Бортезомиб Сандоз®

Бортезомиб Сандоз®

Бортезомиб

Вена ішіне енгізу үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг лиофилизацияланған ұнтақ

Бір құтының ішінде:

белсенді зат – 0.953 сусыз бортезомиб (маннитол бор эфирі түріндегі бортезомибке баламалы, 1.0 мг)

қосымша заттар: маннитол (Е421), Терт-бутанол (трет-бутанол)**, инъекцияға арналған су**.

**Лиофилизация үдерісінде буланады.

Ақтан ақ дерлік түске дейінгі масса немесе ұнтақ.

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Антинеопластикалық препараттар. Антинеопластикалық басқа препараттар. Бортезомиб.

АТХ коды L01XX32

Фармакокинетикасы

Абсорбциясы

Бортезомибтің 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларын креатинин клиренсі минутына 50 мл-ден көбірек, көптеген миеломасы бар 11 пациенттің вена ішіне сорғалатып енгізген кезде алғашқы дозаны енгізгеннен кейін плазмадағы препараттың орташа концентрациясы, сәйкесінше, 57 нг/мл және 112 нг/мл құрады. Препаратты кейіннен енгізген кезде қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясының орташа мәндері 1.0 мг/м2 дозасы үшін 67-106 нг/мл және 1.3 мг/м2 дозасы үшін 89-120 нг/мл аралығында болды.

Таралуы

Вена ішіне 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларда бір реттік немесе көп реттік енгізуден кейін көптеген миеломасы бар пациенттерде бортезомибтің орташа таралу көлемі 1.659-3.294 л құрайды. Бұл бортезомибтің шеткері тіндерге жақсы өтетіндігін болжауға мүмкіндік береді. Бортезомибтің 10-1000 нг/мл концентрацияларында препараттың қан плазмасы ақуыздарымен in vitro байланысуы орта есеппен 82.9% құрайды. Плазма ақуыздарымен байланысқан бортезомибтің фракциялары концентрацияға тәуелді болған жоқ.

Биотрансформациясы

Іn vitro жағдайларында бортезомибтің метаболизмі көбіне P450 цитохромының CYP3A4, CYP2C19 және CYP1A2 изоферменттерімен жүзеге асырылады. CYP2D6 және CYP2C9 изоферменттерінің бортезомибтің метаболизміне қатысуы мардымсыз. Метаболизмнің негізгі жолы бор атомдарының ыдырауы, екі метаболиттің түзілуі, олар әрі қарай гидроксилденіп, бірнеше басқа метаболиттер түзеді. Бортезомибтің метаболиттері 26S протеасоманы тежемейді.

Шығарылуы

Көп реттік енгізген кезде препараттың жартылай шығарылуының орташа кезеңі (Т1/2) 40-193 сағатты құрайды. Бортезомиб кейінгі дозаларымен салыстырғанда, алғашқы дозасынан кейін тезірек шығарылады. Алғашқы 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозаларын енгізгеннен кейін орташа жалпы клиренсі, сәйкесінше, сағатына 102 л және сағатына 112 л құрайды, және кейінгі дозаларын енгізгеннен кейін 1.0 мг/м2 және 1.3 мг/м2 дозалары үшін, сәйкесінше, сағатына 15 л-ден сағатына 32 л-ге дейінді және 18 л-ден 32 л-ге дейінді құрайды.

Пациенттердің ерекше топтары

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр функциясының жеңіл бұзылулары бортезомибтің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді. Бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерде, бауыр функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда, бортезомибтің AUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) мәнінің, шамамен 60%-ға артуы байқалады. Бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттер үшін бортезомибтің бастапқы дозасын азайту ұсынылады. Мұндай пациенттерді мұқият бақылау қажет етіледі.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Диализде жүрген пациенттерді қоса, бүйрек функциясының жеңіл, орташа немесе ауыр бұзылулары бар пациенттерде аптасына екі рет вена ішіне 0.7-1.3 мг/м2 дозаларда қолданғанда бортезомибтің фармакокинетикасы бүйрек функциясы қалыпты пациенттердегі препараттың фармакокинетикасына ұқсас.

Бортезомибтің клиренсі дене беті ауданының (ДБА) артуымен жоғарылайды. Орташа геометриялық (% CV) клиренсі 7.79 (25%) л/сағ./м2 құрайды және таралу көлемі тепе-тең жағдайда 834 (39%) л/м2 құрайды және жартылай шығарылу кезеңі 100 (44%) сағатты құрайды. ДБА әсерін ескере отырып, түзету жүргізілгеннен кейін пациенттің, жасы, дене салмағы және жынысы сияқты демографиялық көрсеткіштер бортезомибтің клиренсіне клиникалық тұрғыдан маңызды әсерін тигізген жоқ. Балаларда бортезомибтің ДБА бойынша қалыпқа келтірілген клиренсі ересектерде байқалғандарға ұқсас болды.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Бортезомиб – бұл сүт қоректілер жасушасы 26S-протеасомасының химотрипсин тәріздес белсенділігінің қайтымды тежегіші. 26S протеасома ірі ақуыз кешені болып табылады, ол убиквитинмен конъюгацияланған ақуыздарға ыдырайды. Убиквитин-протеасома жолы кейбір ақуыздардың жасушаішілік концентрацияларын реттеуде маңызды рөл атқарады, сондықтан жасушаішілік гомеостазды демейді. 26S протеасома белсенділігінің басылуы осы селективті протеолизді болдырмайды, бұл жасушада дабылдың берілу реакциясының көптеген каскадына ықпалын тигізуі мүмкін. Гомеостазды демеу механизмінің бұзылуы ісік жасушаларының құруына әкелуі мүмкін. In vivo бортезомиб көптеген миеломаны қоса, көптеген экспериментальді үлгілерде ісіктің өсуін баяулатады.

- монотерапия ретінде немесе пегилирленген липосомальді доксорубицинмен немесе дексаметазонмен біріктірілімі, ең кемінде, емнің 1 курсын қабылдаған немесе қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясы жүргізілген немесе оған жарамайтын, үдемелі көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады

- мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп бұрын ем қабылдамаған, қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясымен жоғары дозада химиотерапия жасауға келмейтін, көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады.

- дексаметазонмен біріктірілімі бұрын ем қабылдамаған, қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясымен жоғары дозада химиотерапия жасауға болатын, көптеген миеломасы бар ересек пациенттерді индукциялық емдеу үшін қолданылады.

- ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен біріктірілімі бұрын ем қабылдамаған және қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясын жасауға жарамайтын, мантиялы-жасушалық лимфомасы бар ересек пациенттерді емдеу үшін қолданылады.

Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу білікті және химиотерапиялық дәрілерді пайдалану тәжірибесі бар дәрігердің бастауымен және бақылауымен жүргізілуі тиіс. Бортезомиб Сандоз® препаратын сұйылтуды және енгізуді машықтанған медицина қызметкері жүзеге асыруы тиіс.

Бортезомиб Сандоз® препараты, инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтақ тек вена ішіне енгізуге ғана қолданылады. Препарат басқа тәсілдермен енгізілмеуі тиіс. ИНТРАТЕКАЛЬДІ ТҮРДЕ ЕНГІЗГЕНДЕ ӨЛІМ ЖАҒДАЙЛАРЫ ТІРКЕЛГЕН.

Вена ішіне енгізу үшін дайындалған препарат ерітіндісінің концентрациясы 1 мг/мл бортезомибті құрайды.

Бортезомиб Сандоз® препараты ісікке қарсы дәрі болып табылады. Оны қолданған кезде және енгізгенде сақтық таныту керек. Бортезомиб Сандоз® препаратының теріге жанасуына жол бермеу үшін қолғап және басқа да қорғаныш құралдарын кию ұсынылады. Бортезомиб Сандоз® препаратымен жұмыс жасау кезінде тиісті асептика техникасын қатаң сақтау ұсынылады, өйткені онда консервант жоқ.

Бортезомиб Сандоз® препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда сондай-ақ бірге қолданылатын дәрілік заттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты оқып-білу қажет.

Бортезомиб Сандоз® препаратының ерітіндісін дайындау және енгізу

Бортезомиб Сандоз® препаратының әрбір құтысындағы инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтақ инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлоридінің 1 мл ерітіндісінде ерітілуі тиіс. Ұнтақтың еруіне 2 минуттан азырақ уақыт кетеді. Ерігеннен кейін ерітіндінің әлбір мл-де 1 мг бортезомиб болады. Дайындалған ерітінді мөлдір және түссіз, соңғы рН 4-тен 7-ге дейін болуы тиіс. Енгізбес бұрын дайын ерітіндінің ішінде қатты бөлшектердің бар-жоқтығы және түссізденуі тексерілуі тиіс. Егер түсінің кез келген өзгеруі немесе қатты бөлшектердің болуы байқалса, онда дайын ерітінді пайдаланылмауы және жойылуы тиіс.

1.0 мг дайындалған ерітіндісі шеткері немесе орталық веналық катетер арқылы 3-5 секунд ішінде вена ішіне болюстік инъекция жолымен енгізіледі, содан кейін бұл катетерлер инъекцияға арналған 9 мг/мл (0.9%) натрий хлориді ерітіндісімен жуып шайылады. Бортезомиб Сандоз® препаратын бірізді енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Үдемелі көптеген миелома кезіндегі дозалау режимі (мұның алдында ең кемінде 1 ем қабылдаған пациенттер)

Монотерапия

Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ұсынылатын дозасы дене бетінің ауданына шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 2 апта бойы аптасына екі рет, емдеудің 21 күндік циклінде 1, 4, 8 және 11 күндері вена ішіне инъекция жолымен енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Толық клиникалық жауапқа қол жеткізгеннен кейін Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің 2 циклін жүргізу ұсынылады. Клиникалық жауапқа қол жеткізген, бірақ толық ремиссияға қол жеткізбеген пациенттерге, жалпы алғанда, Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді 8 циклге дейін жүргізу ұсынылады. Препараттың бірізді дозаларын енгізу арасында кем дегенде 72 сағат өтуі тиіс.

Препаратпен монотерапияда емдеу кезінде және емдеуді қайта бастаған кезде дозаны түзету жөніндегі нұсқаулар

Гематологиялық уыттылықтың 4-ші дәрежесі немесе кез келген гематологиялық емес әсердің 3-ші дәрежесінде, нейропатияны қоспағанда, емдеуді тоқтата тұру керек. Уыттылық симптомдары жоғалғаннан кейін бортезомибпен емдеуді 25%-ға төмендеген дозамен қайта жаңғыртуға болады (1.3 мг/м2 дозаны 1.0 мг/м2 дейін төмендетеді; 1.0 мг/м2 дозаны 0.7 мг/м2 дейін төмендетеді). Егер уыттылық симптомдары жойылмаса немесе олар төмендетілген дозамен қайтадан пайда болса, бортезомибпен емдеуді тоқтату қажеттілігін қарастырған жөн, егер емдеудің артықшылықтары потенциалды қауіптен едәуір артық болған жағдайда ғана, емдеу жалғастырылуы мүмкін.

Нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері нейропатия

Бортезомибті пайдаланумен байланысты нейропатиялық аурулар және/немесе шеткері сенсорлық нейропатия пайда болғанда препарат дозасын 1-кестеде сипатталғанға сәйкес өзгертеді. Анамнезінде ауыр нейропатиясы бар пациенттерде Бортезомиб Сандоз® препаратын қаупі/пайдасы арақтынасына мұқият баға берілгеннен кейін ғана қолдануға болады.

1-кесте. Бортезомиб әсерінен нейропатиялық ауыру және/немесе шеткері сенсорлық немесе қимыл-қозғалыс нейропатиясы дамыған кезде дозаға ұсынылатын өзгерту

** Күнделікті өмірде құрал-жабдықтарды пайдалану белсенділігі: ас әзірлеу, азық-түлік және киім сатып алу, телефонды пайдалана білу, ақшаны пайдалана білу және басқа да қабілеттері;

*** Күнделікті өзіне өзі қызмет көрсету белсенділігі: өздігінен шомылу, киімдерін кию және шешу, тамақ ішу, дәретхананы пайдалану, дәрілік препараттарды қабылдау және төсекке таңылмау қабілеттері.

Пегилирленген липосомальді доксорубицинмен біріктірілген ем

Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ұсынылатын дозасы дене бетіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 2 апта бойы аптасына екі рет, емдеудің 21 күндік циклінде 1, 4, 8 және 11 күндері вена ішіне инъекция жолымен енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Препараттың бірізді дозаларын енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағат құрауы тиіс.

Пегилирленген липосомальді доксорубициннің дозасы 30 мг/м2 құрайды, ол Бортезомиб Сандоз® препаратымен инъекциядан кейін вена ішіне енгізілген 1 сағаттық инфузия түріндегі Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің 21 күндік циклінің 4-күні енгізіледі.

Ауру үдемегенше және пациенттерге емдеу жағымды болғанша осы біріктірілген ем 8 циклге дейін қолданылуы мүмкін. Толық емдік жауапқа қол жеткізген пациенттер емдеуді жалғастыруы және толық жауабы алғаш айғақталғаннан кейін, тіпті егер бұл емдеу емнің 8 циклінен көбіректі қажет етсе де, емдеудің тағы да, ең кемінде, 2 циклін қабылдауы мүмкін. Парапротеин деңгейінің 8 циклден кейін төмендеуі жалғасқан пациенттер емдеуді сондай-ақ ем жағымды болғанған дейін де, және пациенттердің жауабы жалғасқанған дейін де жалғастыруы мүмкін. Пегилирленген липосомальді доксорубицинге қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгіну керек.

Дексаметазонмен біріктірілген ем

Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ұсынылатын дозасы дене бетіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 2 апта бойы аптасына екі рет, емдеудің 21 күндік циклінде 1, 4, 8 және 11 күндері вена ішіне инъекция жолымен енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Препараттың бірізді дозаларын енгізу арасындағы аралық кем дегенде 72 сағат құрауы тиіс.

Дексаметазонның дозасы 20 мг құрайды, ол Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу циклінің 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 және 12 күндері пероральді түрде қабылданады.

Біріктірілген осы емнің 4 циклінен кейін жауапқа қол жеткізген немесе ауруы тұрақталған пациенттер осы біріктірілімді ең көп дегенде қосымша 4 цикл бойы қабылдауды жалғастыруы мүмкін.

Дексаметазонды қолдануға қатысты қосымша ақпарат алу үшін осы препаратты медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулыққа жүгінуі керек.

Үдемелі көптеген миеломасы бар пациенттерде біріктірілген ем кезінде дозаны түзету

Біріктірілген ем кезінде дозаны түзету үшін монотерапия үшін жоғарыда сипатталған дозаларды түзету жөніндегі нұсқауды орындау қажет.

Бұрын ем қабылдамаған және қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясын жасауға жарамайтын пациенттер үшін дозалау режимі

Мелфаланмен және преднизонмен біріктірілген ем

Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ерітіндісін, 2-кестеде сипатталған нұсқауларға сәйкес, вена ішіне пероральді мелфаланмен және пероральді преднизонмен біріктіріп енгізеді. Осы 6 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. 1-4 циклдерде бортезомибті аптасына 2 рет 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 және 32 күндері қолданады. 5-9 циклдерде бортезомиб аптасына 1 рет 1, 8, 22 және 29 күндері қолданады. Препаратты бірізді енгізулер арасындағы аралық кем дегенде 72 сағатты құрауы тиіс.

Мелфалан және преднизон препаратпен емдеудің әрбір циклінің алғашқы аптасында 1, 2, 3 және 4 күндері пероральді түрде қабылдануы тиіс.

Осы біріктірілген еммен емдеудің тоғыз циклі қолданылады.

2-кесте. Мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп қолданылатын Бортезомиб Сандоз® препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы

Емдеудің жаңа циклін бастар алдында:

• Тромбоциттер саны ≥ 70 x 109/л болуы тиіс

• Нейтрофилдердің абсолюттік мөлшері (НАМ) ≥ 1.0 x 109/л

• Гематологиялық емес уыттылық 1 дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін төмендеуі тиіс.

3-кесте. Бортезомиб Сандоз® препаратын мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп емдеудің кейінгі циклдерінде дозаны түзету

Мелфалан және преднизон туралы қосымша ақпарат осы препараттарды медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулықтарда келтіріледі.

Бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар, дің жасушалары трансплантациялануы мүмкін пациенттер үшін Бортезомиб Сандоз® препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы (индукциялық ем)

Дексаметазонмен біріктірілген ем

Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ұсынылатын дозасы дене бетіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 2 апта бойы аптасына екі рет, емдеудің 21 күндік циклінде 1, 4, 8 және 11 күндері вена ішіне инъекция жолымен енгізіледі. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады. Препараттың бірізді дозаларын енгізу арасындағы апталық кем дегенде 72 сағат құрауы тиіс.

сағат құрауы тиіс.

Дексаметазонның дозасы 40 мг құрайды, ол Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу циклінің 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 және 11 күндері пероральді түрде қабылданады.

Осы біріктірілген емнің төрт циклі жүргізіледі.

4-кесте. Бұрын емделмеген көптеген миеломасы бар, және қан түзетін дің жасушаларын трансплантациялауға жарайтын пациенттерде Бортезомиб Сандоз® препаратымен біріктірілген емдегі дозалау режимі

Трансплантация жасалуы мүмкін пациенттер үшін дозаны түзету

Бортезомиб Сандоз® препаратының дозасын түзетуді монотерапия үшін сипатталған дозаны модификациялау тәртіптеріне сәйкес жүргізу қажет.

Бортезомиб Сандоз® препаратының басқа химиотерапиялық дәрілік препараттармен біріктірілімімен емдеген кезде уытты реакциялар дамыған жағдайда осы препараттарды медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулықтардағы нұсқауларға сәйкес төмендетуді қарастыру керек.

Бұрын емделмеген мантиялы-жасушалық лимфомасы (МЖЛ) бар пациенттер үшін Бортезомиб Сандоз® препаратын дозалаудың ұсынылатын сызбасы

Ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (BR-CAP) біріктірілген ем.

Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ұсынылатын дозасы дене бетіне шаққанда 1.3 мг/м2 құрайды, ол 2 апта бойы аптасына екі рет, емдеудің 21 күндік циклінде 1, 4, 8 және 11 күндері вена ішіне инъекция жолымен енгізіліп, әрі қарай 12-ден бастап 21 күнді қоса 10 күндік демалу кезеңіне ұласады. Осы 3 апталық кезең емдеу циклі деп саналады.

Емдеудің 6 циклінде алғаш рет клиникалық жауап алынған пациенттер үшін Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің алты циклін жүргізу ұсынылады, сонымен қатар Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің қосымша екі циклі тағайындалуы мүмкін. Препараттың бірізді дозаларын енгізу арасындағы апталық кем дегенде 72 сағат құрауы тиіс.

Келесі дәрілік заттарды: 375 мг/м2 ритуксимаб, 750 мг/м2 циклофосфамид және 50 мг/м2 доза доксорубицинді Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің әрбір 3 апталық циклінің 1-ші күні вена ішіне инфузия жолымен енгізеді.

Преднизонды Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің әрбір циклінің 1, 2, 3, 4 және 5 күндері 100 мг/м2 дозада пероральді түрде тағайындайды.

Бұрын емделмеген мантиялы-жасушалық лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету

Емдеудің жаңа циклін бастағанға дейін:

Тромбоциттер саны ≥100.000 жасуша/мкл және нейтрофилдердің абсолюттік саны (НАС) ≥1.500 жасуша/мкл құрауы тиіс.

Тромбоциттер саны сүйек кемігінің инфильтрациясы немесе көкбауыр секвестрациясы бар пациенттерде ≥75.000 жасуша/мкл құрауы тиіс.

Гемоглобин ≥8 г/дл

Гематологиялық емес уыттылық 1-ші дәрежеге дейін немесе бастапқы деңгейге дейін қалыпқа келуі тиіс.

Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді Бортезомиб Сандоз® препаратын қолданумен байланысты гематологиялық емес ≥3 дәрежедегі уыттылық (нейропатиияны қоспағанда) немесе гематологиялық ≥3 дәрежедегі уыттылық туындаған жағдайда тоқтата тұрған жөн («Айрықша нұсқаулар» бөлімін де қараңыз). Дозаны түзету жөніндегі деректерді төменде 5-кестеден қараңыз.

Гематологиялық уыттылықты емдеу үшін қолданылатын стандартты іс-тәжірибеге сәйкес, гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын фактор енгізілуі мүмкін. Гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторды профилактикалық қолдануды емдеу циклдерін жүргізгенде бірнеше іркілістер жағдайында қарастырған жөн. Тромбоцитопенияны емдеу үшін клиникалық көрсетілімдеріне сәйкес тромбоциттерді құю қажеттілігін қарастыру керек.

5-кесте. Бұрын емделмеген мантиялы-жасушалық лимфомасы бар пациенттерді емдеу кезінде дозаны түзету.

Бұдан басқа, егер Бортезомиб Сандоз® препараты басқа химиотерапиялық дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда уыттылық пайда болған жағдайда, дәрілік затты медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықтарға сәйкес, осы дәрілік заттардың дозасын тиісінше төмендетуді қарастыру қажет.

Пациенттердің ерекше топтары

Егде жастағы пациенттерге қолданылуы

Көптеген миеломасы немесе мантиялы-жасушалық лимфомасы бар, 65 жастан үлкен пациенттер үшін дозаны түзету қажеттілігін болжауға негіздер жоқ.

Бортезомиб Сандоз® препаратын пайдаланып жүргізілген зерттеулер бұрын көптеген миеломаға ем қабылдамаған және қан түзетін дің жасушаларының трансплантациясымен жоғары дозада химиотерапия жасауға жарайтын егде жастағы пациенттерде жүргізілген жоқ. Осыған байланысты пациенттердің осы тобы үшін дозалау жөнінде нұсқаулар жоқ.

Бұрын мантиялы-жасушалық лимфомасы емделмеген пациенттер арасында жүргізілген зерттеулерде Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдаған пациенттердің 42.9%-ы және 10.4%-ы, сәйкесінше, 65-74 жаста және ≥75 жаста болды. ≥75 жастағы пациенттерде емдеудің екі ВR-CAP және R-CHOP сызбаларының жағымдылығы нашар болды («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек функциясының орташа және бірқалыпты орташа бұзылулары бар пациенттерде бортезомибтің фармакокинетикасы өзгермейді (креатинин клиренсі >20 мл/мин/1.73 м2); осыған байланысты пациенттердің осы тобында дозаны түзету қажет емес. Бүйрек функциясының ауыр бұзылуы бар (креатинин клиренсі <20 мл/мин/1.73 м2), диализ жүргізілмейтін пациенттерде бортезомибтің фармакокинетикасындағы өзгерістерге қатысты сенімді деректер жоқ. Диализ бортезомиб концентрациясының төмендеуіне әкелетін болғандықтан, Бортезомиб Сандоз® препаратын диализ емшарасынан кейін енгізу керек («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз).

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде доза түзету қажет емес; оларға Бортезомиб Сандоз® препаратын ұсынылған дозаларда тағайындаған жөн. Бауыр функциясы орташа немесе ауыр бұзылған пациенттер үшін емді емдеудің алғашқы циклі кезінде бір инъекцияға 0.7 мг/м2 сәйкес келетін Бортезомиб Сандоз® препаратының төмендетілген дозасынан бастау ұсынылады, препараттың пациентке жағымдылығына қарай, дозаны содан кейін 1.0 мг/м2 дейін арттыру немесе дозаны 0.5 мг/м2 дейін төмендету мүмкіндігін назарға алу керек (төменде 6-кестені, сондай-ақ «Айрықша нұсқаулар» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

6-кесте. Бауыр функциясы бұзылған пациенттерде Бортезомиб Сандоз® препаратының бастапқы дозасына ұсынылатын түзету

ГОТС = глутамат-оксалоацетат-трансаминазаның сарысулық деңгейі;

АСТ = аспартатаминотрансфераза;

ҚЖШ = қалыптың жоғарғы шегі

* Бауырдың бұзылу (жеңіл, орташа, ауыр) санаттары бойынша ағзалардың дисфункциясы жөніндегі жұмыс тобының NCI жіктеуіне сәйкес

Балалар

Бортезомиб Сандоз® препаратын қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі 18 жастан кіші пациенттерде анықталған жоқ («Фармакодинамикасы» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз). Ағымдағы қолда бар деректер «Фармакодинамикасы» бөлімінде сипатталған, дегенмен қолдану тәсілі және дозалары жөніндегі нұсқаулар берілмеген.

Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу кезінде «жиі емес» санатындағы күрделі жағымсыз әсерлер білінді, олар мыналарды: жүрек функциясының жеткіліксіздігін, ісік лизисінің синдромын, өкпе гипертензиясын, қайтымды артқы энцефалопатия синдромын, өкпенің жедел диффузды инфильтрациялық ауруларын; және «сирек» санатында вегетативтік нейропатияны қамтыды. Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу кезінде білінген өте жиі жағымсыз әсерлер: жүректің айнуы, диарея, іш қату, құсу, шаршау, қызба, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, шеткері нейропатия (сенсорлықты қоса), бас ауыруы, парестезиялар, тәбеттің төмендеуі, ентігу, бөртпе, белдемелі теміреткі және миалгия болды.

Көптеген миелома

Зерттеушілер 7-кестеде берілген жағымсыз әсерлерді Бортезомиб Сандоз® препаратын қолданумен ең жоқ дегенде мүмкін болатын немесе ықтимал себеп-салдарлық байланысы бар ретінде қабылдады. Бұл жақымсыз әсерлер 5 476 пациенттен алынған кешенді деректерге негізделді, олардың 3 996-сы Бортезомиб Сандоз препаратымен емді 1.3 мг/м2 дозада қабылдаған. Бортезомиб Сандоз® препараты 3 974 пациентте көптеген миеломаны емдеу үшін қолданылды.

Жағымсыз әсерлер ағзалар жүйесінің класымен және олардың көрініс беру жиілігімен беріледі. Жиілігі жөніндегі санаттар былайша белгіленген: өте жиі (>1/10), жиі (>1/100-ден <1/10 дейін), жиі емес ( >1/1000-нан <1/100 дейін), сирек ( >1/10 000-нан <1/1000 дейін), өте сирек (<1/10 000) және белгісіз (жиілігін анықтау мүмкін емес). Әрбір санатта жағымсыз әсерлер күрделілік дәрежесінің кему ретімен берілген.

Клиникалық зерттеулер кезінде байқалған постмаркетингтік жағымсыз әсерлер де кестеде қамтылған.

7-кесте. Бортезомиб Сандоз® препаратымен монотерапия немесе басқа дәрілік препараттармен біріктіріп ем қабылдаған, көптеген миеломасы бар пациенттердегі жағымсыз әсерлер

ҚДЖ = қосымша дәлелдемелері жоқ

* MedDRA термині бойынша дұрысырақ біреуінен көбінің топтамасы

# постмаркетингтік деректерден алынған жағымсыз әсер

Мантиялы-жасушалық лимфома (МЖЛ)

Жағымсыз әсерлері төменде ағзалар жүйесі класы бойынша берілген және туындау жиілігі бойынша топтастырылған. Туындау жиілігі былайша белгіленеді: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100-ден <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1000-нан <1/100 дейін); сирек (≥1/10000 <1/1000); сирек (<1/10000), белгісіз (қолда бар деректермен баға беру мүмкін емес). Туындау жиілігінің әрбір тобында жағымсыз әсерлері ауырлығының кему ретімен берілген. 8-кесте 16 MedDRA версиясын пайдаланып құрылды.

8-кесте. BR-CAP емін қабылдаған, мантиялы-жасушалық лимфомасы бар пациенттердегі жағымсыз әсерлері

* MedDRA термині бойынша дұрысырақ біреуден көбінің топтамасы

Жекелеген жағымсыз әсерлердің сипаттамасы

Белдемелі герпес реактивациясы

Көптеген миелома

Вирустарға қарсы профилактика Бортезомиб Сандоз® препараты + мелфалан + преднизон тобындағы пациенттердің 26%-на қолданылды. Бортезомиб Сандоз® + мелфалан + преднизон тобындағы пациенттерде белдемелі герпестің көрініс беру жағдайларының жиілігі, вирустарға қарсы профилактика қабылдаған пациенттердегі 3%-бен салыстырғанда, вирустарға қарсы профилактика қабылдамаған пациенттерде 17%-ды құрады.

Мантиялы-жасушалық лимфома

Вирустарға қарсы профилактика BR-CAP тобындағы 240 пациенттің 137-де (57%) жүргізілді. BR-CAP тобындағы пациенттерде Herpes zoster туындау жиілігі, вирустарға қарсы профилактика қабылдаған пациенттердегі 3.6%-бен салыстырғанда, вирустарға қарсы профилактика қабылдамаған пациенттерде 10.7%-ды құрады («Айрықша нұсқаулар» бөлімін қараңыз).

В гепатиті вирусымен (HBV) реактивация және инфекция жұқтыру

Мантиялы-жасушалық лимфома

Өліммен аяқталатын HBV инфекциясын жұқтыру Бортезомиб Сандоз® препаратынсыз емдеу (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон; R-CHOP) тобындағы пациенттердің 0.8%-да (n = 2); және Бортезомиб Сандоз® препаратының ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (BR-CAP) біріктірілімімен ем қабылдаған пациенттердің 0.4%-да (n=1) білінді. В гепатитімен инфекция жұқтырудың жалпы жиілігі BR-CAP немесе R-CHOP тобындағы пациенттерде ұқсас болды (сәйкесінше, 0.8% – 1.2%-ға қарсы).

Емдеудің біріктірілген режимдеріндегі шеткері нейропатия

Көптеген миелома

Бортезомиб Сандоз® препаратын индукциялық ем түрінде дексаметазонмен (IFM-2005-01 зерттеуі) және дексаметазон-талидомидпен (MMY-3010 зерттеуі) біріктіріп қолданылған зерттеу нәтижелері бойынша, біріктіріп емдеу режиміндерінде шеткері нейропатияның көрініс беру жағдайларының жиілігі төменде кестеде берілген мәндерге сәйкес келді:

9-кесте. Индукциялық емдеу кезіндегі уыттылық дәрежесі бойынша және шеткері нейропатия себебінен емдеуді тоқтатуға қатысты шеткері нейропатияның туындау жиілігі

VDDx = винкристин, доксорубицин, дексаметазон; BDx = Бортезомиб Сандоз®, дексаметазон; TDx = талидомид, дексаметазон; BTDx = Бортезомиб Сандоз®, талидомид, дексаметазон; ПН = шеткері нейропатия

Ескертпе: шеткері нейропатия мыналарды: шеткері нейропатияны, шеткері моторлық нейропатияны, шеткері сенсорлық нейропатияны және полинейропатияны қамтиды.

Мантиялы-жасушалық лимфома

Бортезомиб Сандоз® ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (R-CAP) бірге енгізілген LYM-3002 зерттеуінде біріктірілген ем кезінде шеткері нейропатияның туындау жиілігі төменде кестеде берілген:

10-кесте. LYM-3002 зерттеуінде уыттылығы бойынша және шеткері нейропатиямен байланысты емдеуді тоқтатуға қатысты шеткері нейропатияның туындау жиілігі

BR-CAP = Бортезомиб Сандоз®, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин және преднизон; R-СНОР = ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин және преднизон; ШН = шеткері нейропатия

Шеткері нейропатия дұрыс деп есептеген мына терминдерді қамтиды: шеткері нейропатия, шеткері қимыл-қозғалы нейропатиясы және шеткері сенсорлық қимыл-қозғалыс нейропатиясы.

МЖЛ бар егде жастағы пациенттер

BR-CAP тобындағы пациенттердің 42.9%-ы және 10.4%-ы, сәйкесінше 65-74 жас ауқымында және ≥75 жаста болды. ≥75 жастағы пациенттерге BR-CAP және R-CHOP емі жақпаса да, BR-CAP тобындағы күрделі жағымсыз әсерлердің көрсеткіштері, R-СНОР тобындағы 42%-бен салыстырғанда, 68%-ды құрады.

Қайталанатын көптеген миеломасы бар пациенттерді қайталап емдеу

Қайталанатын көптеген миеломасы бар 130 пациент қамтылған зерттеуде мұның алдында Бортезомиб Сандоз® препараты кіретін емдеу режиміне, ең кемінде, ішінара жауабы бар пациенттерде Бортезомиб Сандоз® препараты қайталанатын ем ретінде қолданылды. Пациенттердің ең жоқ дегенде 25%-да байқалған, ауырлығы барлық дәрежедегі кең таралған жағымсыз реакциялар: тромбоцитопения (55%), нейропатия (40%), анемия (37%), диарея (35%), іш қату (28%) болды. Ауырлығы барлық дәрежедегі шеткері нейропатия және 3-ші және одан жоғары дәрежедегі шеткері нейропатия пациенттердің, сәйкесінше, 40%-да және 8.5%-да байқалды.

- бортезомибке, борға немесе препараттың қосымша компоненттерінің кез келгеніне жоғары сезімталдық

- жүктілік және лактация кезеңі

- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге

- өкпенің жедел диффузиялық инфильтрациялық ауруы және перикардтың зақымдануы.

Бортезомиб Сандоз® препаратының басқа дәрілік заттармен біріктірілімін қолданған кезде емдеуді бастағанға дейін қолдануға болмайтын жағдайлары жөнінде қосымша ақпарат алу үшін осы дәрілік заттарды қолдану жөніндені нұсқаулықты оқып білу керек.

Бортезомиб in vitro зерттеулерде Р450 (CYP) 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 және 3А4 цитохромы изоферменттерінің әлсіз тежегіші қасиеттерін танытты. CYP2D6 изоферменттің бортезомиб метаболизміне аздап (7%) қатысуы нәтижесінде, осы изоферменттің белсенділігі төмен болатын адамдарда препараттың жалпы таралуына өзгерулері күтілмейді.

CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегіші кетоконазолдың дәрілік өзара әрекеттесуінің бортезомибтің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) әсеріне жүргізілген зерттеу бортезомибтің АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің орта есеппен 35%-ға артқанын көрсетті. Сондықтан бортезомибті және CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегішін (кетоконазол, ритонавир) бір мезгілде қабылдап жүрген пациенттерді мұқият бақылау керек.

CYP3A4 изоферментінің белсенді тежегіші омепразолдың дәрілік өзара әрекеттесуінің бортезомибтің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) әсеріне жүргізілген зерттеуде бортезомибтің фармакокинетикасында елеулі өзгерістер табылған жоқ.

Рифампициннің – CYP3A4 изоферментінінің белсенді индукторының бортезомибтің фармакокинетикасына (вена ішіне енгізгенде) ықпалына жүргізілген зерттеу бортезомибтің АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің орта есеппен 45%-ға төмендегенін көрсетті. Сондықтан бортезомибті CYP3A4 күшті индукторларымен бірге қолдану ұсынылмайды, өйткені емдеудің тиімділігі төмендеуі мүмкін. CYP3A4 индукторларына рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал және шайқурай жатады.

Осы зерттеулерде дексаметазонның – CYP3A4 өте әлсіз индукторының ықпалына баға берілді. Зерттеу нәтижелері бойынша, бортезомибтің фармакокинетикасында (вена ішіне енгізгенде) елеулі өзгерістер байқалған жоқ.

Мелфалан-преднизон біріктірілімімен дәрілік өзара әрекеттесуін зерттеу бортезомибтің (вена ішіне енгізгенде) АUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) орташа мәндерінің 17%-ға артқанын көрсетті. Бұл өзгеріс клиникалық маңызды деп саналмайды.

Клиникалық зерттеулер жүргізгенде пероральді гипогликемиялық препараттарды қабылдап жүрген, диабеттен зардап шеккен пациенттерде гипогликемия және гипергликемия жағдайлары тіркелді. Бортезомиб Сандоз® препаратын бір мезгілде пероральді гипогликемиялық препараттарды қабылдап жүрген пациенттерге қолданғанда қандағы глюкоза деңгейін мұқият бақылау және қажет болғанда гипогликемиялық препараттардың дозасына түзету жүргізу керек.

Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді ісікке қарсы химотерапияны қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен ғана жүргізген жөн.

Бортезомиб Сандоз® препаратын басқа дәрілік заттармен біріктіріп қолданғанда, емдеуді бастамас бұрын, осы препараттардың медицинада қолданылуы жөніндегі нұсқаулықтарды оқып білуі керек. Интратекальді түрде енгізу

БОРТЕЗОМИБ САНДОЗ ПРЕПАРАТЫН БАЙҚАМАЙ ИНТРАТЕКАЛЬДІ ТҮРДЕ ЕНГІЗГЕНДЕ ӨЛІМ ЖАҒДАЙЛАРЫ ТІРКЕЛДІ. Бортезомиб Сандоз® препараты интратекальді түрде енгізілмеуі тиіс. Бортезомиб Сандоз® препаратының инъекция үшін ерітінді дайындауға арналған 1.0 мг ұнтағының ерітіндісі тек вена ішіне енгізуге арналған.

Үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатия (ҮМЛ)

Нәтижесі ҮМЛ мен өлім болған Джон Каннингем (JC) вирусымен инфекция жұқтыруының белгісіз себептік байланысы бар өте сирек жағдайлар Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдаған пациенттерде тіркелді. ҮМЛ диагностикаланған пациенттер алдын ала немесе бәсекелі түрде иммуносупрессиялық ем қабылдады. Көптеген жағдайларда ҮМЛ Бортезомиб Сандоз® препаратын алғашқы дозасын алған сәттен бастап 12 ай ішінде диагностикаланды. Пациенттер ОЖЖ тарапынан проблемаларды дифференциалды диагностикалау аясында ҮМЛ-ді көрсетуі мүмкін жаңа немесе бұрыннан бар неврологиялық симптомдардың немесе белгілердің нашарлауы тұрғысында ұдайы бақылануы тиіс. Егер ҮМЛ диагнозына күдік бар болса, пациенттерді ҮМЛ саласының маманына жіберу және ҮМЛ бойынша тиісті диагностикалық шараларды бастау керек. ҮМЛ диагнозы айғақталған жағдайда Бортезомиб Сандоз® препаратын қолдануды тоқтатқан жөн.

Шеткері нейропатия

Бортезомиб Сандоз® препаратын қолдану шеткері нейропатияны жиі туындатады, ол көбіне сенсорлық болады. Дегенмен, сенсорлық шеткері нейропатиясы бар немесе онсыз ауыр моторлық нейропатия жағдайлары сипатталған. Шеткері нейропатияның жиілігі емдеудің бас кезінде артып, 5 циклде ең жоғары шекте байқалады.

Пациенттерде қыжыл, гиперестезия, гипестезия, парестезия, жайсыздық, нейропатиялық ауыру немесе әлсіздік сияқты нейропатия симптомдарының бар-жоқтығын бақылау қажет.

Жаңа немесе бұрыннан бар шеткері нейропатияның нашарлауы дамитын пациенттерде препараттың дозасын немесе енгізу сызбасын өзгерту қажет етілуі мүмкін («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз). Нейропатия демеуші еммен немесе емдеудің басқа түрлерімен қайтады.

Бортезомиб Сандоз® препаратын нейропатиямен астасқан дәрілік заттармен (мысалы, талидомид) біріктіріп ем қабылдап жүрген пациенттерде емдеуден туындаған нейропатия симптомдарының бар-жоғына неврологиялық баға беруге ерте және ұдайы бақылау жүргізу керек, және сондай-ақ дозаны тиісінше төмендетуді немесе емдеуді тоқтатуды қарастыру қажет.

Постуральді гипотония және ішек бітелісі бар ауыр дәрежедегі іш қату сияқты кейбір жағымсыз әсерлер дамыған кезде, қосымша шеткері нейропатиямен бірге вегетативтік нейропатия қатысуы мүмкін. Вегетативтік нейропатияға және осы жағымсыз әсерлердің дамуында оның мәніне қатысты деректер шектеулі.

Құрысулар

Бұған дейін құрысу және эпилепсия тарихы болмаған пациенттерде құрысулардың дамуы туралы мәлімдемелер алынды. Құрысулардың даму қаупінің кез келген факторлары бар пациенттерді емдегенде ерекше сақтық таныту қажет.

Гипотензия

Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу әдетте ортостатикалық/постуральді гипотензиямен астасты. Жағымсыз әсерлердің көбісінің ауырлығы жеңілден орташаға дейін болды және емдеудің бүкіл кезеңі бойы байқалды. Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу аясында (вена ішіне енгізгенде) дамыған ортостатикалық гипотензиясы бар пациенттерде, Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдегенге дейін ортостатикалық гипотензия симптомдары байқалған жоқ. Көптеген пациенттер ортостатикалық гипотензияны емдеуді қажет етті. Ортостатикалық гипотензиясы бар пациенттердің аздаған бөлігі естен тану жағдайларын басынан өткерді. Ортостатикалық/постуральді гипотензия және Бортезомиб Сандоз® препаратымен болюсті инфузия арасында нақты байланыс жоқ. Вегетативтік нейропатиямен өзара байланысы жоққа шығарылмаса да, осы симптомның механизмі белгісіз. Вегетативті нейропатия бортезомибті қолданумен байланысты болуы мүмкін немесе бортезомиб диабеттік немесе амилоидтық нейропатия сияқты бастапқы жағдайларды өршітуі мүмкін. Анамнезінде естен танулар бар және гипотониямен астасқан дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттерді емдегенде; немесе қайталанған диареямен немесе құсумен байланысты сусызданған пациентттерді емдеген кезде сақтық таныту керек. Ортостатикалық/ постуральді гипотонияны емдеу гипертензияға қарсы дәрілік заттарды, регидратацияны немесе минералокортикостероидтарды және/немесе симпатомиметиктерді енгізуді қамтуы мүмкін. Пациенттерге бас айналу, сандырақтау немесе естен танулар пайда болған кезде медициналық жәрдемге жүгіну қажеттілігін алдын ала ескерту керек.

Жүрек қызметінің бұзылуы

Бортезомибпен емдеген кезде жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігінің жедел дамуы немесе өршуі және/немесе сол жақ қарыншаның лықсу фракциясының алғаш дамыған төмендеуі білінді. Сұйықтықтың іркілуі жүрек функциясы жеткіліксіздігі белгілерінің және симптомдарының дамуына бейім ететін фактор болуы мүмкін. Қауіп факторлары немесе жүрек аурулары бар пациенттерді мұқият бақылау қажет етіледі.

Электрокардиограмманы зерттеу

Клиникалық зерттеулерде QT аралығы ұзаруының жекелеген жағдайлары білінді; себептік байланысы анықталған жоқ.

Бүйрек функциясының бұзылулары

Көптеген миеломасы бар пациенттерде бүйрек функциясының асқынулары жиі байқалады. Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерге мұқият бақылау жүргізу керек («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Бауыр функциясының бұзылулары

Бортезомиб бауыр ферменттерімен метаболизденеді. Бортезомибтің экспозициясы бауыр функциясының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде артады; мұндай пациенттерге Бортезомиб Сандоз® препаратының төмендетілген дозасымен ем жүргізу және уыттылықтың туындауы тұрғысында мұқият бақылау жүргізу қажет («Қолдану тәсілі және дозалары» және «Фармакокинетикасы» бөлімдерін қараңыз).

Бауыр тарапынан реакциялар

Бортезомиб Сандоз® препаратын басқа дәрілік препараттармен бірге қабылдаған және бастапқы клиникалық жағдайы ауыр болған пациенттерде бауыр функциясы жеткіліксіздігінің сирек жағдайлары білінді. Бауыр тарапынан басқа да білінген құбылыстар бауыр ферменттері белсенділігінің артуын, гипербилирубинемияны және гепатитті қамтыды. Осы тәріздес өзгерулер Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдауды тоқтатқанда қайтымды болуы мүмкін («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Пульмонологиялық аурулар

Сирек жағдайларда Бортезомиб Сандоз® препаратын қолданған кезде этиологиясы белгісіз, пневмонит, интерстициальді пневмония, өкпе инфильтрациясы және жедел респираторлық дистресс-синдром (ЖРДС) сияқты жедел диффузиялық инфильтрациялық өкпе аурулары байқалды. Осы жағдайлардың кейбіреулері өліммен аяқталуға әкелді. Емдеуді бастағанға дейін, Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуден кейін пайда болуы мүмкін потенциалды өкпе өзгерістерін емдеген кезде негіз ретінде пайдалану үшін, кеуде қуысына рентгенограмма жасау ұсынылады.

Жаңа өкпе симптомдарының пайда болу немесе бұрыннан барының нашарлауы жағдайында (мысалы, жөтел, ентігу), дереу диагностикалық тексері жүргізу және тиісті ем тағайындау қажет. Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді жалғастырмас бұрын пайда/қаупі арақатынасына мұқият баға беру қажет.

Цитарабиннің жоғары дозалары (тәулігіне 2 г/м2) 24 сағат бойы үздіксіз инфузия түрінде қабылданатын емдеудің спецификалық біріктірілген режимі ұсынылмайды.

Гематологиялық уыттылық

Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу гематологиялық уыттылық реакцияларымен (тромбоцитопения, нейтропения және анемия) өте жиі байланысты.

Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдаған, қайталанатын көптеген миеломасы бар пациенттер арасында және Бортезомиб Сандоз® препаратын ритуксимабпен, циклофосфамидпен, доксорубицинмен және преднизонмен (BR-CAP) біріктіріп ем қабылдаған, бұрын емделмеген МЖЛ бар пациенттерде жүргізілген зерттеулерде гематологиялық уыттылықтың өте жиі біліністері транзиторлық тромбоцитопения болды. Тромбоциттер деңгейі Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің әрбір циклінің 11-ші күні өте төмен болды және олар әдетте келесі циклдің басында бастапқы деңгейге дейін қалпына келді. Жинақталған тромбоцитопенияға айғақтамалар табылған жоқ. Тромбоциттер деңгейінің өлшенген орташа ең жоғары төмендеуі көптеген миелома монотерапиясына жүргізілген зерттеулерде бастапқы деңгейдің шамамен 40%-ын және МЖЛ зерттеуінде 50%-ды құрады. Үдемелі миеломасы бар пациенттерде тромбоцитопенияның ауырлығы емдеуді бастағанға дейін тромбоциттердің бастапқы деңгейімен байланысты болды: тромбоциттердің бастапқы <75 000/мкл деңгейінде, зерттеулер кезінде 21 пациенттің 90%-да тромбоциттер саны ≤25 000/мкл құрады, соның ішінде 14%-да <10 000/мкл болды; бұдан айырмашылығы, тромбоциттердің бастапқы >75000/мкл деңгейінде, зерттеу кезінде 309 пациенттің 14%-да тромбоциттер саны ≤25 000/мкл құрады.

МЖЛ бар пациенттерде (LYM-3002 зерттеуі) Бортезомиб Сандоз® препаратымен ем қабылдаған топта (BR-CAP), Бортезомиб Сандоз® препаратынсыз (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизон [R-СНОР]) ем қабылдаған топпен салыстырғанда, >3 дәрежедегі тромбоцитопенияның туындау жиілігінің өте жоғары болатындығы (5.8%-ға қарсы 56.7%) байқалды. Емдеудің екі тобы да барлық дәрежедегі қан кету жағдайларының (BR-CAP тобында 6.3% және R-СНОР тобында 5.0%), сондай-ақ 3 дәрежедегі және одан жоғары қан кету жағдайларының (BR-САР: 4 пациент [1.7%]; R-CHOP: 3 пациент [1.2%]) жалпы туындау жиілігіне ұқсас болды. Тромбоциттерді құю, R-СНОР тобындағы пациенттің 2.9%-мен салыстырғанда, BR-CAP тобында пациенттің 22.5%-да жүргізілді.

Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеумен байланысты асқазан-ішектік және бассүйекішілік қан құйылу жағдайлары туралы мәлімделді. Осыған байланысты, тромбоциттер санын Бортезомиб Сандоз® препаратының әрбір дозасын енгізер алдында бақылау керек. Егер мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп емдеген жағдайда тромбоциттер саны <25000/мкл құраса, немесе тромбоциттер саны ≤30 000/мкл құраса, Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді тоқтата тұру қажет («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз). Болуы мүмкін қауіпке қарсы потенциалды пайдасына, әсіресе орташа және ауыр тромбоцитопения және қан кетудің даму қаупінің факторлары болған жағдайда, мұқият баға беру қажет.

Бортезомиб Сандоз® препаратымен емделу кезінде дифференциалды қанға толық талдау жүргізу және тромбоциттер деңгейін бақылау қажет. Клиникалық көрсетілімдері бойынша тромбоциттер құю қажеттілігін қарастыру керек («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

МЖЛ бар пациенттерде циклдер арасында транзиторлы нейтропения байқалды, ол қайтымды болды және жинақталған нейтропенияға айғақтамалар болған жоқ. Нейтрофилдердің азырақ деңгейі Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеудің әрбір циклінің 11-ші күні білінді және әдетте келесі циклдің басында бастапқы деңгейіне дейін қалпына келді. LYM-3002 зерттеулерінде, колония стимуляциялайтын фактор BR-CAP тобындағы пациенттердің 78%-да және R-CHOP тобындағы пациенттердің 61%-да енгізілді. Нейтропениясы бар пациенттер инфекциялардың жоғары даму қаупінде болатындықтан, мұндай пациенттерде инфекциялар белгілерінің және симптомдарының бар-жоқтығына мұқият бақылау жүргізу және тиісті ем қолдану қажет. Қолданылатын стандартты іс-тәжірибеге сәйкес гематологиялық уыттылықты емдеу үшін гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторларды енгізу ұсынылады. Циклді жүргізгенде бірнеше рет кідіру болған жағдайда гранулоцитарлық колония стимуляциялайтын факторларды профилактикалық қолдану қажеттілігін қарастыру керек («Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімін қараңыз).

Асқазан-ішек жолы тарапынан уытты реакциялар

Бортезомиб Сандоз® препаратын қолданған кезде асқазан-ішек жолы тарапынан уытты реакциялар, соның ішінде жүректің айнуы, диарея, іш қату және құсу өте жиі байқалады. Ішек бітелісі туралы мәлімдемелер алынды. Осыған байланысты, іш қатудан зардап шегіп жүрген пациенттерді мұқият бақылау керек.

Herpes zoster вирусының реактивациясы

Бортезомиб Сандоз® препаратымен ем қабылдап жүрген пациенттерде вирустарға қарсы профилактика жүргізу ұсынылады. Бортезомиб Сандоз® препаратын мелфаланмен және преднизонмен біріктіріп ем қабылдап жүрген пациенттерде, мелфаланмен және преднизонмен ем қабылдап жүрген пациенттермен салыстырғанда, Herpes zoster вирусының реактивация жиілігі жоғары (сәйкесінше, 14% және 4%) болды.

МЖЛ бар пациенттерде (LYM-3002 зерттеу) Herpes zoster инфекциясының туындау жиілігі BR-CAP тобында 6.7%-ды және R-CHOP тобында 1.2%-ды құрады («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз).

Реактивация және В гепатиті вирусы (HBV) инфекциясын жұқтыру

Бортезомиб Сандоз® препаратын ритуксимабпен біріктіріп қолданғанда HBV инфекция жұқтыру қаупі бар пациенттерде емдеуді бастағанға дейін HBV бар-жоқтығына скрининг жүргізу қажет. В гепатитін тасымалдаушылар және анамнезінде В гепатиті бар пациенттер Бортезомиб Сандоз® препаратымен ритуксимабпен біріктіріп емдеу кезінде және емдеуден кейін HBV белсенді инфекциясының клиникалық және зертханалық белгілерін анықтау тұрғысынан мұқият бақылануы тиіс. Вирустарға қарсы профилактика жүргізу қажеттілігін қарастыру қажет. Қосымша ақпарат алу үшін ритуксимабты медицинада қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараңыз.

Ісік лизисінің синдромы

Бортезомиб қатерлі жасушалардың және ҮМЛ жасушаларының тез қырылуын туындатуға қабілетті цитоуытты препарат болып табылады, ісік лизисі синдромының асқынулары дамуы мүмкін. Ісік лизисі синдромының даму қаупі бастапқыда жоғары ісік массасы бар пациенттерде жоғарылайды. Осы пациенттерді емдеген кезде мұқият бақылау жүргізу және тиісті сақтық шараларын қолдану қажет.

Қатар қолданылатын дәрілік заттар

Бортезомибті CYP3A4 күшті тежегіштерімен біріктіріп емделіп жүрген пациенттерді мұқият бақылау қажет. Бортезомибті CYP3A4 немесе CYP2C19 субстраттарымен біріктіргенде сақтық таныту керек («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Бауыр функциясының қалыпқа келгеніне көз жеткізу және пероральді гипогликемиялық дәрілерді қабылдап жүрген пациенттерді емдегенде сақтық таныту қажет («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Потенциалды иммундық кешен арқылы болатын реакциялар

Сарысу құю ауруы типі бойынша реакция, бөртпемен бірге полиартрит және пролиферациялық гломерулонефрит сияқты потенциальді иммундық кешен арқылы болатын реакциялар жағдайлары байқалған. Күрделі реакциялар туындаған жағдайда бортезомибті қолдануды тоқтату қажет.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES)

Бортезомиб Сандоз® препаратын қабылдап жүрген пациенттерде PRES дамығаны туралы мәлімдемелер бар. PRЕS сирек, көбіне қайтымды, неврологиялық бұзылыс болып табылады, ол құрысулармен, гипертониямен, бас ауырумен, летаргиямен, сананың шатасуымен, соқырлықпен және басқа да көру және неврологиялық бұзылулармен көрініс беруі мүмкін. Диагнозды айғақтау үшін миды қарау, дұрысы магниттік-резонанстық томография (МРТ) әдісін пайдаланады. Егер пациентте PRES дамыса, Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді тоқтату керек.

Жүктілік және лактация кезеңі

Еркектердегі және әйелдердегі контрацепция

Бала тудыру потенциалы бар еркек және әйел жынысты пациенттер емделу кезінде және оны аяқтағаннан кейін 3 ай бойы контрацепцияның тиімді тәсілдерін пайдалануы тиіс.

Жүктілік

Жүктілік барысына бортезомибтің ықпалы етуі туралы клиникалық деректер жоқ. Бортезомибтің тератогендік потенциалы ақырына дейін зерттелген жоқ.

Жүктілік кезінде Бортезомиб Сандоз® препараты, әйелдің клиникалық жағдайы Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеуді қажет ететін кездегі жағдайлардан басқасында, қолданылмауы тиіс. Егер Бортезомиб Сандоз® препараты жүктілік кезінде қолданылса немесе жүктілік препаратты қолдану аясында басталса, пациентке мұның шарана үшін потенциалды қаупі туралы алдын ала ескертілуі тиіс.

Лактация

Адамда бортезомибтің сүтпен бөлініп шығатын-шықпайтыны белгісіз. Емшек еметін нәрестеде ауыр жағымсыз әсерлердің туындау қаупіне байланысты, емшек емізу Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу кезінде тоқтатылуы тиіс.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Бортезомиб Сандоз® препаратымен емдеу кезінде қажығыштықтың, бас айналудың, естен танудың, ортостатикалық/постуральді гипотензияның, көру бұзылыстарының және көлік құралын және потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне ықпалын тигізуі мүмкін басқа да жағымсыз әсерлердің пайда болуы мүмкін екендігін пациенттерге алдын ала ескерту қажет. Осы симптомдар туындаған кезде пациенттерге автомобильді басқаруды және зейінді жұмылдыруды және психомоторлық реакциялардың жылдамдығын қажет ететін басқа да потенциалды қауіпті қызмет түрлерімен айналысуды тоқтата тұру ұсынылады.

Симптомдары: ұсынылған дозадан екі еседен көбірек артық дозалану пациенттерде артериялық қысымның қатты төмендеуімен және өліммен аяқталатын тромбоцитопениямен қатар жүрді.

Емі: Бортезомиб Сандоз® препаратына спецификалық антидот белгісіз. Бортезомиб Сандоз® препараты артық дозаланғанда пациенттің өмірлік маңызды функцияларының көрсеткіштерін бақылау және артериялық қысымды (инфузиялық ем, қантамырларды тарылтатын және/немесе инотроптық препараттар) және дене температурасын демеуге арналған тиісті ем жүргізу керек.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Препарат бромбутил резеңке тығынмен және жасыл түсті «flip-off» типті қалпақшамен тығындалған, түссіз (І тип) шыныдан жасалған құтыға салынған.

1 құтыдан медициналық қолданылуы жөнінде қазақ және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Жарықтан қорғау үшін түпнұсқалық қаптамасында, 25 °С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

1.0 мл 0.9% натрий хлоридімен қалпына келтірілген препарат ерітіндісін асептикалық жағдайларда әзірлейді және құтыда немесе пропилен шприцте асептикалық жағдайда жарықтан қорғалған жерде, 25 °С-ден аспайтын температурада 8 сағат бойы сақтайды немесе дереу пайдаланады.

3 жыл.

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Онкомед Мануфактуринг а.c., Чех Республикасы

Karasek 2229/1b, budova 02, Reckovice 621 00, Brno, Czech Republic

Қаптаушы

ГЕ Фармасьютикалс Лтд., Болгария

Industrial Zone, Chekanitza South area, Botevgrad, 2140, Bulgaria

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Сандоз Фармасьютикалс д.д., Словения

Verovskova ulica 57, 1000 Ljubljana, Slovenia

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері (телефон, факс, электронды пошта):

«Сандоз Фармасьютикалс д.д.» акционерлік қоғамының Қазақстан Республикасындағы өкілдігі

Қазақстан Республикасы, Алматы қ., 050000, Құрманғазы к-сі, 95.

Тел.: +7 (727) 258-24-47,

Факс: +7 (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com