг қанықтыратын дозаны көктамыр ішіне енгізгеннен кейін ересектердегі әсерімен салыстырмалы болды. Тәулігіне екі рет 4 және 8 мг/кг демеуші дозаларды көктамыр ішіне енгізгеннен кейін балаларда болжамды жиынтық әсер ету деңгейі тиісінше тәулігіне екі рет 3 және 4 мг/кг дозаларда препаратты көктамыр ішіне енгізгеннен кейін ересектердегі осындаймен салыстырмалы болды.

Бауыр салмағының дене салмағына арақатынасы жоғарырақ болуымен шартталған препарат элиминациясының барынша айқын қабілеттілігі, ересектерге қарағанда, балаларда болуына байланысты көктамыр ішіне енгізуге арналған демеуші доза балаларда жоғары.

Вориконазолдың әсер ету деңгейі көптеген жасөспірімдерде препаратты осындай емдеу сызбасымен қабылдаған ересек пациенттердегімен салыстырмалы болды. Алайда, дене салмағы төмен кіші жасөспірім жастағы кейбір пациенттерде ересектерге қарағанда вориконазолдың барынша төмен әсер ету деңгейі байқалды. Бұл пациенттерде препараттың метаболизмі жасөспірімдерге/ересектерге қарағанда балалардағы метаболизммен көбірек ұқсас болуы әбден мүмкін. Популяциялық фармакокинетикалық талдау нәтижелеріне қарағанда дене салмағы 50 кг-ден төмен 12-ден 14 жасқа дейінгі жасөспірімдер препараттың балаларға арналған дозасын қабылдауы тиіс.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Бүйрек функциясының орташа немесе ауыр бұзылулары бар (сарысудағы креатинин деңгейі > 2,5 мг/дл) пациенттерде көктамыр ішіне енгізуге арналған дәрілік түрдің қосымша заты - сульфобутил эфир бета - натрий циклодекстринінің (SBECD) жинақталуы байқалған.

Фармакодинамикасы

Вифенд® - триазольді құрылым қосылыстары тобына жататын әсер ету ауқымы кең зеңге қарсы препарат.

Әсер ету механизмі

Вориконазолдың негізгі әсер ету механизмі зеңдердегі эргостерол биосинтезінің негізгі сатысы болып табылатын 14 -альфа – ланостеролдың деметилдену реакциясының Р – 450 зеңдік цитохромы арқылы тежелуіне негізделген. 14 - альфа – метилстеролдардың жинақталуы зеңдердің жасушалық жарғақшасының құрамына кіретін эргостеролдың кейінгі тапшылығымен өзара байланысты; бұл үдеріс вориконазолдың зеңге қарсы әсер етуінің негізінде жатуы мүмкін. Вориконазолдың сүтқоректілердің P – 450 цитохромы тегінің түрлі ферменттеріне қатыстыға қарағанда зеңдердің Р - 450 цитохромы тегінің ферменттеріне қатысты барынша селективтілігі көрсетілді.

Фармакокинетика және фармакодинамика параметрлері тәуелділігі

10 емдік зерттеулерде препараттың қан плазмасындағы орташа және ең жоғарғы концентрацияларының медианасы барлық зерттеулерде жекелеген пациенттерде тиісінше 2425 нг/мл (квартиль аралық айырмашылық 1193-тен 4380 нг/мл дейін) және 3742 нг/мл (квартиль аралық айырмашылық 2027-ден 6302 нг/мл дейін) тең болды. Қан плазмасындағы вориконазол концентрациясының орташа, ең жоғарғы және ең төменгі мәндер арасындағы оң байланыс препарат тиімділігімен емдік мақсатта оны қолданумен болған зерттеулерде анықталған жоқ; профилактикалық мақсатта вориконазолды қолданумен болған зерттеулерде мұндай байланыс зерттелген жоқ.

Клиникалық зерттеулерінен алынған фармакокинетика және фармакодинамика бойынша деректерді талдау нәтижесінде плазмадағы вориконазол концентрациясы мен бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы және көрудің бұзылулары арасында оң байланыс анықталған. Профилактикалық мақсатта вориконазолды қолданумен болған зерттеулерде дозаны түзету зерттелген жоқ.

Клиникалық тиімділігі мен қауіпсіздігі

In vitro жағдайында вориконазолдың зеңге қарсы әсер ету ауқымы кең және Candida тектес зеңдерге қарсы белсенді (флуконазолға төзімді C. krusei штаммдарды, сондай-ақ C. glabrata және C. albicans төзімді штаммдарды қоса) және Aspergillus тектес барлық зерттелген зеңдерге қатысты фунгицидтік әсерге ие. Бұдан бөлек, in vitro жағдайында вориконазол жаңа патогенді зеңдерге, соның ішінде бұрыннан бар зеңге қарсы дәрілерге сезімталдығы шектеулі Scedosporium немесе Fusarium тектес зеңдерге қарсы фунгицидтік әсерге ие.

Ішінара немесе толық жауап ретінде анықталатын клиникалық тиімділігі Aspergillus тектес зеңдерге, соның ішінде A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis және C. Tropicalis қоса Candida тектес зеңдерге қатысты көрсетілген, сондай-ақ C. dubliniensis, C. inconspicua зеңдердің шектеулі мөлшеріне және C. guilliermondii, Scedosporium түрлеріне, соның ішінде S. apiospermum, S. Prolificans, бұдан бөлек, Fusarium тектес зеңдерге қарсы көрсетілген.

Вориконазол қолданылған басқа да зеңдік инфекциялар (жиі ішінара немесе толық жауаппен) Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus тектес, Cladosporium, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus тектес, P. marneffei қоса, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis Penicillium,тектес зеңдермен және T. beigelii қоса, Trichosporon тектестерімен туындаған инфекциялардың жеке жағдайларын қамтиды.

In vitro жағдайында препараттың белсенділігі клиникалық штамдарға қатысты Acremonium тектес, Alternaria тектес, Bipolaris тектес, Cladophialophora және Histoplasma capsulatum тектес зеңдер үшін байқалған, сонымен қатар көптеген штаммдардың өсімі 0,05 мкг/мл-ден 2 мкг/мл-ге дейінгі вориконазол концентрациясында басылған.

In vitro жағдайында Curvularia тектес және Sporothrix тектес зеңдерге қатысты вориконазол белсенділігі анықталған, бірақ клиникалық деректер белгісіз.

Шектік мәндер

Адамдағы зеңдік инфекцияларға жиі себеп болатын түрлерге C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata және C. krusei жатады, оған қоса осы түрлердің барлығы үшін вориконазолдың ең төменгі тежейтін концентрациясы (ЕТТК) 1 мг/л-ден төменді құрайды.

Алайда Candida тектес зеңдердің әртүрлі түріне қатысты вориконазолдың in vitro белсенділігі бірдей емес. Атап айтқанда, вориконазолдың ЕТТК флуконазолға төзімді C. glabrata изоляттар үшін флуконазолға сезімтал изоляттарға қарағанда пропорционалды жоғары. Осыған байланысты Candida тектес зеңдерді түрінің деңгейіне дейін сәйкестендіру қажет. Зеңдердің зеңге қарсы препараттарға сезімталдығын анықтау жөніндегі зерттеулерді жүргізу мүмкін болғанда алынған ЕТТК мәндері Микроорганизмдердің бактерияға қарсы дәрілерге сезімталдығын анықтау жөніндегі Еуропалық комитеттің (EUCAST) сезімталдық шегі критерийлерін пайдалану арқылы интерпретациялануы мүмкін.

EUCAST сәйкес сезімталдық шектері

1 (С) Сезімталдықтың шектік мәнінен жоғары ЕТТК шамалары бар штаммдар сирек анықталған немесе мүлде анықталмаған. Осындай изоляттардың кез келгенін сәйкестендіруді және оның зеңге қарсы дәрілерге сезімталдығын зерттеуді екінші қайтара жүргізу керек және расталған жағдайда изоляттардың алынған нәтижесін тексеру зертханасына жіберу керек.

2 Клиникалық зерттеулерде C. glabrata туғызған инфекциялары бар пациенттерде вориконазолмен емдеуге жауап C. albicans, C. parapsilosis және C. tropicalis туғызған инфекциялары бар пациенттерге қарағанда 21 %-ға төмен болды. Алайда бұл төмендетілген жауап ЕТТК жоғары мәндерімен өзара байланысты болмады.

3 Клиникалық зерттеулерде C. krusei туғызған инфекциялары бар пациенттерде вориконазолмен емдеуге жауап C. albicans, C. parapsilosis және C. tropicalis туғызған инфекциялары бар пациенттердегі емге жауаппен салыстырмалы болды. Алайда, EUCAST критерийлері бойынша талдау үшін инфекцияның 9 жағдайы ғана қолжетімді болғандықтан, қазіргі уақытта C. krusei үшін клиникалық шектік мәндерді анықтау үшін дәлелді деректер жеткіліксіз.

4 EUCAST вориконазол үшін қоздырғыш түріне қатысы жоқ шектік мәндерді анықтаған жоқ.

Клиникалық қолдану тәжірибесі

Осы бөлім аясында препаратты қолданудың оң нәтижесі емдеуге толық немесе жартылай жауап ретінде анықталады.

Aspergillus туғызған инфекциялар: аспергиллезі және жағымсыз болжамы бар пациенттердегі тиімділігі

In vitro жағдайында вориконазол Aspergillus алуан түріне қарсы зеңге қарсы әсер көрсетеді. Вориконазолдың тиімділігі мен оның амфотерицин B-мен стандартты емдеумен салыстырғанда тіршілікке қабілеттілігіне оң әсері жедел инвазивтік аспергиллезді бастапқы емдеген кезде 12 апта бойы ем қабылдаған иммунитеті әлсіз 277 пациенттің қатысуымен ашық, рандомизацияланған, көп орталықты зерттеуде көрсетілген.

 Вориконазол алғашқы  24 сағат ішінде әр 12 сағат сайын 6 мг/кг қанықтырғыш дозасы түрінде көктамыр ішіне, содан соң кемінде 7 күн бойы әр 12 сағат сайын 4 мг/кг демеуші дозасы түрінде енгізілді. Ары қарай препаратты әр 12 сағат сайын 200 мг дозада ішу арқылы қабылдауға көшуге мүмкіндік болды. Вориконазолмен к/і емдеудің медианалық ұзақтығы  10 күнді құрады (2 – 85 күн ауқымы). К/і емдеуден кейін Вориконазолмен  пероральді емдеудің медианалық ұзақтығы 76 күнді құрады (2 – 232 күн ауқымы).

Қанағаттанарлық жалпы жауап (бастапқы деңгейде болған барлық астасқан белгілердің, симптомдардың және рентгенографиялық/бронхоскопиялық өзгерістердің толық немесе жартылай жоғалуы) салыстыру препаратын қабылдаған пациенттердің 31 %-мен салыстырғанда вориконазол қабылдаған пациенттердің 53 %-да байқалған. Вориконазол қолдану аясында 84 күндік кезең бойы пациенттердің тіршілікке қабілеттілігі салыстыру препаратын қолдану аясындағыға қарағанда статистикалық тұрғыда жоғары болған, бұл ретте өлімге дейінгі кезең ұзақтығында да, уыттылығына байланысты препаратты қабылдауды тоқтатқанға дейінгі кезең ұзақтығында да вориконазолдың клиникалық және статистикалық маңызды артықшылығы көрсетілген.

Бұл зерттеу алдыңғы проспективтік зерттеу нәтижелерін растады, онда «қожайынға қарсы трансплантат» реакциясын және әсіресе церебральді инфекцияларды (әдетте 100% -ға жуық өлімге ұшыраумен қатар жүретін) қоса, жағымсыз болжам қауіп факторы бар пациенттерде оң нәтиже алынған.

Бұл зерттеулер мидың, мұрынның қосалқы қойнаулары, өкпенің аспергиллезі және сүйек кемігі мен ағзаларды трансплантациялағаннан кейін пациенттерде, гемобластоздары, басқа да қатерлі ісіктері мен ЖИТС бар пациенттерде диссеминацияланған инфекциялар жағдайларын қамтыған.

Нейтропениясыз пациенттердегі кандидемия

Амфотерицин В-мен салыстырғанда вориконазолдың тиімділігі кандидемияны бастапқы емдеу ретінде кейінен флуконазолды қолданумен ашық салыстырмалы зерттеуде көрсетілген. Зерттеуге кандидемиясы расталған нейтропениясыз 370 пациент (12 жастан асқан) қатысты, олардың 248-і вориконазол қабылдаған. Вориконазол тобындағы 9 пациентте және амфотерицин В тобындағы 5 пациентте кейіннен флуконазолды қолданумен микологиялық зерттеумен расталған терең тіндердің зеңдік инфекциясы болған. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттер бұл зерттеуге кірген жоқ. Емдеудің медианалық ұзақтығы екі емдеу тобында да 15 күнді құрады. Зерттелген дәрілік препаратқа қатысты бүркемеленген Деректерді талдау жөніндегі комитет (ДТК) жүргізген нәтижелер бағасына сәйкес бастапқы талдауда жағымды жауап қандағы және терең тіндердің инфекцияланған бөліктеріндегі Candida тектес зеңдердің болмауымен барлық клиникалық белгілер мен симптомдардың жоғалуы немесе әлсіреуі ретінде емдеу аяқталғаннан (ЕА) кейін 12 аптадан соң анықталды. ЕА кейін 12 аптадан соң бағалаудан өтпеген пациенттер емге жауап бермегендер ретінде қарастырылды. Бұл талдауда жағымды жауап екі емдеу тобында да пациенттердің 41 %-да байқалды.

ДТК жауабы бағаларының нәтижелері пайдаланылған екіншілік талдауда ең соңғы уақытша нүктеде (ЕА кезде немесе ЕА кейін 2, 6 немесе 12 аптадан соң) вориконазолмен және амфотерицин В-мен емдеуге жағымды жауап жиілігі флуконазолды кейінгі қолданумен тиісінше 65 % және 71 % құраған.

Аталған уақытша нүктелердің әрқайсысында емдеудің сәтті аяқталуына зерттеушінің берген бағасының нәтижесі келесі кестеде келтірілген.

Scedosporium және Fusarium тектес зеңдер туғызған инфекциялар

Мынадай сирек патогенді зеңдерге қарсы вориконазолдың тиімділігі көрсетілген.

Scedosporium тектес зеңдер. Вориконазолмен емдеуге жағымды жауап S. apiospermum туғызған инфекциясы бар 28 пациенттің 16-да (6 пациентте толық жауап және 10 пациентте жартылай жауап) және S. prolificans туғызған инфекциясы бар 7 пациенттің 2-де (екі жағдайда да жартылай жауап) байқалды. Бұдан бөлек, жағымды жауап Scedosporium тектес зеңдерді қоса, біреуден артық микроорганизм туғызған инфекциялары бар 3 пациенттің 1 байқалған.

Fusarium тектес зеңдер. 17 пациенттің 7 (3 пациент толық жауаппен және 4 пациент жартылай жауаппен) вориконазолмен сәтті емделген. Осы 7 пациенттің 3 көз инфекциясы байқалған, 1-де – мұрынның қосалқы қойнауларының инфекциясы және 3 пациентте – диссеминацияланған инфекция. Фузариозы бар тағы 4 пациент бірнеше қоздырғыштармен инфекцияланған; осы пациенттердің 2-де емдеу сәтті аяқталды.

Вориконазол қабылдаған көптеген пациенттерде жоғарыда көрсетілген сирек инфекцияларды емдеу үшін бұрын қолданылған зеңге қарсы емді көтере алмаушылық немесе оған төзімділік байқалған.

Инвазивтік зеңдік инфекциялардың (ИЗИ) бастапқы профилактикасы  - бұрын дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ жұқтырмаған ГДЖТ (гемопоэздік дің жасушалар трансплантациясы) реципиенттерде қолданған кездегі тиімділік.

Вориконазол бұрын дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ жұқтырмаған ГДЖТ аллогенді реципиенттердің, ересектердің және жасөспірімдердің қатысуымен жүргізілген ашық, салыстырмалы, көп орталықты зерттеу барысында бастапқы профилактика ретінде итраконазолмен қолданған кезде салыстырылды. Емдеудің жағымды нәтижесі ретінде ҚДЖ (үзіліссіз > 14 күн ұзақтықпен) трансплантациялағаннан кейін 100 күн бойы зерттелетін препаратты профилактикалық қолдануды жалғастыру мүмкіндігі және ҚДЖ трансплантациялағаннан кейін 180 күн бойы дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ-сіз тіршілікке қабілеттілігі есептелген. Тағайындалған емге сәйкес модификацияланған топта (MITT) ГДЖТ аллогенді 465 реципиент анықталған, оның үстіне 45 % пациентте жедел миелоидты лейкоз (ЖМЛ) болған. Барлық пациенттер арасында 58 % адам миелоаблативтік кондиционирлеу күтіп тұрды. Зерттелетін препаратты профилактикалық қолдануды тікелей ҚДЖ трансплантациялағаннан кейін бастаған: 224 пациент вориконазол қабылдаған және 241 пациент итраконазол қабылдаған. MITT популяциясында зерттелетін препараттың профилактикалық қолдану ұзақтығының медианасы вориконазол үшін 96 күнді және итраконазол үшін 68 күнді құраған.

Тиімділік көрсеткіштері және басқа да екіншілік ақырғы нүктелері төмендегі кестеде берілген.

* Бастапқы ақырғы зерттеу нүктесі

** Қатынастардың әртүрлілігі, 95 % СА және рандомизацияға түзетілгеннен кейінгі алынған p – мәні.

180 Күнге қарай емдегеннен кейін ИЗИ жұқтырған жағдайлар жиілігі және 180-ші күнге қарай деректер бойынша сәтті емдеу ретінде анықталған бастапқы ақырғы зерттеу нүктесі ЖМЛ және миелоаблативтік кондиционерлеу бар пациенттерде тиісінше төмендегі кестеде берілген.

ЖМЛ

* Бастапқы ақырғы зерттеу нүктесі.

** 5 % қор болғанда көбірек тиімділік көрсетілген.

*** Қатынастардың әртүрлілігі, рандомизацияға түзетілгеннен кейінгі алынған 95 % СА.

Миелоаблативтік кондиционирлеу сызбасы

* Бастапқы ақырғы зерттеу нүктесі.

** 5 % қор болғанда көбірек тиімділік көрсетілген.

*** Қатынастардың әртүрлілігі, рандомизацияға түзетілгеннен кейінгі алынған 95 % СА.

ИЗИ екіншілік профилактикасы - бұрын дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ жұқтырған реципиенттерде қолданған кездегі тиімділік

Вориконазолды бұрын дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ жұқтырған ҚДЖ аллогенді реципиенттердің, ересектер пациенттердің қатысуымен жүргізілген ашық, салыстырмалы емес, көп мақсатты зерттеу барысында екіншілік профилактика ретінде қолдану зерттелді. Бастапқы ақырғы нүкте ретінде ҚДЖ трансплантациясынан кейін алғашқы жыл ішінде дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ жұқтыру жиілігі пайдаланылды. MITT популяциясы аспергиллезі бар 31 пациентті, кандидозы бар 5 пациентті және басқа да ИЗИ бар 4 пациентті қосқанда бұрын ИЗИ жұқтырған 40 пациенттен тұрған. MITT популяциясында зерттелетін препараттың профилактикалық қолдану ұзақтығының медианасы 95,5 күнді құраған.

Дәлелденген немесе күмәнді ИЗИ кандидемияның бір жағдайын, сцедоспориоздың бір жағдайын (екі инфекция да бұрыннан болған ИЗИ қайталануы ретінде) және зигомикоздың бір жағдайын қоса, ҚДЖ трансплантациясынан кейін алғашқы жыл ішінде 7,5 % (3/40) пациентте дамыған. 180-күні тіршілікке қабілеттілігі 80,0 %-ды (32/40), ал 1 жылдан соң  - 70,0 % (28/40) құрады.

Емдеу ұзақтығы

Клиникалық зерттеулерде 705 пациент вориконазолды 12 аптадан артық қабылдаған, олардың 164 вориконазолды 6 айдан астам уақыт қабылдаған.

Балалар жасындағы пациенттер

Вориконазол дәлелденген немесе күмәнді инвазивтік зеңдік инфекциялары бар 9 айдан 15 жасқа дейінгі 61 баланы емдеу үшін қолданылды. Осы топтың құрамына 2-ден < 12 жасқа дейінгі 34 пациент және 12-ден 15 жасқа дейінгі 20 пациент кірген.

Көптеген пациенттерде (61-ден 57) алдыңғы зеңге қарсы емдеу тиімсіз болды. Емдік зерттеулерде 12-ден 15 жасқа дейінгі бес пациент қатысты; қалғандары вориконазолды басқа емдеу әдістері тиімсіз болғанда тіркелмеген препаратты қолдану бағдарламасы аясында қабылдады. Қалғандары вориконазолды тіркелмеген препаратты қолдану бағдарламасы аясында басқа емдеу әдістері тиімсіз болғанда қабылдаған. Бұл пациенттерде негізгі аурулар гемобластоздар (27 пациент) мен созылмалы гранулематоз (14 пациент) болды. Пациенттер ем қабылдаған барынша кең таралған зеңдік ауру аспергиллез (61-ден 43; 70 %) болды.

QTc аралығын бағалау бойынша клиникалық зерттеулер

Вориконазол мен кетоконазолдың үш пероральді дозасының QTc аралығына әсерін бағалау үшін дені сау еріктілердің препаратты бір рет қабылдауымен плацебо - бақыланатын, рандомизацияланған, айқаспалы зерттеу жүргізілді. Плацебоға қатысты түзетілген орташа ең жоғарғы QTc аралығының ұзаруы бастапқы деңгеймен салыстырғанда тиісінше 800 мг, 1200 мг және 1600 мг вориконазолды қолданғаннан кейін 5,1 мсек, 4,8 мсек және 8,2 мсек және 800 мг дозада кетоконазолды қолданғаннан кейін 7,0 мсек құраған. Бір де бір қатысушыда QTc аралығының ұзаруына қатысты зерттеулер бастапқы деңгеймен салыстырғанда ≥ 60 мсек құраған жоқ. Аралықтың 500 мсек әлеуетті клиникалық маңызды шектік мәннен жоғары ұзару жағдайлары болған жоқ.

Қолданылуы

Вифендті®, негізінен, үдемелі және өмірге қатер төндіретін инфекцияларға шалдыққан пациенттерде қолдану керек:

- инвазиялық аспергиллезді емдеуде - нейтропениясыз пациенттердегі кандидемияны емдеуде - Candida текті зеңдерден (соның ішінде C. krusei) туындаған, флуконазолға төзімді күрделі инвазиялық инфекцияларды емдеуде - Scedoaporium және Fusarium текті зеңдерден туындаған ауыр зеңді инфекцияларды емдеуде

- гемопоэздік дің жасушаларының аллогенді трансплантациясы (ГДЖТ) жасалған және осы инфекциялардың даму қаупі жоғары пациенттердегі инвазиялық зең инфекцияларының профилактикасында

Қолдану тәсілі және дозалары

Емді бастар алдында зеңдік өсірінді үлгілерін алу қажет және патогенді микроорганизмдер – инфекцияны қоздырғыштарды анықтау және сәйкестендіру үшін басқа да тиісті зертханалық зерттеулер (серологиялық, гистопатологиялық) жүргізу керек. Емдеу өсірінділік және басқа да зертханалық зерттеу нәтижелерін алғанға дейін басталуы мүмкін, алайда осы нәтижелерді алғаннан кейін инфекцияға қарсы емдеуді тиісінше түзету керек.

Көктамырішілік инфузия алдында Вифенд® ұнтағын ерітіп, содан соң қосымша сұйылту керек.

Инфузияға арналған ерітінді болюстік енгізуге арналмаған.

Вифенд® препаратын бір инфузиялық жүйе немесе канюля арқылы көктамыр ішіне енгізуге арналған басқа препараттармен бір мезгілде енгізуге болмайды. Вифенд® инфузиясы аяқталғаннан кейін инфузиялық жүйені көктамыр ішіне енгізуге арналған басқа препараттарды енгізу үшін пайдалануға болады.

Екі инфузия әртүрлі көктамырішілік катетерлер арқылы енгізілсе де, Вифенд® қан препараттарымен және жедел инфузия арқылы концентрацияланған электролит ерітінділерімен бір мезгілде енгізілмеуі тиіс.

Гипокалиемия, гипомагниемия және гипокальциемия сияқты электролиттік бұзылулар Вифендпен® емдеу басталғанға дейін түзетілуі тиіс.

Толық парентеральді қоректену (ТПҚ)

Толық парентеральді қоректенуді (ТПҚ) Вифендті® тағайындаған кезде тоқтатуға болмайды, алайда қоректік заттардың ерітіндісін жеке инфузиялық жүйе арқылы енгізу керек. Егер көп өзекті катетер пайдаланылса, ТПҚ және Вифенд® әртүрлі кіру орындары арқылы енгізілуі тиіс.

Вифенд® препаратын көктамырішілік инфузияларға арналған 4,2 % натрий бикарбонаты ерітіндісімен сұйылтуға болмайды. Басқа концентрацияларда натрий бикарбонаты ерітіндісімен үйлесімділігі белгісіз.

Инфузияға арналған ерітіндіні дайындау жөніндегі нұсқаулық

Вифенд® 19 мл инъекцияға арналған сумен ерітіледі немесе құрамында 10 мг/мл вориконазол бар көлемі 20 мл мөлдір концентрат алу үшін көктамырішілік инфузияларға арналған 9 мг/мл (0,9 %) 19 мл натрий хлоридінің ерітіндісімен ерітіледі. Егер еріткіш вакуумның күшімен құтыға сіңірілмесе, Вифенд® препараты пайдаланылмайды. Инъекцияға арналған судың (19,0 мл) немесе көктамырішілік инфузияларға арналған 9 мг/мл (0,9 %) натрий хлориді ерітіндісінің дәл мөлшерін алу үшін көлемі 20 мл стандартты (автоматты емес) еккішті пайдалану ұсынылады. Вифендтің® дайын ерітіндісі тек бір рет пайдалануға арналған және пайдаланылмаған бүкіл ерітінді утилизациялануы тиіс. Көзге көрінетін бөлшектерсіз тек мөлдір ерітіндіні пайдалануға болады.

Ерітілгеннен кейін алынған қажетті көлемді көктамыр ішіне енгізу үшін құрамында 0,5 - 5 мг/мл әсер етуші заты бар вориконазолдың дайын ерітіндісін алу үшін препаратпен үйлесімді инфузияға арналған ұсынылған ерітіндіге қосады (төмендегі кестені қараңыз).

Вифенд® концентратының қажетті көлемі 10 мг/мл

Препаратты ерітіндіні дайындағаннан кейін бірден енгізу керек. Оны егер ерітінді бақыланатын асептикалық жағдайда дайындалған болса, 2°C-ден 8°C-ге дейінгі температурада 24 сағаттан асырмай сақтауға болады.

Концентратты төмендегі ерітінділермен сұйылтуға болады:

- көктамыр ішіне енгізуге арналған 0,9 % натрий хлоридінің ерітіндісі

- көктамыр ішіне енгізуге арналған натрий лактатының күрделі ерітіндісі

- 5 % глюкоза ерітіндісі және көктамыр ішіне енгізуге арналған натрий лактатының күрделі ерітіндісі

- 5 % глюкоза ерітіндісі және көктамыр ішіне енгізуге арналған 0,45 % натрий хлоридінің ерітіндісі

- көктамыр ішіне енгізуге арналған 5 % глюкоза ерітіндісі

- көктамыр ішіне енгізуге арналған 20 мэкв калий хлоридінің ерітіндісіндегі 5% глюкоза ерітіндісі

- көктамыр ішіне енгізуге арналған 0,45 % натрий хлоридінің ерітіндісі

- 5 % глюкоза ерітіндісі және көктамыр ішіне енгізуге арналған 0,9 % натрий хлоридінің ерітіндісі.

Вифендтің® жоғарыда көрсетілгендерден басқа ерітінділермен үйлесімділігі белгісіз.

Ересектерде қолданылуы

Бірінші күні тепе-тең концентрацияға жақын қан плазмасында вориконазолдың концентрациясына қол жеткізу үшін Вифендті® көктамыр ішіне енгізуді белгіленген қанықтыратын дозадан бастау керек.

Ішке қабылдаған кезде жоғары биожетімділігін ескере отырып, клиникалық көрсеткіштер болғанда көктамырішілік қолданудан препаратты пероральді қолдануға дейін және керісінше көшіруге болады.

Ересектердегі дозалау режимі

Вифендтің® қаныққан дозасы барлық көрсетілімдерде (алғашқы 24 сағатта) әр 12 сағат сайын 6 мг/кг құрайды.

Вифендтің® демеуші дозасы (емдеуді бастағаннан кейін 24 сағаттан соң) тәулігіне екі рет 4 мг/кг құрайды.

Вифенд® препаратын 1-3 сағат ішінде 3 мг/кг/сағ аспайтын жылдамдықпен енгізу ұсынылады.

Емдеу ұзақтығы

Емдеу ұзақтығы пациенттің клиникалық және микологиялық жауабына байланысты өте қысқа болуы тиіс. 180 күннен астам (6 ай) вориконазолмен ұзақ емдеу препаратты қолданудың пайдасы мен қаупінің арақатынасын мұқият бағалауды қажет етеді.

Ересектерде дозаны түзету

Егер науқастар тәулігіне екі рет көктамыр ішіне 4 мг/кг дозада Вифенд® препаратын көтере алмаса, дозаны тәулігіне екі рет 3 мг/кг дозаға дейін төмендету қажет.

Профилактикалық мақсатта қолданған жағдайда

Балаларда (2-ден < 12 жасқа дейінгі) және дене салмағы төмен (дене салмағы < 50 кг 12-ден 14 жасқа дейінгі) кіші жастағы жасөспірімдерде қолданылуы

Балалардағы сияқты дозада тағайындалады, себебі кіші жастағы жасөспірімдерде вориконазолдың метаболизмі ересектерге қарағанда балалардағыға көбірек ұқсас.

Ұсынылатын дозалау режимі мынадай:

Ескертпе. 2 - ден < 12 –ге дейінгі жастағы иммунитеті әлсіреген балалар мен 12 - ден < 17 – ге дейінгі жастағы иммунитеті әлсіреген жасөспірімдердегі популяциялық фармакокинетикалық талдау мәліметтері нәтижелері бойынша.

Емдеуді препаратты көктамырішілік енгізуден бастау ұсынылады; пероральді қабылдау мүмкіндігін тек елеулі түрде клиникалық жақсарудан кейін ғана қарастыруға болады. Вориконазолдың 8 мг/кг дозада көктамыр ішіне енгізген кездегі әсер етуі 9 мг/кг дозада пероральді қабылдаған кездегіге қарағанда, шамамен екі есе жоғары екендігін айта кету керек.

Барлық қалған жасөспірімдер (12 -ден 14 жасқа дейінгі және дене салмағы ≥ 50 кг; 15 -тен 17 жасқа дейінгі, дене салмағына қарамай)

Вориконазолды ересектердегідей қолдану керек.

Балалар (2-дан < 12 жасқа дейінгі) мен дене салмағы төмен (дене салмағы <50 кг 12-ден 14 жасқа дейінгі) кіші жастағы жасөспірімдерде дозаны түзету

Егер пациенттің емге жауабы жеткіліксіз болса, көктамырішілік доза сатылап 1 мг/кг-ге арттырылуы мүмкін. Егер пациент емді көтере алмаса, көктамырішілік дозаны сатылап 1 мг/кг-ге төмендетеді.

2 жастан кіші балаларда қолданылуы

2 жастан кіші балаларда Вифендтің® қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Осыған байланысты Вифенд® препаратын 2 жастан кіші балаларға тағайындау ұсынылмайды.

Бауыр немесе бүйрек жеткіліксіздігі бар 2-ден 12 жасқа дейінгі балаларда препаратты қолдану зерттелмеген.

Ересектер мен балалардағы профилактикасы

Профилактиканы трансплантацияны орындау күні бастайды. Оның ұзақтығы 100 күнге дейінді құрауы мүмкін. Профилактика мүмкіндігінше қысқа болуы тиіс және туындағаны туралы нейтропения немесе иммуносупрессия білдіретін инвазивтік зеңдік инфекцияның (ИЗИ) даму қаупін бағалауға байланысты таңдалуы тиіс. Профилактика ұзаққа созылған иммуносупрессия немесе «қожайынға қарсы трансплантат» туындауы жағдайында трансплантациядан кейін 180 күнге дейін созылуы мүмкін.

Дозалау

Препараттың ұсынылатын дозалау режимі профилактикалық мақсатта тиісті жас тобындағыларда емдеу мақсатында осындайға ұқсас.

Профилактиканың ұзақтығы

180 күннен асатын уақыт кезеңі бойы қолданған кезде вориконазолдың қауіпсіздігі мен тиімділігі клиникалық зерттеулерде жеткілікті түрде зерттелмеген.

180 күннен асатын (6 ай) уақыт кезеңі бойы вориконазолды профилактикалық қолдану ұзақтығында пайда мен қауіп арақатынасын мұқият бағалау ұсынылады.

Емдеу және профилактикалық қолдану жағдайында

Дозаны түзету

Егер препарат профилактикалық мақсатта қолданылса, онда тиімділігі жеткіліксіз болғанда немесе еммен байланысты жағымсыз құбылыстар дамыған жағдайда дозаны түзету ұсынылмайды. Еммен байланысты жағымсыз құбылыстар дамыған жағдайда вориконазол қабылдауды тоқтатады және баламалы зеңге қарсы препараттар тағайындайды.

Басқа дәрілік препараттармен бір мезгілде қолданған жағдайда дозаны түзету

Егер вориконазолдың демеуші дозасы көктамыр ішіне тәулігіне екі рет 5 мг/кг-ге дейін арттырылса, онымен бірге рифабутин немесе фенитоин тағайындалуы мүмкін.

Егер вориконазолдың демеуші дозасы әр 12 сағат сайын 400 мг-ге дейін арттырылса, ал эфавиренз дозасы 50 %-ға, яғни тәулігіне бір рет 300 мг-ге дейін төмендетілсе, вориконазолмен бірге эфавиренз тағайындалуы мүмкін. Вориконазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін эфавирензді қабылдауды бастапқы дозада жаңғыртады.

Егде жастағыларда қолданылуы

Егде жастағы пациенттерде дозасын түзету қажет емес.

Бүйрек функциясы бұзылған науқастарда қолданылуы

Бүйрек функциясының орташа немесе ауыр бұзылуы бар (креатинин клиренсі < 50 мл/мин) науқастарда препараттың қосымша компоненті сульфобутил эфирі бета - циклодекстриннің (SBECD) жинақталуы жүреді. Мұндай науқастарға пайдасы мен қауіп арақатынасы оның көктамыр ішіне енгізілуін растайтын жағдайлардан бөлек Вифенд® препаратын пероральді тағайындау керек. Мұндай жағдайларда қан сарысуындағы креатинин деңгейлерін ұдайы бақылап отыру қажет; ол жоғарылап кеткен жағдайда Вифендті® пероральді қабылдауға көшу мүмкіндігін талқылау керек.

Вориконазол 121 мл/мин. клиренсімен гемодиализ барысында шығарылады.

Төрт сағаттық гемодиализ сеансы вориконазол дозасының елеулі бөлігінің шығарылуына әкелмейді және оны түзетуді қажет етпейді. Көктамыр ішіне енгізуге арналған Вифендтің® қосымша заты SBECD 55 мл/мин клиренсімен гемодиализ барысында шығарылады.

Бауыр функциясы бұзылған науқастарда қолданылуы

Жеңіл немесе орташа ауырлықтағы бауыр циррозы бар науқастарда (Чайлд-Пью классификациясы бойынша А және В класы) Вифендтің® cтандартты қанықтырушы дозасын тағайындау, ал демеуші дозасын 2 есе төмендету ұсынылады.

Созылмалы ауыр бауыр циррозы бар пациенттерде (Чайлд-Пью классификациясы бойынша С класы) Вифенд® зерттелген жоқ.

Бауыр функциясы биохимиялық көрсеткіштерінің ауытқуы бар пациенттерде (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), сілтілік фосфатаза (СФ) немесе жалпы билирубин қалыптың жоғарғы шегінен 5 есе жоғары) Вифендтің® қауіпсіздігі бойынша мәліметтер шектеулі көлемде берілген.

Вифендті® қолдану бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің жоғарылауымен және бауыр зақымдануының клиникалық белгілерімен мысалы, сарғаюмен қатар жүреді, сондықтан бауыр функциясының айқын бұзылуы бар науқастарға күтілетін пайда ықтималды қауіптен артқан жағдайда ғана тағайындау керек.

Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар науқастарда емді препараттың уыттылық белгілерін анықтау мақсатында тұрақты бақылаумен жүргізу қажет.

Жағымсыз әсерлері

Вифендті® қолданған кезде мынадай түрде көріну жиілігі бойынша жіктелген жағымсыз әсерлер тіркелген: өте жиі ( 1/10), жиі ( ≥ 1/100 –ден < 1/10 дейін), жиі емес ( ≥ 1/1000 –нан < 1/100 дейін), сирек ( ≥ 1/10 000 -нан < 1/1000 дейін) және белгісіз (қолда бар деректер бойынша анықтау мүмкін емес).

Өте жиі

- көрудің бұзылуы (көру жітілігін, хроматопсияны және көздің қарығуын қоса)

- респираторлы дистресс

- бөртпе

- абдоминальді ауыру, жүрек айнуы, құсу, диарея

- бас ауыруы

- шеткергі ісіну

- пирексия

- бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы (АСТ, АЛТ, сілтілік фосфатаза, гамма - глутамилтранспептидаза (ГГТ), лактатдегидрогеназа (ЛДГ), билирубинді қоса)

Жиі

- гастроэнтерит, синусит, гингивит

- агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, панцитопения

- аса жоғары сезімталдық

- құрысулар, бас айналуы, тремор, парестезия, гипертонус, ұйқышылдық, естен тану

- гипогликемия, гипокалиемия, гипонатриемия

- елестеулер, сананың шатасуы, депрессия, қозу, үрейлену, ұйқысыздық

- артериялық гипотензия, флебит

- жедел респираторлық дистресс - синдром, өкпенің ісінуі

- қышыну, макулопапулездік бөртпе, алопеция, эксфолиативтік дерматит, эритема

- арқаның ауыруы

- кеуденің ауыруы, беттің ісінуі, жалпы әлсіздік, қалтырау, тұмау тәрізді ауру

- қандағы креатинин деңгейінің жоғарылауы

- торлы қабыққа қан құйылу

- брадикардия, тахикардия, қарыншаүстілік аритмия

- диспепсия, іштің қатуы, ерін тұсындағы қабыну үдерістері

- сарғаю, холестаздық сарғаю, гепатит

- жедел бүйрек жеткіліксіздігі, гематурия

Жиі емес

- жалған жарғақшалы колит, лимфангит

- диссеминацияланған тамырішілік қан ұюы, қызыл сүйек кемігі жеткіліксіздігі, лимфаденопатия, эозинофилия, лейкопения

- анафилактоидті реакция

- бүйрекүсті безі қабығының жеткіліксіздігі, гипотиреоз

- мидың ісінуі, энцефалопатия, экстрапирамидалық бұзылыс, шеткергі нейропатия, атаксия, гипоэстезия, дисгевзия, нистагм

- окулогирлік криз, көру жүйкесінің зақымдалуы (көру жүйкесінің невритін қоса), көру жүйкесі дисікісінің ісінуі, склерит, блефарит, диплопия

- нашар есту, вертиго, құлақтағы шуыл/шыңылдауы

- қарыншалар фибрилляциясы, қарыншалық экстрасистолия, қарыншаүстілік тахикардия, қарыншалық тахикардия

- тромбофлебит

- панкреатит, дуоденит, глоссит, тілдің ісінуі

- бауыр жеткіліксіздігі, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз

- уытты эпидермальді некролиз, Стивенс - Джонсон синдромы, полиморфтық эритема, ангионевроздық ісіну, псориаз, есекжем, аллергиялық дерматит, фотоуыттылық, макулездік бөртпе, папулездік бөртпе, пурпура, экзема

- артрит

- бүйрек өзекшелерінің некрозы, протеинурия, нефрит

- инъекция орнындағы реакция

- электрокардиограммада QTс аралығының ұзаруы, қандағы мочевина деңгейінің жоғарылауы, қандағы холестерин деңгейінің жоғарылауы

Сирек

- гипертиреоз

- Гийен – Барре синдромы, бауыр энцефалопатиясы

- мөлдір қабықтың бұлыңғырлануы, көру жүйкесінің атрофиясы

- толық атриовентрикулярлық блокада, Гис шумағы тармағының блокадасы,

«пируэт» типтегі көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардия, түйіндік ырғақ

- жалған порфирия, жергілікті дәрілік бөртпе

Белгісіз

- терідегі қызыл жегі *

- тегіс жасушалы карцинома*

- периостит*

* Тіркеуден кейінгі қолдануда анықталған жағымсыз әсерлері.

Күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді хабарлау

Дәрілік затты тіркегеннен кейін анықталған күмәнді жағымсыз әсерлер туралы мәліметтерді хабарлаудың маңызы зор. Бұл дәрілік заттың пайдасы мен қаупінің арақатынасына мониторинг жүргізуді жалғастыруға мүмкіндік береді. Медицина қызметкерлерінен кез келген болжамды жағымсыз реакциялар туралы хабарлау сұралады.

Жекелей жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Көрудің бұзылуы

Клиникалық зерттеу аясында вориконазолмен байланысты өте жиі жағымсыз құбылыстар көрудің бұзылуы болды. Емдік зерттеулер аясында вориконазолмен байланысты өте жиі жағымсыз құбылыстар көрудің бұзылуы болды. Бұл зерттеулерде қысқа мерзімдік, ұзақ мерзімдік емдеулерде пациенттердің шамамен 21 %-да көру арқылы қабылдаудың бұзылуы/жоғарылауы, айқын көрмеу, түсті ажыратудың өзгеруі немесе көздің қарығуы байқалған. Бұл көрудің бұзылулары өтпелі сипатта және толық қайтымды болды, көптеген жағдайларда 60 минут ішінде өздігінен қайтты және өзінен кейін кейінгі кезеңде қандай да бір клиникалық маңызды салдарлар қалдырмаған. Вориконазолды екінші қайтара қолданғанда олардың айқындылықтарының әлсіреуі байқалған. Көру бұзылуының, әдетте, айқындылығы жеңіл, сирек жағдайларда емдеуді тоқтатуды қажет етеді және кейінірек кезеңде қандай да бір клиникалық маңызды салдарларға әкелмеген. Көрудің бұзылуы қан плазмасында препараттың ең жоғары концентрациясымен және/немесе барынша жоғары дозалармен байланысты болуы мүмкін.

Көрудің бұзылуының даму механизмі белгісіз, бірақ олардың туындауы препараттың торлы қабыққа әсерімен байланысты болуы мүмкін. Вориконазолдың торлы қабық функциясына әсерін зерттеген кезде дені сау еріктілердің қатысуымен болған зерттеуде вориконазолдың әсерімен электроретинограммада (ЭРГ) амплитуда толқындарының төмендеуі анықталған. ЭРГ көмегімен торлы қабықтағы электр тогын өлшейді. ЭРГ-дегі өзгерістер 29 күн бойы емді жалғастырғанда үдемеген және вориконазолды қабылдауды тоқтатқаннан кейін толық қайтқан.

Тіркеуден кейінгі қолдану кезеңінде көру мүшесі тарапынан ұзаққа созылған жағымсыз құбылыстар туралы хабарланған.

Тері реакциялары

Вориконазол қабылдаған пациенттерде клиникалық зерттеулерде, жиі тері реакциялары анықталған, алайда бұл пациенттердің күрделі негізгі аурулары болған және бір мезгілде басқа да дәрілік заттар қабылдаған. Көп жағдайда бөртпенің жеңіл немесе орташа айқындылығы болды. Сирек жағдайларда Вифендпен® емдеген кезде Стивенс – Джонсон синдромын, уытты эпидермальді некролизді және көп формалы эритеманы қоса, күрделі тері реакциялары дамыған.

Бөртпе пайда болғанда пациентті мұқият бақылап, тері зақымдануы үдегенде Вифенд® қабылдауды тоқтату керек. Әсіресе, ұзақ емдегенде жарыққа сезімталдық реакциялары туралы хабарланған.

Вифенд® препаратын ұзақ қабылдаған пациенттерде тегіс жасушалы тері обыры жағдайлары туралы хабарланған; ісіктің туындау механизмі белгісіз.

Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері

Вориконазолды клиникалық зерттеу бағдарламасында трансаминазалар деңгейлерінің клиникалық маңызды қалыптан ауытқуы препаратты қабылдаған жалпы пациенттердің 13,5 % ( 1918-дің 258-і) байқалған. Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің қалыптан ауытқуы препараттың қан плазмасындағы өте жоғары концентрацияларымен және/немесе өте жоғары дозаларымен байланысты болуы мүмкін. Көп жағдайда бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері дозаны өзгертпей емді жалғастырған кезде немесе дозаны түзеткеннен кейін, соның ішінде емді тоқтатқаннан кейін қалыпқа келген. Вориконазолды қолданған кезде басқа да күрделі негізгі аурулары бар пациенттерде күрделі гепатоуыттылықтың сирек жағдайлары орын алған. Гепатоуыттылық сарғаю, сондай-ақ сирек гепатит түрінде және өліммен аяқталатын бауыр жеткіліксіздігі түрінде көрініс берген.

Инфузияға реакциясы

Вориконазолды дені сау еріктілерге көктамыр ішіне енгізген кезде инфузия барысында ысынуларды, қызбаны, тершеңдікті, тахикардияны, кеуденің қысылу сезімін, ентігуді, естен тану жай-күйін, жүрек айнуын, терінің қышынуын және бөртпені қоса, анафилактоидты реакциялар байқалған. Бұл симптомдар инфузия басталғанда дереу пайда болған.

Жағымсыз әсерлер профилактикасы

Ашық салыстырмалы көп орталықты зерттеу барысында ересектер мен жасөспірімдерде, бұрын дәлелденген немесе күдікті ИЗИ жұқтырмаған аллогенді ГДЖТ реципиенттерінде бастапқы профилактикалық құрал ретінде вориконазол мен итраконазолды салыстыру үшін жағымсыз әсерлері себебінен препаратты қабылдауды түпкілікті тоқтату итраконазол тобындағы 39,6 % пациентпен салыстырғанда вориконазол тобындағы 39,3 % пациентте тіркелді. Емдеуді бастағаннан кейін туындаған бауыр тарапынан болған жағымсыз құбылыстар және препаратты қабылдауды түпкілікті тоқтатуды қажет ететін зерттеулер вориконазол қабылдаған 50 пациентте (21,4 %) және итраконазол қабылдаған 18 пациентте (7,1 %) байқалды.

Балалар жасындағы пациенттер

Вориконазолдың қауіпсіздігі фармакокинетикасын зерделеу жөніндегі зерттеулерде (127 бала) және тіркелмеген препаратты қолдану бағдарламасында басқа емдеу әдістері тиімсіз болғанда (158 бала) вориконазол қабылдаған 2-ден < 12 жасқа дейінгі 285 балада зерттелді. Осы 285 пациент балалардағы жағымсыз реакциялар бейіні ересектердегі жағымсыз реакциялар бейініне сәйкес келді. Тіркеуден кейінгі бақылау деректері балаларда тері реакциялары (әсіресе эритема) ересектерге қарағанда жиі кездесетінін көрсетті. Басқа емдеу әдістері тиімсіз болғанда тіркелмеген препаратты қолдану бағдарламасында вориконазол қабылдаған 2 жастан кіші 22 пациентте мына жағымсыз реакциялар (олар үшін вориконазолмен байланысты жоққа шығаруға болмайды) байқалған: жарыққа сезімталдық реакциясы (1), аритмия (1), панкреатит (1), қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы (1), бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы (1), көру жүйкесі дискісінің бөртпесі және ісінуі (1). Тіркеуден кейінгі кезеңде балаларда панкреатит жағдайлары туралы хабарланған.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- вориконазолға немесе препараттың кез келген компонентіне аса жоғары сезімталдық

- CYP3A4 субстраттарымен (терфенадин, астемизол, цизаприда, пимозид немесе хинидин) бір мезгілде қолдану

- рифампицинмен, карбамазепинмен және фенобарбиталмен бір мезгілде қолдану

- тәулігіне бір рет 400 мг және одан көп дозада эфавирензбен бір мезгілде қолдану

- күніне екі рет 400 мг және одан көп дозада ритонавирдің жоғары дозаларымен бір мезгілде қолдану

- CYP3A4 субстраттары болып табылатын қастауыш алкалоидтарымен (эрготамин, дигидроэрготамин) бір мезгілде қолдану

- шайқурай препараттарымен бір мезгілде қолдану

- 2 жасқа дейінгі балалар

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Вориконазол Р-450 цитохромы изоферменттерінің (СҮР2С19, СҮР2С9 және СҮР3А4) әсер етуімен метаболизденеді және олардың белсенділігін тежейді. Осы изоферменттердің тежегіштері немесе индукторлары, тиісінше, қан плазмасындағы вориконазол концентрацияларының жоғарылауын немесе төмендеуін туғызуы мүмкін, сондай-ақ вориконазолдың Р – 450 цитохромының осы изоферменттерімен метаболизденетін заттардың плазмалық концентрацияларын жоғарылауының ықтималдығы бар.

Вориконазолды QTс аралығын ұзартуға қабілетті дәрілік заттармен сақтықпен қолдану керек, себебі сирек жағдайларда бұл көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның туындауына әкелуі мүмкін. Сондай-ақ вориконазолды CYP3A4 изоферментімен метаболизденетін дәрілермен (бұған кейбір антигистаминді препараттар, хинидин, цизаприд, пимозид жатады) бірге қолдануға болмайды, олардың концентрацияларын қан плазмасында ол арттыруы мүмкін.

Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин және терфенадин (CYP3A4 субстраттары)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Бірақ бұл дәрілік заттардың жоғары концентрациялары қан плазмасында QTс аралығының ұзаруына және сирек жағдайларда «пируэт» типтегі көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның туындауына әкелуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Карбамазепин және ұзақ әсер ететін барбитураттар (мысалы, фенобарбитал, мефобарбитал) (CYP450 күшті индукторлары)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Бірақ карбамазепин мен ұзақ әсер ететін барбитураттар қан плазмасында вориконазолдың концентрациясын айтарлықтай төмендетеді. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Эфавиренз (нуклеозидті емес кері транскриптаза тежегіші (CYP450 индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты))

Вориконазолдың стандартты дозаларын эфавирензбен (тәулігіне бір рет 400 мг немесе одан жоғары) бір мезгілде қолдануға болмайды, себебі бұл дозада эфавиренз дені сау пациенттерде қан плазмасында вориконазолдың концентрациясын айтарлықтай төмендетеді. Вориконазол, сондай-ақ, қан плазмасында эфавиренз концентрациясын айтарлықтай арттырады. Дені сау адамдарда эфавиренз (тәулігіне бір рет 400 мг) Cmax және фармакокинетикалық қисық астындағы ауданды вориконазолдың екі дозасын (AUC) (тәулігіне екі рет 200 мг*) енгізу аралығындағы уақыт аралығы бойына тиісінше 61 % және 77 % төмендетеді. Вифенд® (тәулігіне екі рет 200 мг*) эфавиренздің (тәулігіне бір рет 400 мг) Cmax және AUC сол адамдарда тиісінше 38 % және 44 % арттырады.

Вифендті® (тәулігіне екі рет 400 мг*) эфавирензбен (тәулігіне бір рет 300 мг) бір мезгілде тағайындағаннан кейін дені сау адамдарда вориконазолдың AUC 7 %-ға төмендейді және Cmax тәулігіне екі рет 200 мг Вифендпен® емдеумен салыстырғанда 23 %-ға артады. Эфавиренз AUC 17 %-ға артады және Cmax тәулігіне бір рет 600 мг эфавирензбен емдеумен салыстырғанда баламалы.

Егер вориконазолдың демеуші дозасы тәулігіне екі рет 400 мг-ге дейін арттырылса, ал эфавиренз дозасы тәулігіне бір рет 300 мг-ге дейін төмендетілсе, Вифенд® эфавирензбен бірге қолданылуы мүмкін. Вориконазолмен емдеуді тоқтатқаннан кейін бастапқы дозада эфавиренз қайта қолданылады.

Қастауыш алкалоидтары (мысалы, эрготамин және дигидроэрготамин) (CYP3A4 субстраттары)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда вориконазол қан плазмасында қастауыш алкалоидтары концентрацияларының жоғарылауына және салдарынан эрготизмге әкелуі мүмкін. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Рифабутин (CYP450 күшті индукторы)

Рифабутин (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазолдың (тәулігіне екі рет 200 мг) Cmax және AUC тиісінше 69 % және 78 %-ға төмендетеді. Рифабутинді (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазолмен (тәулігіне екі рет 350 мг*) бір мезгілде қолданғанда вориконазолдың Cmax және AUC тәулігіне екі рет 200 мг дозада вориконазолмен салыстырғанда тиісінше 4 % және 32 %-ға төмендейді.

Вифендті® тәулігіне екі рет 400 мг дозада* және рифабутинді тәулігіне бір рет 300 мг дозада қолданғанда вориконазолдың Cmax және AUC тәулігіне екі рет 200 мг дозада Вифендпен® емдегенге қарағанда тиісінше 104 % және 87 %-ға жоғары. Вифенд® тәулігіне екі рет 400 мг дозада * рифабутиннің Cmax және AUC тиісінше 195 % және 331 %-ға жоғарлатады. Егер емдеуден күтілетін пайда қауіптен асатын болса, рифабутинді Вифендпен® бір мезгілде қолдануға болады. Вориконазолдың демеуші дозасы көктамыр ішіне тәулігіне екі рет 5 мг/кг дейін арттырылуы мүмкін.

Рифабутин мен вориконазолды бір мезгілде қолданғанда жалпы қан талдауы көрсеткіштерін және рифабутинге жағымсыз реакцияларды (мысалы, увеит) мұқият бақылау ұсынылады.

Рифампицин (CYP450 күшті индукторы)

Рифампицин (тәулігіне бір рет 600 мг) вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 93 % және 96 %-ға төмендетеді. Вориконазол мен рифампицинді бір мезгілде қолдануға болмайды.

Ритонавир (протеаза тежегіші) (CYP450 күшті индукторы; CYP3A4 тежегіші және субстраты)

Ритонавир тәулігіне екі рет 400 мг дозада вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 66 % және 82 % төмендетеді, ритонавирдің Cmax және AUC бұл ретте өзгермейді. Вориконазол мен жоғары дозада ритонавирді (тәулігіне екі рет 400 мг және одан жоғары) бір мезгілде қолдануға болмайды.

Ритонавир тәулігіне екі рет 100 мг дозада* вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 24 % және 39 % төмендетеді, ал ритонавирдің Cmax және AUC 25 % және 13% төмендейді. Вориконазол мен төмен дозада ритонавирді (тәулігіне екі рет 100 мг) пайда мен қауіп арақатынасы вориконазолды қолданудан асып түскен жағдайды қоспағанда бір мезгілде қолдануға болмайды.

Шайқурай препараттары (CYP450 индукторлары; P – гликопротеин индукторлары)

Бір тәуелсіз зерттеу деректері бойынша шайқурай препараттарын (тәулігіне үш рет 300 мг) және вориконазолды (бір рет 400 мг) қолданғанда вориконазолдың AUC0- 59 %-ға төмендейді. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Эверолимус (CYP3A4 субстраты, P - гликопротеин субстраты)

Тиісті зерттеу жүргізілмегеніне қарамастан, вориконазол қан плазмасында эверолимус концентрациясын айтарлықтай арттыруы мүмкін. Эверолимус пен вориконазолды бір мезгілде қолдану ұсынылмайды, себебі вориконазол эверолимустың концентрациясын айтарлықтай арттыруы мүмкін.

Флуконазол (CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4 тежегіші)

Флуконазолды (тәулігіне бір рет 200 мг) қолданғанда вориконазолдың Cmax және AUC 57 % және 79 % артады, ал флуконазолдың Cmax және AUC деректері анықталмаған. Вориконазол мен флуконазолдың дозасын қалай төмендету және/немесе қолдану жиілігі осы әсердің жоғалуына әкелетіні белгісіз. Егер вориконазол флуконазолдан кейін тікелей пайдаланылатын болса, Вифендті® қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстарға мониторинг жүргізу керек.

Фенитоин (CYP2C9 субстраты және CYP450 күшті индукторы)

Күтілетін пайда ықтималды қауіптен асатын жағдайдан бөлек Вифенд® пен фенитоинді бір мезгілде қолданудан аулақ болу керек. Қан плазмасында фенитоин деңгейіне мұқият бақылау жасау ұсынылады.

Фенитоин (тәулігіне бір рет 300 мг) вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 49% және 69 % төмендетеді. Фенитоинді (тәулігіне бір рет 300 мг) және Вифендті® (тәулігіне екі рет 400 мг *) бір мезгілде қолданғанда фенитоиннің Cmax және AUC тиісінше 67 % және 81 % артады, вориконазолдың Cmax және AUC бұл ретте 34 % және 39 % артады.

Егер соңғысының демеуші дозасы тәулігіне екі рет көктамыр ішіне 5 мг/кг дейін арттырылатын болса, фенитоинді Вифендпен® бірге қолдануға болады.

Антикоагулянттар

Варфарин (CYP2C9 субстраты)

Вифендті® (тәулігіне 2 рет 300 мг) варфаринмен (бір рет 30 мг) бір мезгілде қолдану протромбинді уақыттың ең көп ұзаруымен (шамамен 2 есе) қатар жүрген.

Басқа да пероральді кумариндер (мысалы, фенпрокумон, аценокумарол) (CYP2C9 және CYP3A4 субстраттары)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда Вифенд® қан плазмасында кумариндер концентрациясының жоғарылауын туғызуы мүмкін, бұл протромбинді уақыттың артуына әкелуі мүмкін.

Протромбинді уақытқа немесе басқа да коагуляция көрсеткіштеріне мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады; сондай-ақ тиісінше антикоагулянттар дозасын таңдау қажет.

Бензодиазепиндер (CYP3A4 субстраттары) (мысалы, мидазолам, триазолам, алпразолам)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Бірақ, вориконазол CYP3A4 метаболизденетін бензодиазепиндердің плазмалық концентрацияларын арттыруы ықтимал, бұл өз кезегінде ұзаққа созылатын тыныштандыратын әсерге әкелуі мүмкін. Бұл препараттарды бір мезгілде қолданғанда бензодиазепиндер дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру ұсынылады.

Иммунодепрессанттар (CYP3A4 субстраттары)

Сиролимус

Бір тәуелсіз зерттеу деректері бойынша сиролимусты 2 мг бір реттік дозада қолданғанда сиролимустың Cmax пен 0 уақыттан шексіз концентрацияға дейінгі фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан (AUC0-) тиісінше 6,6 есе және 11 есе жоғары. Оларды бір мезгілде қолдануға болмайды.

Циклоспорин

Циклоспорин ұзақ уақыт бойы циклоспорин қабылдайтын бүйрек трансплантатының функциясы тұрақты реципиенттерде вориконазол циклоспориннің Cmax және АUС, мәндерін, кем дегенде, тиісінше, 13 және 70 арттырады. Вифенд® циклоспорин алатын науқастарға тағайындалғанда циклоспорин дозасын екі есе азайту және оның қан плазмасындағы деңгейлерін бақылау ұсынылады. Циклоспорин деңгейлерін арттыру нефроуыттылықпен қатар жүреді. Вифенд® тоқтатылғаннан кейін циклоспорин деңгейлерін бақылап, қажет болса, оның дозасын арттыру керек

Такролимус

Вориконазол такролимустың (0,1 мг/кг бір рет) Cmax пен 0 уақыттан алғашқы анықталатын концентрацияға дейінгі фармакокинетикалық қисығы астындағы аудан (АUС) мәндерін, тиісінше 117 және 221 арттырады. Вифендті® такролимус қабылдайтын науқастарға тағайындағанда соңғысының дозасын үштен екіге дейін азайту және оның қан плазмасындағы деңгейлерін бақылау ұсынылады. Такролимус деңгейінің жоғарылауы нефроуыттылықпен қатар жүреді. Вифенд® тоқтатылғаннан кейін такролимус деңгейін бақылап, қажет болса, оның дозасын арттыру керек.

Ұзақ әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраттары)

Оксикодон

Бір тәуелсіз зерттеу деректері бойынша оксикодонды 10 мг бір реттік дозада қолданғанда оксикодонның Cmax пен AUC0- тиісінше 1,7 есе және 3,6 есе жоғары болды. Оксикодон және CYP3A4 арқылы метаболизденетін ұзақ әсер ететін басқа апиындардың (мысалы, гидрокодон) дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Апиындарды қолданған кезде туындайтын жағымсыз құбылыстарға жиі бақылау жүргізу қажет болуы мүмкін.

Метадон (CYP3A4 субстраты)

Метадонды (тәулігіне бір рет 32 - 100 мг) қолданғанда R – метадонның (белсенді) Cmax және AUC 31 % және 47 %-ға жоғары, S – метадонның Cmax және AUC 65 % және 103 %-ға жоғары. QTс аралығының ұзаруын қоса, метадонның уыттылық белгілерін анықтау және жағымсыз құбылыстарға жиі бақылау жүргізу ұсынылады. Метадонның дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер (ҚҚСД) (CYP2C9 субстраттары)

Ибупрофен

Ибупрофенді (бір рет 400 мг) қолданғанда S - ибупрофеннің Cmax және AUC0- тиісінше 20 % және 100 %-ға жоғары.

Диклофенак

Диклофенакты (бір рет 50 мг) қолданғанда диклофенактың Cmax және AUC0- тиісінше 114 % және 78 %-ға жоғары.

ҚҚСД туғызған уыттылық белгілеріне және жағымсыз құбылыстарға жиі мониторинг жүргізу ұсынылады. ҚҚСД дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Омепразол (CYP2C19 тежегіші; CYP2C19 және CYP3A4 субстраты)

Омепразол (тәулігіне бір рет 40 мг*) вориконазолдың Сmax және АUСt мәндерін, тиісінше, 15% және 41% арттырады және омепразолдың Сmax пен АUСt мәндерін, тиісінше, 116% және 280% арттырады. Вифенд® дозасын түзету ұсынылмайды. Вифендті® 40 мг немесе одан жоғары дозада омепразол алатын науқастарға тағайындағанда соңғысының дозасын екі есе азайту ұсынылады. Вифенд® СҮР2С19 субстраттары болып табылатын протон сорғысының басқа тежегіштерінің метаболизмін де тежеуі мүмкін, бұл қан плазмасында осы дәрілік заттардың концентрацияларының артуына әкелуі мүмкін.

Пероральді контрацептивтер* (CYP3A4 субстраттары; CYP2C19 тежегіштері)

Норэтистерон мен этинилэстрадиол

Вифенд® пен ішуге арналған контрацептивті (тәулігіне бір рет 1 мг норэтистерон мен 0,035 мг этинилэстрадиол) бір мезгілде тағайындау дені сау әйелдерде этинилэстрадиол (тиісінше, 36% және 61%), норэтистерон (тиісінше, 15% және 53%) және вориконазол (тиісінше 14 % және 46 %) Cmax және AUC мәндерінің артуына әкелген. Вориконазол мен ішуге арналған контрацептивтерді қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстарға мониторинг жүргізу қажет.

Қысқа әсер ететін апиындар (CYP3A4 субстраттары)

Альфетанил

Бір тәуелсіз зерттеу деректері бойынша Вифенд® пен альфетанилді (налоксонмен бір мезгілде қолданғанда бір рет 20 мкг/кг) бір мезгілде қолдану альфетанилдің AUC0- 6 есеге арттырады.

Фентанил

Бір тәуелсіз зерттеу деректері бойынша фентанилді 5 мкг/кг бір реттік дозада қолданғанда фентанилдің AUC0- 1,34 есеге жоғары болған.

Альфентанил, фентанил және альфентанил құрылымы бойынша ұқсас және CYP3A4 метаболизденетін қысқа әсер ететін (мысалы, суфентанил) басқа да апиындардың дозасын төмендету мүмкіндігін қарастыру керек. Тыныс алу функциясының бәсеңдеу белгілерін және апиындарды қолданумен байланысты басқа да жағымсыз құбылыстарды анықтау мақсатында кеңейтілген және жиі бақылау жүргізу ұсынылады.

Статиндер (CYP3A4 субстраттары)

Ловастатин

Тиісті клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Вориконазол CYP3A4 арқылы метаболизденетін статиндердің плазмалық концентрацияларын арттыруы ықтимал, бұл өз кезегінде рабдомиолизге әкелуі мүмкін. Статиндердің дозасын төмендету қажеттілігін қарастыру керек.

Сульфонилмочевина препараттары (CYP2C9 субстраттары) (мысалы, толбутамид, глипизид және глибурид)

Тиісті клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. Вифенд® қан плазмасында сульфонилмочевина препараттары концентрациясын арттыруы және гипогликемия туғызуы ықтимал. Оларды бір мезгілде қолданғанда қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылап отыру қажет, сондай-ақ сульфонилмочевина препараттары дозасын төмендету қажеттілігін қарастыру керек.

Қабіршөп алкалоидтары (CYP3A4 субстраттары) (мысалы, винкристин және винбластин)

Тиісті зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда вориконазол қан плазмасында Қабіршөп алкалоидтарының концентрациясын арттыруы және нейроуыттылық туғызуы ықтимал. Қабіршөп алкалоидтары дозасын төмендету қажеттілігін талқылау ұсынылады.

АИТВ протеазаларының басқа да тежегіштері (CYP3A4 субстраттары мен тежегіштері (мысалы, саквинавир, ампренавир және нелфинавир)*

Тиісті клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. In vitro зерттеу нәтижелері вориконазолдың АИТВ протеаза тежегіштері метаболизмін тежеуі мүмкін екендігін көрсетті, ал АИТВ протеаза тежегіштері өз кезегінде вориконазол метаболизмін тежеуі мүмкін. Дәрілік уыттану және/немесе препарат тиімділігінің жоқтығы белгілерін анықтау, сондай-ақ дозаны түзету мақсатында мұқият бақылау қажет болуы мүмкін.

Кері транскриптазаның басқа да нуклеозидті емес тежегіштері (КТНЕТ) (CYP3A4 субстарттары, CYP450 тежегіштері немесе индукторлары) (мысалы, делавирдин, невирапин)*

Тиісті клиникалық зерттеулер жүргізілген жоқ. In vitro зерттеулер нәтижесі КТНЕТ-тің вориконазол метаболизмін тежеуі мүмкін екендігін, ал вориконазол КТНЕТ метаболизмін тежеуі мүмкін екенін көрсетті.

Эфавиренздің вориконазолға әсері туралы деректер вориконазол метаболизмінің КТНЕТ әсерімен күшеюі мүмкіндігі туралы шешім шығаруға мүмкіндік береді. Дәрілік уыттану және/немесе препарат тиімділігінің жоқтығы белгілерін анықтау, сондай-ақ дозаны түзету мақсатында мұқият бақылау қажет болуы мүмкін.

Циметидин (CYP450 спецификалық емес тежегіші, асқазан сөлінің pH арттырады)

Циметидин тәулігіне екі рет 400 мг дозада вориконазолдың Cmax және AUC тиісінше 18 % және 23 % арттырады. Бұл ретте дозаны түзету қажет емес.

Дигоксин (P – гликопротеин субстраты)

Вифенд® дигоксиннің Cmax және AUC айтарлықтай әсер көрсетпейді (тәулігіне бір рет 0,25 мг). Дозаны түзету қажет емес.

Индинавир (CYP3A4 тежегіші және субстраты)

Индинавир (тәулігіне үш рет 800 мг) вориконазолдың Cmax және AUC айтарлықтай әсер көрсетпейді. Вифенд® индинавирдің (тәулігіне 3 рет 800 мг) а Cmax және AUC айтарлықтай әсер көрсетпейді. Дозаны түзету қажет емес.

Макролидті антибиотиктер

Эритромицин (CYP3A4 тежегіші)

Эритромицин (тәулігіне екі рет 1 г) мен азитромицин (тәулігіне бір рет 500 мг) вориконазолдың Cmax және AUC айтарлықтай әсер көрсетпейді. Вориконазолдың эритромицинге немесе азитромицинге әсер етуі белгісіз. Дозаны түзету қажет емес.

Микофенол қышқылы (УДФ - глюкуронилтрансфераза субстраты)

Вифенд® микофенол қышқылының Cmax және AUCt әсер етпейді (бір рет 1 г). Дозаны түзету қажет емес.

Преднизолон (CYP3A4 субстраты)

Вифенд® преднизолонның Cmax және AUC0- (бір рет 60 мг) тиісінше 11 % және 34 % арттырады. Дозаны түзету ұсынылмайды.

Ранитидин (асқазанның ішіндегісінің pH арттырады)

Ранитидин (тәулігіне екі рет 150 мг) вориконазолдың Cmax және AUC әсер етпейді. Дозаны түзету ұсынылмайды.

* екіжақты өзара әрекеттесуді көрсетеді

Айрықша нұсқаулар

Аса жоғары сезімталдық

Вифенд® препараты басқа азольді препараттарға аса жоғары сезімталдығы бар науқастарға сақтықпен тағайындалуы тиіс.

Емдеу ұзақтығы

Көктамыр ішіне енгізуге арналған Вифендтің® емдеу ұзақтығы 6 айдан аспауы тиіс.

Жүрек-қантамыр бұзылулары

Вифендті® қолдану электрокардиограммада QTс аралығының ұзаруымен байланысты, бұл сыртартқысында кардиоуытты химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия және осы асқынудың дамуына ықпал етуі мүмкін препараттармен қатар жүретін ем сияқты қауіп факторлары бар пациенттерде «пируэт» типтегі көп формалы қарыншалық пароксизмальді тахикардияның сирек жағдайларымен қатар жүрген.

Төмендегі әлеуетті проаритмиялық жағдайлары бар пациенттерге Вифенд® сақтықпен тағайындалуы тиіс:

- туа біткен немесе жүре пайда болған QTс аралығының ұзаруы

- кардиомиопатия, әсіресе жүрек жеткіліксіздігі болғанда

- синустық брадикардия

- клиникалық симптомдары бар бұрыннан бар аритмиялар

- QTс аралығын ұзартуға қабілеті бар дәрілік заттарды бір мезгілде қолдану. Қажет болғанда вориконазолмен емдеуді бастағанға дейін және емдеу барысында гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия сияқты электролиттік бұзылуларды анықтау және түзету керек.

Дені сау еріктілердің қатысуымен зерттеу жүргізілді, онда стандартты тәуліктік дозадан 4 есеге асатын дозаға дейін вориконазолдың бір реттік дозасының QTc аралығының ұзаруына әсер етуі бағаланған. Аралықтың 500 мсек әлеуетті клиникалық маңызды шектік мәннен жоғары ұзару жағдайлары анықталған жоқ.

Инфузияға реакциясы

Вифендті® қолданған кезде инфузияға реакция байқалды, негізінен ысынулар және жүрек айнуы. Сиптомдардың ауырлық дәрежесін ескере отырып, емдеуді тоқтату мүмкіндігін қарастыру керек.

Гепатоуыттылық

Вифендпен® емдеген кезде бауыр тарапынан болатын күрделі реакциялардың жиі емес жағдайлары байқалған (клиникалық көрініс беретін гепатитті, холестазды және соның ішінде өліммен аяқталатын фульминантты бауыр жеткіліксіздігін қоса). Бауыр тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар негізінен күрделі негізгі аурулары бар пациенттерде байқалады (негізінен, гемобластоздармен). Басқа да анықталған қауіп факторлары жоқ пациенттерде гепатит пен сарғаюды қоса, бауыр тарапынан өтпелі реакциялар байқалады. Бауыр функциясы әдетте емді тоқтатқаннан кейін қалпына келтіріледі.

Бауыр функциясын мониторингілеу

Гепатоуыттылық белгілерін анықтау мақсатында Вифенд® қабылдайтын пациенттерді мұқият бақылап отыру керек. Вифендпен® емдеуді бастағанда және ең аз дегенде емдеудің алғашқы айы бойы апта сайын клиникалық бақылау бауыр функциясына зертханалық баға беруді қамтуы тиіс (атап айтқанда, АСТ және АЛТ деңгейлерін анықтау). Емдеу ұзақтығы өте қысқа болуы тиіс, алайда, егер пайда мен қаупіне баға берілгеннен кейін емдеу жалғаса берсе, бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштерінің өзгерісі болмағанда тексеру жиілігі айына бір ретке дейін азайтылуы мүмкін.

Бауыр функциясының биохимиялық көрсеткіштері айтарлықтай артқан кезде егер дәрігердің шешімі бойынша пациентте емдеудің қауіп пен пайда арақатынасы оны қабылдауды жалғастыруды ақтамаса, Вифенд® препаратын қабылдауды тоқтату керек.

Бауыр функциясын мониторингілеуді балаларда да, ересектерде де жүзеге асыру қажет.

Көру тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар

Анық көре алмау, көру жүйкесінің невриті және көру жүйкесі дискісінің ісінуін қоса, көру мүшесі тарапынан ұзақ сақталған жағымсыз құбылыстар туралы хабарланған.

Бүйрек тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар

Вифенд® қабылдайтын ауыр науқастарда жедел бүйрек жеткіліксіздігі жағдайлары байқалған. Вориконазол қабылдайтын пациенттер басқа да нефроуытты дәрілік заттар қабылдай алады және қатар жүретін аурулары болуы мүмкін, бұл бүйрек функциясының төмендеуіне әкелуі мүмкін.

Бүйрек функциясын мониторингілеу

Бүйрек функциясының бұзылу белгілерін анықтау мақсатында пациенттерді бақылап отыру керек. Бұл үшін зертханалық зерттеулер жүргізу қажет, атап айтқанда креатининнің сарысулық деңгейін анықтау керек.

Ұйқы безі функциясын мониторингілеу

Әсіресе жедел панкреатит қауіп факторы бар (мысалы, жуық арада болған химиотерапия, гемопоэздік дің жасушалар трансплантациясы (ГДЖТ)) пациент балаларды Вифендпен® емдеген кезде мұқият бақылау керек. Мұндай клиникалық жағдайда сарысу амилазасы немесе липазасы деңгейін бақылау мүмкіндігін қарастыру керек.

Тері тарапынан болатын жағымсыз құбылыстар

Вифендпен® емдеу аясында пациенттерде Стивенс- Джонсон синдромы сияқты эксфолиативтік тері реакциялары сирек дамыған. Бөртпе пайда болғанда пациентті мұқият бақылап отыру керек және тері зақымданулары үдеген жағдайда Вифенд® қолдануды тоқтату қажет.

Бұдан бөлек, Вифендті® қолдану фотоуытты реакциялар мен жалған порфириялар дамуымен қатар жүрген. Вифендпен® емдеген кезде балаларды қоса, барлық пациенттерге тікелей күн сәулесі әсерінен аулақ болу ұсынылады және қорғағыш киім кию және күн сәулесінен қорғау (SPF) коэффициенті жоғары күннен қорғайтын құралдарды пайдалану сияқты қорғаныс шараларын қолдану керек.

Ұзақ емдеу

Вифендті® 180 күннен астам уақыт бойы (6 ай) ұзақ уақыт қолданғанда (емдеу немесе профилактика мақсатында) қауіп пен пайда арақатынасын мұқият бағалап алу керек. Осыған орай, дәрігерлер препаратты қолдану ұзақтығын шектеу дұрыстығын қарастырулары тиіс. Вифендпен® ұзақ уақыт емдегенде мынадай ауыр жағымсыз құбылыстардың дамуы туралы хабарланған:

Тегіс жасушалы тері обыры (ТТО)

Пациенттерде ТТО дамуы туралы хабарланған, бұл ретте олардың кейбірінде сыртартқысында фотоуытты реакциялар байқалған. Фотоуытты реакциялар дамыған жағдайда басқа мамандықтағы дәрігерлерге кеңес алуға жүгіну керек және пациентті дерматологқа жіберу қажет. Вифендпен® емдеуді тоқтатып, баламалы зеңге қарсы препараттар тағайындайды. Вифендпен® емдеуді жалғастырған барлық жағдайларда фотоуытты реакциялармен байланысты зақымданулардың туындауына қарамастан, терінің обыры алдындағы ауруларды ерте анықтау және емдеу үшін ұдайы дерматологиялық тексеру жүргізу керек. Обыр алдындағы аурулар немесе тегіс жасушалы тері обыры анықталғанда Вифенд® қабылдауды тоқтату керек.

Фторлы қосылыстар мен сілтілік фосфатаза деңгейінің артуымен инфекциялық емес периостит

Трансплантацияны бастан өткерген пациенттерде фторлы қосылыстар мен сілтілік фосфатаза деңгейінің артуымен инфекциялық емес периостит дамығаны туралы хабарланған. Егер пациенттің сүйектерінде ауыру және периоститтің рентгенологиялық белгілері пайда болғанда басқа дәрігер маманымен кеңескеннен кейін Вифендпен® емдеуді тоқтату керек.

Балалар жасындағы пациенттер

2 жастан кіші балаларда препараттың қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ. Вориконазолды екі жастан бастап және одан жоғары жастағы балаларға тағайындайды. Ересектердегідей балаларда да бауыр функциясын бақылап отыру керек. Пероральді қолданғанда препараттың биожетімділігі мальабсорбциясы бар және жас шамасына қатысты дене салмағы өте төмен 2-ден < 12 жасқа дейінгі балаларда төмендетілуі мүмкін. Мұндай жағдайларда вориконазолды көктамыр ішіне енгізу ұсынылады.

Фотоуыттылық реакциясының даму жиілігі балаларда жоғары. ТТО даму мүмкіндігін ескере отырып, пациенттердің осы популяциясында ультракүлгін сәулелену әсерінен қорғау жөніндегі шараларды қолданған дұрыс. Балаларда лентигиноз немесе секпіл сияқты терінің фотоқартаюымен байланысты құбылыстар дамығанда емді тоқтатқаннан кейін де ультракүлгін сәулелену әсерінен аулақ болу және кейінгі дерматологиялық бақылауда болу ұсынылады.

Жағымсыз әсерлер профилактикасы

Вифендті® қолданумен байланысты жағымсыз құбылыстар (гепатоуыттылық, фотоуыттылық пен ТТО қоса, ауыр тері реакциялары, ауыр немесе ұзаққа созылатын көрудің бұзылулары және периостит) туындағанда вориконазолды қабылдауды тоқтату және баламалы зеңге қарсы препараттарды қолдану мәселесін қарастыру керек.

Натрий құрамы

Вифендтің® әрбір құтысында 214,6 мг натрий бар. Натрий пайдалану шектелген диетаны сақтанып жүрген пациентке препаратты тағайындаған кезде осыны ескеру керек.

Жүктілік және лактация кезеңі

Вифендті® жүкті әйелдерде қолдану туралы талапқа сай ақпарат жоқ. Вифенд® препаратын анасы үшін күтілетін пайдасы ұрық үшін ықтималды қауіптен анық артатын жағдайларды қоспағанда жүкті әйелдерде қолдануға болмайды. Вифендтің® емшек сүтімен шығарылуы зерттелген жоқ.

Вифенд® препаратымен емдеуді бастағанда бала емізуді тоқтату қажет.

Ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдер емдеу барысында контрацепцияның тиімді әдістерін тұрақты пайдаланулары тиіс.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Вифенд® анық көрмеу, көру арқылы қабылдаудың бұзылуы/күшеюі және/немесе көздің қарығуын қоса, көрудің өтпелі және қайтымды бұзылуларын туғызуы мүмкін. Мұндай симптомдар болғанда пациенттер автокөлік құралдарын басқару немесе механизмдермен жұмыс істеу сияқты қауіптілігі зор әрекеттерді орындаудан аулақ болулары тиіс.

Артық дозалануы

Симптомдары: жағымсыз реакциялардың күшеюі.

Емі: Вифендтің® у қайтарғысы белгісіз. Артық дозалану жағдайында симптоматикалық және демеуші ем көрсетілген.

Вифенд® 121 мл/мин клиренсімен гемодиализ барысында шығарылады. Сульфобутил эфир бета - натрий циклодекстрині (SBECD) де 55 мл/мин клиренсімен диализденеді. Артық дозалану жағдайында гемодиализ вориконазол мен SBECD организмнен шығарылуына ықпал етеді.

Клиникалық зерттеулер барысында байқаусызда артық дозалану үш жағдайы туралы хабарламалар бар. Барлық жағдайлар ұсынылғаннан бес есеге арттырылған дозада вориконазолды көктамыр ішіне қабылдаған балаларда байқалды. Жалғыз жағымсыз реакциясы 10 минутқа созылған көздің қарығуы болды.

Шығарылу түрі мен қаптамасы

Препарат «flip - off» типтегі полипропиленнен жасалған дискілері бар алюминий тығыздағыш сақиналармен қаусырылған, сұр силикондалған полимер хлорбутилизопрен тығындармен тығындалған, сыйымдылығы 30 мл ЕФ* I типтегі мөлдір түссіз шыныдан жасалған құтыларға салынған.

1 құтылан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

25 ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек. Дайындалған ерітіндіні 2-ден 8 ºC-ге дейінгі температурада 24 сағаттан асырмай сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Фармация және Апджон Кампани

7000 Портейдж Роуд

Каламазу, МИ 49001

АҚШ

Қапташуы

Фарева Амбуаз

Зона Индустриале, 29 роут дес Индастриес

37530 Поце Сур Циссе

Франция

Тіркеу куәлігінің иесі

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн, АҚШ

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы:

«Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн» (АҚШ) компаниясының өкілдігі

Алматы қ., Абылай хан д-лы, 141

тел. (727) 272 – 27 - 01, 250 – 09 - 16

факс (727) 272 – 04 - 06