Акинзео™

АкинзеоTM

Жоқ

Капсулалар

Бір капсуланың құрамында:

100 мг нетупитант таблеткасы – 3 дана,

0,5 мг палоносетрон капсуласы – 1 дана

Нетупитанттың бір таблеткасының құрамы:

белсенді зат – нетупитант 300 мг;

қосымша заттар:

микрокристалды целлюлоза, сахароза лаурил эфирі, повидон К-30, натрий кроскармеллозасы, кремнийдің қостотығы/ коллоидты кремнийдің қостотығы, натрий стеарилфумараты, магний стеараты.

Палоносетронның бір таблеткасының құрамы:

белсенді зат –палоносетрон гидрохлориді, палоносетронға баламалы 0,5 мг;

қосымша заттар:

глицеролмонокаприлокапрат (I тип), сусыз глицерин, полиглицерилдиолеат, тазартылған су, бутилгидроксианизол.

Капсуланың қабығы:

желатин (195 тип), сорбитол, арнайы қоспа, титанның қостотығы (Е171).

Дайын дәрілік зат капсуласының желатинді кабығы:

желатин, титанның қостотығы (Е171), темірдің қызыл тотығы (Е172), темірдің сары тотығы (Е172).

Сияның құрамы:

Фармацевтикалық глазурь (этанолдағы шеллак ерітіндісі), темірдің қара тотығы (Е172), пропиленгликоль.

Ақ түсті корпустан және карамель түсті, мөлдір емес қақпақтан тұратын, корпусында қара сиямен жазылған «НЕ1» таңбасы бар, өлшемі 0, қатты желатинді капсулалар.

Капсуланың құрамында – 100 мг нетупитанттың үш таблеткасы және 0.5 мг палоносетронның бір капсуласы.

Ас қорыту жолы және зат алмасу. Құсуға қарсы және жүрек айнуына қарсы препараттар. Серотонин антагонистері (5НТ3). Палоносетрон, біріктірілімдер.

АТХ коды А04АА55

Фармакокинетикасы

Сіңуі

Нетупитант

Адамда нетупитанттың абсолюттік биожетімділігі туралы деректер жоқ. Екі зерттеу деректері бойынша (нетупитант, вена ішіне) адамдағы биожетімділігі 60%-дан астамды құрайды.

Бір реттік пероральді дозаларды қолданып жүргізілген зерттеулерде енгізілгеннен кейін 15 минуттан бастап және 3 сағатқа дейін қан плазмасынан нетупитант табылды. Қан плазмасындағы препарат концентрациясының өзгеруі алғашқы реттегі сіңу үдерісі болып табылады және Cmax мәніне шамамен 5 сағаттан соң жетеді. 10 мг-ден 300 мг-ге дейінгі дозалар үшін Cmax және AUC параметрлерінің шамадан тыс пропорционалды түрде артуы байқалды.

300 мг нетупитанттың бір реттік дозасын қабылдағанда қан плазмасындағы ең жоғары концентрация (Cmax) 486 ± 268 нг/мл (орташа ± стандартты ауытқу) құрады, ал ең жоғары концентрацияға жетудің орташа уақыты (Tmax) 5,25 сағатты, AUC 15032 ± 6858 х.нг/мл құрады.

Талдап қорытқанда, әйелдерде нетупитанттың әсері, еркектермен салыстырғанда, өте күшті болатыны байқалды; Cmax мәнінің 1,31 есеге артқаны және AUC мәнінің 1,02 есеге артқаны, сондай-ақ жартылай шығарылу кезеңінің 1,36 есеге артқаны тіркелді.

Май мөлшері жоғары тағаммен тамақтанғаннан кейін нетупитанттың AUC0-∞ және Cmax, сәйкесінше, 1.1 және 1.2 есеге артты.

Палоносетрон

Пероральді түрде қабылдағанда палоносетрон жақсы абсорбцияланады, ал оның биожетімділігі 97%-ға жетеді. Дені сау ерікті адамдарда буферлік ерітінді пайдаланылған бір реттік пероральді дозадан кейін палоносетронның ең жоғары коцентрациясының (Cmax) орташа мәні және концентрация-уақыт қисығы астындағы аудан (AUC 0-∞) мәні 3,0-ден 80 мкг/кг-ге дейінгі ауқымдағы дозаға пропорционалды болды.

0,5 мг палоносетронның бір реттік дозасын қабылдаған пациенттерде, қан плазмасындағы ең жоғары концентрация (Cmax) 0,81 ± 1,66 нг/мл (орташа ± стандартты ауытқу) құрайды және ең жоғары концентрацияға жету уақыты (Tmax) 5,1 ± 1,7 сағатты құрайды. Әйел пациенттерде (n = 18), еркек пациенттерге (n = 18) қарағанда, орташа AUC 35%-ға жоғары, ал орташа Cmax 26%-ға жоғары болды.

Химиотерапиядан бір сағат бұрын 0,5 мг палоносетронның бір реттік дозасын қабылдаған пациенттерде Cmax 0,93 ± 0,34 нг / мл және Tmax - 5,1 ± 5.9 сағатты құрайды. Онконауқастарда AUC 30%-ға жоғары болды.

Май мөлшері жоғары тағам палоносетронды пероральді түрде қабылдағанда Cmax және AUC мәндеріне ықпалын тигізген жоқ.

Таралуы

Нетупитант

Онконауқастар 300 мг нетупитантты пероральді түрде бір реттік қабылдағанда нетупитанттың таралуы, болжаммен орташа жалпы клиренсі сағатына 20,5 л және орталық бөлігінде таралу көлемі үлкен (486 л) болатын, екі камералы үлгілеумен сипатталады. 10-нан 1500 нг/мл-ге дейінгі шектегі концентрацияларда нетупитанттың және оның негізгі екі М1 және М3 метаболитінің адам плазмасы ақуыздарымен байланысуы >99%. Үшінші негізгі М2 метаболит плазма ақуыздарымен >97%-ға байланысады.

Палоносетрон

Палоносетронның таралу көлемі 8,3 ± 2,5 л/кг жуық. Палоносетронның 62%-ға жуығы плазма ақуыздарымен байланысады.

Метаболизмі

Нетупитант

Нетупитанттың 30 мг және одан жоғары дозаларын пероральді түрде қабылдағанда қан плазмасынан үш метаболит (дезметил туындысы, M1; N-оксид туындысы, М2; ОН-метил туындысы, М3) табылды. Метаболизмге жүргізілген in vitro зерттеулер CYP3A4 және, аз дәрежеде, CYP2D6 және CYP2C9 нетупитант метаболизміне қатысатындығын көрсетті. Нетупитанттың 300 мг құрайтын бір реттік дозасын қабылдағаннан кейін нетупитант/плазма радиоактивтілігінің орташа қатынасы препаратты қабылдағанан кейін 96 сағат ішінде 0,13-тен 0,49-ға дейін өзгерді. Арақатынасы қабылдағаннан кейін 24 сағат ішінде біртіндеп төмендейтін уақытқа байланысты, бұл нетупитанттың тез метаболизденетіндігін көрсетеді. M1, M2 және M3 үшін орташа Cmax бастапқы заттың, сәйкесінше, шамамен 11%, 47% және 16%-ын құрады; М2-де AUC мәні бастапқы затқа қатынасы бойынша ең төмен (14%) болды, ал М1 және М3-де AUC мәні бастапқы заттың, сәйкесінше, шамамен 29% және 33%-ын құрады. М1, М2 және М3 метаболиттері фармакологиялық белсенділік танытты, онда М3 көбірек белсенді, ал М2 азырақ белсенді болды.

Палоносетрон

Палоносетрон бірнеше жолмен шығарылады; шамамен 50%-ы негізгі екі метаболит: N-оксид-палоносетрон және 6-S-гидрокси-палоносетрон түзе отырып метаболизденеді. Осы метаболиттердің әрқайсысы палоносетрон антагонисінің 5-НТ3 белсенділінің 1%-нан азырақ болады. Метаболизміне in vitro зерттеулер CYP2D6 изоферменттері және, аз дәрежеде CYP3A4 және CYP1A2 ферменттері палоносетронның метаболизміне қатысатыны көрсетті. Алайда CYP2D6 субстраттарының тез және баяу метаболизаторларының арасында елеулі айырмашылықтар байқалған жоқ.

Шығарылуы

Нетупитант

Акинзеоның бір реттік дозасын қабылдағанда, нетупитант онконауқастарда организмнен жартылай шығарылуының орташа кезеңі 88 сағатты құрайтын мультиэкспоненциальді жолмен шығарылады. Бүйректік клиренсі нетупитантпен байланысты заттарды шығарудың елеулі әдісі болып табылмайды. Несеппен бірге өзгермеген күйінде шығарылатын нетупитанттың пероральді дозасының орташа үлесі 1%-дан азды құрайды; радиоактивті дозаның жалпы алғанда 3,95%-ы және 70,7%-ы, сәйкесінше, несепте және нәжісте қалпына келді.

Нетупитантты [14C] пероральді түрде қабылдағанда, енгізуден кейін 120 сағаттың ішінде несептен және нәжістен радиоактивтіліктің шамамен жартысы қалпына келді. Соңғы жартылай шығарылу кезеңі нетупитантты қабылдағаннан кейін 29-30 күні аяқталады.

Палоносетрон

[14C]-палоносетронның 0,75 мг дозасын пероральді түрде бір реттік қабылдағанда, жалпы радиоактивтіліктің 85%-дан 93%-ға дейіні несеппен бірге, және 5%-дан 8%-ға дейіні нәжіспен бірге шығарылды. Өзгермеген палоносетронның несептегі мөлшері енгізілген дозаның шамамен 40%-ын құрайды. Палоносетронның 0,5 мг капсуласын қабылдаған пациенттерде палоносетронның соңғы фазадағы жартылай шығарылу кезеңі (t1/2) 37 ± 12 сағатты (орташа ± стандартты ауытқу) құрады, және онконауқастарда t1/2 48 ± 19 сағатты құрады. Шамамен 0,75 мг палоносетронды вена ішіне бір реттік енгізуден кейін палоносетронның жалпы клиренсі сағатына 160 ± 35 мл/кг (орташа ± стандартты ауытқу) құрады, ал бүйректік клиренсі сағатына 66,5 ± 18,2 мл/кг құрады.

Пациенттердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Бауыр функциясының бұзылуы

Нетупитант

Бауыр функциясының жеңіл (n = 8), орташа (n = 8), және ауыр (n = 2) дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде, бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде жекелей өзгергіштігі тіркелсе де, нетупитанттың ең жоғары концентрациялары және жалпы ықпалы артты. Нетупитанттың (Cmax, AUC 0-t және AUC 0-∞) әсер етуі, дені сау ерікті адамдармен салыстырғанда, бауыр функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігінде, сәйкесінше, 11%-ға, 28%-ға және 19%-ға және орташа жеткіліксіздігінде 70%-ға, 88%-ға және 143%-ға жоғары болды. Сондықтан бауыр функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін дозаны түзету қажет емес. Бауыр функциясының ауыр дәрежедегі (Чайлд-Пью жіктемесіне сәйкес ≥9) жеткіліксіздігі бар пациенттерге қатысты шектеулі ғана деректер бар.

Палоносетрон

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі, дені сау ерікті адамдардағымен салыстырғанда, палоносетронның жалпы клиренсіне елеулі ықпалын тигізбейді. Ал сол кезде палоносетронның соңғы фазадағы жартылай шығарылу кезеңі және орташа жүйелік әсері бауыр функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде артады, дозаны төмендету қажет емес.

Бүйрек функциясының бұзылуы

Нетупитант

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерге нетупитант әсеріне баға беруге арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. ADME зерттеулерінде, нетупитантпен байланысты барлық материалдардың 5%-дан азырағы организмнен несеппен, және нетупитант дозасының 1%-дан азырағы өзгермеген күйінде несеппен бірге шығарылды, сондықтан бір реттік дозаны қабылдағаннан кейін нетупитанттың немесе метаболитерінің кез келген жинақталуы мардымсыз. Бұдан басқа, популяцияның ФК зерттеу нетупитанттың ФК параметрлері мен бүйрек дисфункциясы маркерлерінің арасында өзара байланысты көрсеткен жоқ.

Палоносетрон

Бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі палоносетронның ФК параметрлеріне елеулі ықпалын тигізбейді. Бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар науқастарға вена ішіне енгізілген палоносетронның жалпы жүйелік әсері дені сау ерікті адамдарға қатысы бойынша, шамамен 28%-ға артты. Популяцияға жүргізілген ФK зерттеулерде креатинин клиренсі (CLCR) төмендеген пациенттерде де палоносетронның клиренсі төмен болды, бірақ бұл төмендеу палоносетронның әсер етуінің елеулі өзгеруіне әкелген жоқ.

Сондықтан бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттер Акинзеоны, оның дозасын түзетпей-ақ, қабылдай беруіне болады.

Бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің терминальді сатысында болатын науқастарда нетупитанттың және палоносетронның ықпалына баға берілген жоқ.

Фармакодинамикасы

Әсер ету механизмі

Нетупитант Р субстанциясының нейрокинин-1 (NK1) рецепторларының селективті антагонисі болып табылады.

Палоносетрон осы рецепторға жоғары ұқсастығы бар және басқа рецепторлармен байланысы жоқ 5-НТ3 рецептордың антагонисі болып табылады. Химиотерапиялық заттар жіңішке ішектің энерохромаффинді жасушаларынан серотониннің босап шығуын стимуляциялай отырып, жүректің айнуын және қозуды туындатады. Содан кейін құсу рефлексіне түрткі болу үшін серотонин вагустық афференттерде орналасқан 5-НТ3 рецепторларды белсенді етеді.

Кейіннен болған құсу нейрокинин-1 (NK1) тахикининдік рецепторлардың (орталық және шеткері жүйке жүйесінде орналасқан) В затымен белсенділенуімен байланысты болды. Іn vitro және in vivo зерттеулерде көрсетілгендей, нетупитант құсқысы келуді Р заты арқылы басады.

300 мг нетупитантты енгізгеннен кейін нетупитант гематоэнцефалдық бөгетті стриатумде 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% және 76,0% мөлшердегі NK1 рецепторларымен, сәйкесінше, 6, 24, 48, 72, және 96 сағатта түйістіреді.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Акинзео препаратын дексаметазонмен біріктіріп пероральді түрде қабылдау жекелей жүргізілген негізгі екі зерттеуде жоғары және орташа эметогендік химиотерапия жасалған онконауқастарда жедел және кейінге қалдырылған жүректің айнуына және құсуға жол бермеді.

Жоғары эметогендік химиотерапияны зерттеу

Пероральді Акинзео препаратының бір реттік дозасының тиімділігі және қауіпсіздігі цисплатинмен (орташа дозасы 75 мг/м2) химиотерапия курсынан өтіп жүрген онконауқастарда палоносетронның бір реттік дозасымен салыстырылды. Бір реттік (300 мг нетупитант + 0,5 мг палоносетрон) дозасын қабылдаған пациенттерде және 0,5 мг палоносетрон қабылдаған пациенттерде Акинзеоның тиімділігіне баға берілді.

Эметогендік химиотерапияда Акинзео және 0,5 мг палоносетронды қабылдау сызбасы 1-кестеде берілген.

1-кесте: Эметогендік химиотерапияда пероральді препараттарды қабылдау сызбасы

Тиімділігіне баға берудің бастапқы пункті жоғары эметогендік химиотерапия курсын бастағаннан кейін 120 сағат ішіндегі ремиссия (құсқысы келмеу, дәрілік емдеуді қажет етпеу) саналды. Зерттеу нәтижелерінің қысқа есебі 2-кестеде көрсетілген.

2-кесте: Цисплатинмен химиотерапия курсын қабылдап жүрген пациенттердің арақатынасы (топтары және фазалары)

Ескертпе:

Жедел фаза: цисплатинмен емдеуден кейін 0 – 24 сағат

Кейінге қалдырылған фаза: цисплатинмен емдеуден кейін 25 -120 сағат

Толық: цисплатинмен емдеуден кейін 1-120 сағат

Онконауқастардағы орташа эметогендік химиотерапия кезін зерттеу.

Акинзео препаратының (300 мг нетупитант + 0,5 мг палоносетрон) бір реттік пероральді дозасының тиімділігі және қауіпсіздігі қатты қатерлі ісіктерді емдеу үшін антрациклиндермен және циклофосфамидтермен химиотерапияның алғашқы циклін қабылдап жүрген онконауқастарда 0,5 мг палоносетронның бір реттік дозасын қабылдаумен салыстырылды. Зерттеу жүргізу кезінде антрациклинді-циклофосфамидтік ем орташа эметогендік деп мойындалды. Соңғы зерттеулерде ол жоғары эметогендік деп есептелдіі. Барлық пациенттер дексаметазонның бір реттік дозасын қабылдады.

3-кесте: Орташа эметогендік ем кезінде пероральді препараттарды қабылдау сызбасы

Алғашқы циклді аяқтағаннан кейін пациенттерге алғашқы циклді қайталай отырып, мультициклдік зерттеуге қатысуға ұсыныс жасалды. Циклдің санына қатысты шектеулер болған жоқ.

Химиотерапияны қолдануды бастағаннан кейін 25-120 сағат, кейінге қалдырылған фазадағы ПО пайызы тиімділігінің негізгі критерийі болды. Осы зерттеулердің нәтижелері 4-кестеде көрсетілген.

4-кесте: Емдеу топтары және фазалары бойынша антрациклин және циклофосфамид негізінде химиотерапия қабылдаған пациенттердің арақатынасы, 1-цикл.

* р-мәні, жас санаты және саласы бойынша стратификацияланған Кохран-Мантель-Гензель критерийлері бойынша

‡ Жедел фаза: антрациклинді және циклофосфамидті қолданғаннан кейін 0-ден 24 сағатқа дейін

† Асқынған фаза: антрациклинді және циклофосфамидті қолданғаннан кейін 25-ден 120 сағатқа дейін

§ Тұтас фаза: антрациклинді және циклофосфамидті қолданғаннан кейін 0-ден 120 сағатқа дейін.

Пациенттер мультициклдік зерттеулерге, ең көп дегенде қосымша 7 циклге дейін қатысуды жалғастырды. Акинзео препаратының құсуға қарсы әсері циклдердің әрқайсысында препарат қабылдауды жалғастырған пациенттерде қайталанған циклдер ішінде сақталды.

Пациенттердің өміріне жүректің айнуы мен құсудың ықпалына өмір сүру сапасына функциональді (FLIE) баға беруіне жауап алынатын адамның жәрдемімен баға берілді. Күнделікті өміріне жалпы ықпалы болмаған пациенттердің арақатынасы (р-мәні = 0,005) Акинзео тобында (78,5%), палоносетрон тобына (72,1%) қарағанда, 6,3%-дан астамды құрады.

Қауіпсіздігінің клиникаға дейінгі деректері

Палоносетрон

Әсерлері адамға ең жоғары әсері барынша жеткілікті деп саналған экспозицияларда ғана байқалды, бұл клиникалық қолданылуына қатынасының аз екендігін көрсетеді. Палоносетрон тек өте жоғары концентрацияларда ғана қарыншалардың де- және реполяризациясына қатысатын иондық өзектерді бөгеуі, және әсер ету ұзақтығын ұзартуы мүмкін. Палоносетрон мутагендік емес. Егеуқұйрықтарда, бірақ тышқандарда емес, екі жыл бойы күн сайын қолданылатын палоносетронның жоғары дозалары (адамға ең кемінде 15 есе емдік әсерді туындататын әрбір доза) бауыр ісіктерінің, эндокриндік жаңа түзілімдердің (қалқанша безде, гипофизде, ұйқы безінде, бүйрекүсті безі қыртысында) және тері ісіктерінің жоғары жылдамдығын туындатты. Негізін қалаушы механизмдер, жоғары дозаларда пайдаланылатын болғандықтан, және дәрілік препарат адамдарда бір реттік қолдануға арналғандықтан, осы нәтижелер клиникалық қолдануда өзекті деп саналмайтындықтан толық түсінікті емес.

Нетупитант және палоносеттронмен біріктірілімі

Бір реттік және көп реттік дозалардың қауіпсіздігінің және уыттылығының фармакологиясына негізделген клиникаға дейінгі әсерлер адамға ең жоғары әсерінен де жоғары экспозицияларда байқалған, бұл оның клиникалық қолданылуына қатысы аз екендігін көрсетеді. Фосфолипидоз (көпіршікті макрофагтар) егеуқұйрықтарда және иттерде нетупитантты қайталап енгізгеннен кейін байқалды. Қалпына келу кезеңінен кейін әсерлері қайтымды немесе ішінара қайтымды болды. Осы деректердің мәні адамдарда белгісіз.

Нетупитант және оның метаболиттері және палоносетронмен біріктірілімі тек өте жоғары концентрацияларда ғана қатерсіздендіруге және қарыншалардың қайталап поляризациялануына қатысатын иондық өзектердің бөгелуін, және әсер ету ұзақтығын ұзартады. Нетупитантмен репродукциялық зерттеулер туушылыққа, босануға немесе постнатальді дамуға тікелей немесе жанама зиянды әсерін көрсеткен жоқ. Күніне 10 мг / кг және одан жоғары нетупитантты органогенез кезеңінде күн сайын енгізгенде позициялық аномалияның, еріген стернебридждің және өкпенің қосымша бөлігінің агенезисі жиілігінің артуы байқалды. Нетупитант мутагендік емес.

- ересектерде цисплатин негізінде жоғары эметогендік химиотерапия жүргізуден туындаған жедел және кейінге қалдырылған жүректің айнуына және құсуға профилактика жасау үшін;

- ересектерде орташа химиотерапия жүргізуден туындаған жедел және кейінге қалдырылған жүректің айнуына және құсуға профилактика жасау үшін.

Пероральді түрде қолдануға арналған. Капсуланы тамақ ішуге қарамай, тұтастай жұту қажет.

Ересектер

Бір капсуланы химиотерапияның әрбір циклін бастаудан шамамен бір сағат бұрын қабылдау керек.

Дексаметазонның ұсынылатын пероральді дозасы Акинзеомен бір мезгілде қолданғанда 50%-ға төмендеуі тиіс («Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі» бөліміндегі қолдану режимін зерттеуді қараңыз).

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы пациенттерде дозаны түзету қажет емес.

75 жастан асқан пациенттер препаратты, пациенттердің осы тобында белсенді заттардың жартылай ыдырауының ұзақ болуына және қолдану тәжірибесі шектеулі болуына байланысты, сақтықпен қабылдауы тиіс.

Балалар

Балаларда Акинзео препаратын қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі анықталған жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Бүйрек функциясының жеңілден ауыр дәрежеге дейінгі жеткіліксіздігі бар пациенттерде дозаны түзету қажет емес.

Нетупитант үшін бүйректік экскреция мардымсыз. Бүйрек функциясының жеңіл немесе орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде палоносетронның фармакокинетикалық параметрлері айтарлықтай өзгермейді. Бүйрек функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерге палоносетронды вена ішіне енгізген кезде жалпы жүйелік әсері, дені сау ерікті адамдарға қатысына қарағанда, шамамен 28%-ға артты. Гемодиализді қажет ететін, бүйрек ауруының терминальді сатысындағы пациенттер үшін палоносетронның және нетупитанттың фармакокинетикасы зерттелген жоқ, мұндай пациенттерде Акинзеоның тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде деректер жеткіліксіз болды. Сондықтан Акинзеоны мұндай пациенттерге қолдану ұсынылмайды.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

Бауыр функциясының жеңілден орташа дәрежеге дейінгі жеткіліксіздігі бар (мәні Чайлд-Пью жіктемесіне сәйкес 5-8) пациенттерде дозаны түзетуді қажет етпейді. Бауыр функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (мәні Чайлд-Пью жіктемесіне сәйкес ≥9) пациенттер үшін деректер шектеулі. Бауыр функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін препаратты қолдану нетупитанттың күшейтілген әсерімен байланысты болуы мүмкін болғандықтан, Акинзеоны мұндай пациенттерге сақтықпен пайдалану керек.

Қауіпсіздік деректері туралы қысқаша деректер

Акинзео препаратын қабылдаумен байланысты жағымсыз реакциялар арасында көбіне бас ауыру (3,6 %), іш қату (3,0%) және шаршау (1,2%) жөнінде мәлімделді. Осы жағдайлардың бірде-біреуі күрделі болып табылмайды.

Жағымсыз реакциялары туралы деректер

Белсенді бақыланатын салыстырмалы жасырын үш зерттеуде жоғары немесе орташа эметогендік химиотерапияның ең жоқ дегенде бір курсын қабылдап жүрген 1169 онконауқаста Акинзео препаратының қауіпсіздік бейініне баға берілді. Жағымсыз реакциялар Акинзеоны қолданған кезде, 0,5 мг палоносетронды қабылдаған кездегіге қарағанда, жиі кездеседі. Деректер 5-кестеде MedDRA термиологиясына сәйкес, ағзалар жүйесінің класы және жиілігі бойынша берілген.

Жағымсыз реакциялар жиілігі бойынша былай белгіленеді:

өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес ( ≥ 1/1000-нан < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10 000-нан < 1/1000 дейін) және өте сирек (< 1/10 000), белгісіз (қолжетімді деректер көлемі баға беру мүмкіндігін бермеді).

Жүйе бойынша және жиілігі бойынша жағымсыз реакциялар

Жиі

Бас ауыру, іш қату және шаршау.

Жиі емес

Нейтропения, лейкоцитоз, тәбеттің төмендеуі, ұйқысыздық, жүректің айнуы, бас айналу, бірінші дәрежедегі атриовентрикулярлық блокада, кардиомиопатия, жүрек өткізгіштігінің бұзылуы, гипертензия, ықылық, іштің ауыруы, диарея, диспепсия, метеоризм, жүректің айнуы, алопеция, есекжем, астения, бауыр трансаминазасы деңгейінің жоғарылауы, қанда сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, қанда креатинин деңгейінің жоғарылауы, ЭКГ-де QT аралығының ұзаруы.

Сирек

Цистит, лейкопения, лейкоцитоз, гипокалиемия, жедел психоз, көңіл-күйдің өзгеруі, ұйқының бұзылуы, гипестезия, конъюнктивит, көрудің көмескіленуі, аритмия, екінші дәрежедегі атриовентрикулярлық блокада, Гиса бунағы аяғының блокадасы, митральді клапан функциясының жеткіліксіздігі, миокард ишемиясы, қарыншалық экстрасистолия, гипотензия, дисфагия, өңезделген тіл, арқаның ауыруы, қызу, кеуденің ауыруы, дәм сезудің өзгеруі, қандағы билирубин деңгейінің жоғарылауы, қандағы креатинфосфокиназа деңгейінің жоғарылауы, ЭКГ-де ST сегментінің төмендеуі, ЭКГ-де ST-T сегментінің ауытқуы, тропонин деңгейінің жоғарылауы.

Жекелеген жағымсыз реакциялардың сипаттамасы

Біріктірілген препараттың жаңа компонентіне нетупитантқа қатысты жиі жағымсыз реакциялар байқалған жоқ, өйткені олардың жиілігі палоносетронға жағымсыз реакциялардың жиілігімен ұқсас. Палоносетронды қабылдаған кезде көздің ісінуі, ентігу, миалгиялар жөнінде мәлімделді, алайда бұл Акинзео препаратының өзіне қатысты емес. Барлық осы реакциялар сирек болды.

Палоносетронды вена ішіне постмаркетингтік қолданған кезде анафилаксиялар, анафилаксиялық/анафилактоидтық реакциялар және шок жөнінде өте сирек мәлімделді.

• Препараттың әсер етуші затына немесе кез келген басқа компонентіне жоғары сезімталдық.

• 18 жасқа дейінгі балаларға.

• Жүктілік.

Акинзеоны және CYP3A4 басқа тежегіштерін бір мезгілде қолданғанда қан плазмасындағы нетупитант концентрациясының деңгейі жоғарылауы мүмкін. Акинзеоны CYP3A4 белсенділігін төмендететін дәрілік заттармен бір мезгілде қолданғанда қан плазмасында нетупитанттың концентрациясы төмендеуі мүмкін, және бұл тиімділіктің төмендеуіне әкелуі мүмкін. Акинзео метаболизмі CYP3A4 қатысуымен жүзеге асырылатын қатар қолданылып жүрген дәрілік заттардың қан плазмасындағы концентрациясын арттыруы мүмкін. Адамда нетупитант негізінен бүйректік соңғы экскрециямен бірге CYP3A4 қатысуымен бауыр арқылы шығарылады. Нетупитант 300 мг енгізгенде CYP3A4 изоферментінің субстраты және орташа тежегіші болып табылады.

Палоносетрон организмнен бүйрек арқылы да, сонымен қатар метаболизмдік жолмен де, оған қоса CYP энзимдер арқылы, негізінен CYP2D6, аз дәрежеде CYP3A4 және CYP1А2 изоэнзимтер арқылы шығарылады.

Іn vitro зерттеулерді негізге алсақ, палоносетрон P450 цитохромының изоэнзимін клиникалық тұрғыдан релевантты концентрацияларда баспайды және стимуляцияламайды.

Нетупитант пен палоносетронды пероральді түрде қабылдағанда:

Фармакокинетикасында клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесу байқалған жоқ.

CYP3A4 субстраттары:

Дексаметазон

300 мг нетупитантты дексаметазонмен (1-ші күні - 20 мг, 2-ші күні - 8 мг күніне 2 рет) бірге қолдану уақытқа және дозасына байланысты соңғысының концентрациясын едәуір арттырады. 300 мг нетупитантпен бір мезгілде қолданғанда дексаметазон қисығының астындағы аудан – AUC0-24 (1-ші күні), AUC24-36 (2-ші күні), AUC84-108 және AUC84-∞ (4-ші күні) 2,4 есеге артты. Нетупитантың фармакокинетикалық бейіні дексаметазонмен біріктіргенде өзгермеген күйінде қалды.

Сондықтан, Акинзеомен бір мезгілде пероральді түрде қолданғанда дексаметазонның дозасын шамамен 50%-ға төмендету қажет.

Химиотерапияда қолданылатын басқа да дәрілік заттар (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид):

Акинзеомен бір мезгілде қолданғанда доцетакселдің және этопозидтің концентрациялары, сәйкесінше, 37%-ға және 21%-ға артты. Нетупитантпен бір мезгілде қабылдағанда циклофосфамидтермен мұндай әсер байқалған жоқ.

Оральді контрацептивтер:

Акинзео 60 мкг этинилэстрадиолмен бір мезгілде пероральді түрде қабылдағанда соңғысының AUC мәніне елеулі ықпалы тигізген жоқ. 300 мкг левоноргестрелмен бір мезгілде қабылдағанда левоноргестрелдің AUC мәні 1,4 есе артты. Акинзеомен бір мезгілде қабылдағанда гормональді контрацептивтердің тиімділігіне ықпалы байқалған жоқ. Нетупитанттың және палоносетронның фармакокинетикасы өзгермеген күйінде қалды.

Эритромицин және мидазолам

Нетупитантпен бір мезгілде қабылдағанда қан плазмасында эритромициннің және мидазоламның концентрациясы, сәйкесінше, 1,3 және 2,4 есеге артты. Бұл клиникалық тұрғыда маңызды әсер ретінде қарастырылған жоқ. Нетупитанттың фармакокинетикалық бейіні өзгермеген күйінде қалды. Мидазоламның немесе метаболизмі CYP3A4 қатысуымен жүзеге асырылатын басқа бензодиазепиндердің (алпразолам, триазолам) концентрациялары артуының потенциалды әсері Акинзеомен бір мезгілде тағайындалғанда ескерілуі тиіс.

Серотониндік дәрілік препараттар (СКҚСТ және НСКҚСТ)

5-HT3 антагонистерін және басқа серотониндік дәрілік заттарды (СКҚСТ және НСКҚСТ қоса) бір мезгілде қабылдағаннан кейін серотониндік синдром жөнінде мәлімдемелер болды.

Акинзеоның фармакокинетикасына ықпал ететін басқа дәрілік препараттар

Нетупитант көбіне CYP3A4 қатысуымен шығарылады, сондықтан CYP3A4 изоферментінің белсенділігін тежейтін немесе стимуляциялайтын дәрілік заттармен бір мезгілде қабылдау қан плазмасында нетупитанттың концентрациясына ықпалын тигізуі мүмкін. Демек, CYP3A4 күшті тежегіштерімен (мысалы, кетоконазол) бір мезгілде қабылдағанда сақтық таныту ұсынылады, ал CYP3A4 күшті индукторларымен (мысалы, рифампицин) бір мезгілде қабылдауға жол бермеу керек.

Кетоканозолдың және рифампициннің әсері

CYP3A4 изоферментінің тежегіштерін - кетоконазолды Акинзеомен бір мезгілде қабылдау, тек Акинзеоны ғана қабылдаумен салыстырғанда, нетупитнаттың AUC 1,8 есеге және Сmax 1,3 есеге арттырды. Кетоконазолмен бірге қабылдау палоносетронның фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді.

Демек, CYP3A4 күшті тежегіштерін (мысалы, кетоконазолды) Акинзеомен® бірге қабылдауға сақтықпен қараңыз, ал CYP3A4 күшті индукторларымен (мысалы, рифампицинмен) бірге қолдануға жол бермеу керек.

Басқа да дәрілік препараттар

Акинзеоның P-гликопротеин тасымалдаушысының субстраттары болып табылатын препараттармен өзара әрекеттесуі екіталай. Нетупитант P-гликопротеин тасымалдаушысының субстраты болып табылмайды. Дигоксинді қабылдаудың 12 күндік режимінде 8-ші күні нетупитантты енгізгенде дигоксинның фармакокинетикасында өзгерістер байқалған жоқ.

Сүт бездері обырының резистенттілігін анықтайтын ақуызды (BCRP) және UGT2B7 изоферментінің глюкоронидациясын нетупитантпен тежеу екіталай болып табылады.

Іn vitro деректер нетупитант UGT2B7 изоферментін тежейтіндігін көрсетеді. Нетупитантты осы ферменттің пероральді субстраттарымен (мысалы, зидовудинмен, вальпрой қышқылымен, морфинмен) бір мезгілде қабылдағанда сақ болу ұсынылады.

Іn vitro деректер нетупитант сүт бездері обырының ақуыздарын (BCRP) тасымалдаушысының эффлюксін тежейтіндігін көрсетеді. Клиникалық деректер берілмеген.

Іn vitro деректер нетупитант Р-гликопротеиннің тежегіші болып табылатындығын көрсетеді. Нетупитант дигоксиннің, Р-гликопротеин субстратының концентрациясына ықпалын тигізген жоқ, алайда орташа ең жоғары концетрацияны 1,09 есеге [90 % CI 0,9 – 1,31] арттырды. Бұл әсердің бүйрек функциясы бұзылған онконауқастарда үлкен клиникалық маңызы болуы мүмкін екендігі жоққа шығарылған жоқ. Сондықтан нетупитантты дигоксинмен немесе P-гликопротеиннің дабигатран немесе колхицин сияқты басқа сусбраттарымен бір мезгілде қабылдағанда сақ болу ұсынылады.

Іш қату

Палоносетрон ішекте өту уақытын арттыратын болғандықтан, іш қатудан зардап шегіп жүрген немесе ішектің баяу өрбитін бітелісінің белгілері бар пациенттерді препаратты қабылдағаннан кейін бақылаған жөн.

0,75 мг палоностеронды қабылдағаннан кейін ауруханаға жатқызуды қажет ететін копростазы бар іш қату жағдайлары жөнінде мәлімделді.

Серотониндік синдром

5-HT3 антагонистерін монотерапия ретінде, немесе басқа серотонинергиялық дәрілік заттармен (соның ішінде серотонинді кері қармап қалатын селективті тежегіштермен (СКҚСТ) және норадреналин мен серотонинді кері қармап қалатын тежегіштермен (НСКҚТ)) біріктіріп пайдаланудан серотониндік синдром жағдайларының болғаны жөнінде мәлімделді. Серотониндік синдромы бар пациенттерді тиісінше бақылау ұсынылады.

QT аралығының ұзару синдромы

ЭКГ зерттеу пероральді түрде 200 немесе 600 мг нетупитантты, сәйкесінше, 0,5 мг немесе 1,5 мг палоносетронмен біріктіріп қабылдаған әйел және еркек пациенттерде жүргізілді. Зерттеу ЭКГ параметрлеріне клиникалық тұрғыдан маңызды әерлерді анықтаған жоқ: плацебоға берілген өте жоғары нүктелік баға және QTс аралығын түзететін базалық желі (600 мг нетупитант және 1,5 мг палоносетрон) шамадан тыс дозаларды қабылдағаннан кейін 16 сағаттан соң байқалатын 7,0 мс (бір жақты жоғары 95% сенімді шек 8,8 мс) құрады. Плацебоға берілген өте жоғары нүктелік бағаның және базалық желінің сенімді жоғары 95% шегі зерттелетін препаратты енгізгеннен кейін 2 күн ішінде барлық уақытша нүктелердегі 10 мс шегінде QTcI түзетілді.

Алайда Акинзеоның құрамында 5-HT3 рцепторының антагонисі бар болғандықтан, QT аралығының ұзаруы диагностикаланған немесе дамуы мүмкін пациенттерде QT аралығын арттыратын дәрілік заттармен бір мезгілде қабылдағанда сақтық танытқан жөн. Бұл шарттарға QT аралығының жекелей немесе отбасылық ұзару тарихы, электролиттік бұзылулары, жүрек функциясының іркілген жеткіліксіздігі, брадиаритмиясы, өткізгіштігінің бұзылулары бар пациенттер және аритмияға қарсы дәрілік заттарды немесе QT аралығының ұзаруына немесе электролиттердің бұзылуына әкелетін басқа да дәрілік заттарды қабылдап жүрген пациенттер қамтылады. Гипокалиемияны және гипомагниемияны препаратты қабылдағанға дейін емдеу керек.

Осы препаратты химиотерапиядан кейін, егер келесі химиотерапия курсымен байланысты болмаса, жүректің айнуын және құсуды емдеу және болдырмау үшін қолданбаған жөн.

Бауыр функциясының ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттер препаратты қабылдағанда сақтық танытуы керек, өйткені мұндай пациенттер үшін деректер шектеулі.

Бұл препарат негізінен CYP3A4 арқылы метаболизденетін және емдік ауқымы кең емес циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, диерготамин, эрготамин, фентанил және хинидин сияқты белсенді заттармен бір мезгілде пероральді түрде қабылдап жүрген пациенттерде сақтықпен қолданылуы тиіс.

CYP3A4 үшін субстраттар болып табылатын химиотерапиялық заттар

Нетупитант CYP3A4 орташа тежегіші болып табылады және CYP3A4 үшін субстраттар болып табылатын химиотерапиялық агенттердің, мысалы, доцетакселдің әсерін арттыруы мүмкін. Сондықтан пациенттер CYP3A4 субстраттары болып табылатын химиотерапиялық агенттердің, иринотеканды қоса, уыттылығы жоғары болғандықтан, бақылауда болуы тиіс. Бұдан басқа, нетупитант CYP3A4 метаболизмі арқылы белсенділенуді қажет ететін химиотерапиялық агенттердің тиімділігіне ықпалын тигізуі мүмкін.

Қосымша заттар

Акинзео препаратының құрамында сорбитол және сахароза бар. Сирек тұқым қуалайтын фруктоза жақпаушылығы, глюкоза-галактоза мальабсорбциясы немесе сахаразо-изомальтаза тапшылығы бар пациенттер осы дәрілік препаратты қабылдамағандары жөн.

Препараттың құрамында соя лецитинінің қалдық іздері болуы мүмкін. Сондықтан арахиске немесе сояға аса жоғары сезімталдығы бар пациенттер аллергиялық реакциялардың белгілерін мұқият бақылауы тиіс.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Акинзеоның автомобильді және механизмдерді басқару қабілетіне орташа ықпалы бар. Бірақ препарат бас айналуды, ұйқышылдықты, шаршауды туындататын болғандықтан, мұндай симптомдар пайда болған кезде пациент автомобильді басқаруды және механизмдермен жұмыс жасауды тоқтата тұрғаны жөн.

Жүктілік кезінде және емшек емізу кезеңінде қолдану

Жүктілікті жоспарлау

Жүктілікті жоспарлап жүрген әйелдерге препаратты қабылдар алдында оның жоқтығына көз жеткізу үшін жүктілікке тест жасату ұсынылады. Сондай-ақ Акинзео препаратымен емдеуді аяқтағаннан кейін 1 ай бойы контрацептивті қолдану қажет.

Жүктілік

Палоносетрон

Жүкті әйелдерге палоносетронның ықпалы жөнінде деректер жоқ. Ұрпақ өрбіту функциясына палоносетронның тікелей немесе ықтимал уытты әсері байқалған жоқ.

Нетупитант

Жүкті әйелдерге нетупитанттың ықпалы жөнінде деректер жоқ. Жануарларға жүргізілген зерттеулер, үй қояндарында тератогендік әсердің дамуын қоса, нетупитанттың ұрпақ өрбіту функциясына уытты әсерін көрсетті.

Сондықтан жүктілік кезінде Акинзео препаратын қолдануға болмайды.

Емшек емізу кезеңі

Емшек сүтіне палоносетрон немесе нетупитанттың бөлініп шығатыны-шықпайтындығы белгісіз. Жаңа туған нәрестелер үшін қаупі жоққа шығарылған жоқ.

Емшек емізу кезеңінде Акинзео препаратын қолданбаған жөн.

Акинзео препаратымен емдеуді аяқтағаннан кейін тағы да 1 ай бойы емшек емізуді тоқтата тұру ұсынылады.

Фертильділік

Нетупитант

Фертильділікке ешқандай да ықпалы байқалған жоқ.

Палоносетрон

Тұқым эпителиінде дегенерация байқалды («Қауіпсіздігі бойынша клиникаға дейінгі деректер» бөлімін қараңыз).

Емдеу кезінде Акинзео препаратының артық дозалануы жөнінде арнайы ақпарат жоқ.

Нетупитантты 600 мг дейін және палоносетронды до 6 мг дейін пайдаланғанда қолдану қауіпсіздігі жөнінде мәселелерді туындатқан жоқ.

Артық дозаланған жағдайда препарат қабылдауды тоқтатқан жөн, пациентті бақылау және стандартты демеуші ем қолдану қажет.

Нетупитанттың және палонсетронның құсуға қарсы белсенділігіне байланысты, дәрілік заттардан туындаған құсу тиімді болмауы мүмкін. Диализге зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда нетупитанттың және палоносетронның таралу көлемі жоғары болғандықтан, артық дозаланған жағдайда диализ тиімді болмауы мүмкін.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Капсулалар.

Алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 1 капсуладан салынған.

Пішінді ұяшықты 1 қаптама медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

25С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

3 жыл. 

Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы.

Өндіруші

Хелсинн Байрекс Фармасьютикалс Лтд., Дамастаун, Мулхуддарт, Дублин 15, Ирландия.

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

Хелсинн Хелскеа СА, Виа Пиан Скаироло 9, 6912 Лугано, Швейцария.

Тұтынушылардан дәрілік заттың сапасы жөніндегі шағымдарды (ұсыныстарды) Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын; тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның атауы және мекенжайы:

«Регистрариус» ЖШҚ, мекенжайы: Қазақстан Республикасы, 050036, Алматы қ., Мамыр-1 ы/а, 29 үй, пәт. 159

Тәулік бойғы телефон: +7771727231, Меруерт Улмессекова

Электронды пошта: meruyert.ulmessekova@biomapas.eu

pv.kz@biomapas.eu