Адваграф (0,5 мг) (Tacrolimus)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Адваграф®

Халықаралық патенттелмеген атауы

Такролимус

Дәрілік түрі

Босап шығуы ұзаққа созылатын 0.5 мг, 1 мг, 5 мг капсулалар

Құрамы

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат - 0.5 мг, 1 мг, 5 мг такролимус (0.51 мг, 1.02 мг, 5.10 мг такролимус моногидраты түрінде),

қосымша заттар: гипромеллоза, этилцеллюлоза, лактоза моногидраты, магний стеараты

капсуланың қабығы: титанның қостотығы (Е171), темірдің сары тотығы (Е172), темірдің қызыл тотығы (Е172), желатин, натрий лаурилсульфаты,

Opakode S-1-15083 сиясы: этанолдағы 45% шеллак эмалі, лецитин (соялық), симетикон, темірдің қызыл тотығы (Е172), тазартылған су, гидроксипропилцеллюлоза 4.000

Сипаттамасы

Ақшыл сары түсті қақпақшасы мен қызыл түсті «0.5 mg» таңбасы бар, қызғылт сары түсті корпусы және қызыл түсті « 647» таңбалауы бар (0.5 мг дозасы үшін) өлшемі № 5 қатты желатинді капсулалар.

Ақ түсті қақпақшасы мен қызыл түсті «1 mg» таңбасы бар, қызғылт сары түсті корпусы және қызыл түсті « 677» таңбалауы бар (1 мг дозасы үшін) өлшемі № 4 қатты желатинді капсулалар.

Сұрғылт-қызыл түсті қақпақшасы мен қызыл түсті «5 mg» таңбасы бар, қызғылт сары түсті корпусы және « 687» таңбалауы бар (5 мг дозасы үшін) өлшемі № 00 қатты желатинді капсулалар.

Капсулалардың ішінде – ақ түсті ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Иммунодепрессанттар. Кальцийневрин тежегіштері. Такролимус

АТХ коды L04AD02

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

Ішу арқылы қолданғанда такролимус бүкіл асқазан-ішек жолы бойынан жылдам сіңіріледі. Әсер етуі ұзаққа созылатын Адваграф® капсулалары – такролимустың асқазан-ішек жолында ұзақ сіңірілуін қамтамасыз ететін дәрілік түр. Қан плазмасындағы ең жоғары концентрациясына (Cmax) жететін орташа уақыты 2 сағатқа жуық (tmax). Такролимустың сіңірілуі ауытқымалы (ересек пациенттердегі сіңірілу ауытқымалылығы 6-43 %). Капсула түрінде ішке қабылдаған кезде такролимус биожетімділігі, орта есеппен, 20-25 % құрайды.

Такролимус биожетімділігі, сондай-ақ сіңірілу жылдамдығы мен дәрежесі тамақпен бір мезгілде қабылдағанда төмендейді. Өттің бөлініп шығуы сипаты такролимус сіңірілуіне әсер етпейді. Адваграф® қабылдау кезінде такролимус тепе-тең концентрациясына жеткеннен кейін қандағы такролимустың фармакокинетикалық қисық астындағы ауданы AUC және ең аз концентрация деңгейлері (Cmin) арасында жоғары корреляция болады. Сондықтан қандағы такролимустың ең аз (Cmin) концентрацияларының мониторингі препараттың жүйелі экспозициясы жөнінде пайымдауға мүмкіндік береді.

Таралуы

Жаңа алынған қандағы және плазмадағы такролимус концентрацияларының арақатынасы ≈ 20:1. Плазма такролимусының басым бөлігі (> 98,8%) қан плазмасы ақуыздарымен (сарысулық альбумин, α-1-қышқыл гликопротеин) байланысқан күйде болады.

Такролимус организмде кеңінен таралады. Плазмалық концентрациялар негізіндегі тепе-тең таралу көлемі 1300 л-ге жуық құрайды, жаңа алынған қан бойынша дәл сондай көрсеткіш орташа 47,6 л-ге тең.

Метаболизмі

Такролимус, ең алдымен, P450-3A4 цитохромының көмегімен бауырда белсенді метаболизденеді. Такролимус метаболизмі ішек қабырғасында да қарқынды өтеді. Такролимустың бірнеше метаболиттері сәйкестендірілген. Метаболиттердің біреуінің ғана такролимус белсенділігіне жақын иммуносупрессиялық белсенділігі бар. Басқа метаболиттер әлсіз иммуносупрессиялық белсенділігімен немесе оның болмауымен ерекшеленеді. Такролимус белсенді емес метаболиттерінің біреуі ғана төмен концентрацияларда жүйелі қан ағымынан табылады. Осылайша, препараттың фармакологиялық белсенділігі метаболиттерге іс жүзінде тәуелді емес.

Элиминациясы

Такролимус – клиренсі төмен зат. Дені сау пациенттерде препараттың жаңа алынған қандағы концентрациясына негіздеп есептелген бүкіл организмнің орташа жалпы клиренсі 2,25 л/сағ құрайды. Ересек пациенттерде бауыр, бүйрек пен жүректі ауыстырып салғаннан кейін клиренс мәндері, тиісінше, 4,1 л/сағат, 6,7 л/сағат және 3.9 л/сағат құрады. Бос такролимустың артуына әкелетін төмен гематокрит пен ақуыз құрамының төмендеуі, сондай-ақ метаболизмнің жоғарылауын кортикостероидтардың индукциялауы сияқты факторлар трансплантациядан кейін неғұрлым жоғарырақ клиренс жылдамдығына әкелуі мүмкін.

Такролимустың жартылай шығарылу кезеңі ұзақ әрі өзгермелі. Дені сау пациенттерде жаңа алынған қандағы орташа жартылай шығарылу кезеңі шамамен 43 сағат құрайды.

14C-таңбаланған такролимусты вена ішіне және ішу арқылы қабылдағаннан кейін радиоактивтіліктің басым бөлігі нәжістен табылды. Радиоактивтіліктің шамамен 2% несептен анықталды. 1%-дан азырақ такролимус өзгермеген түрде несептен және нәжістен табылды. Бұл такролимустың организмнен шығар алдында толығымен дерлік метаболизденетінін, сол кезде, шығарылу негізінен өтпен жүретінін көрсетеді.

Фармакодинамикасы

Такролимустың молекулалық деңгейдегі әсерлері және жасушаішілік жинақталуы препараттың жасуша ішінде жинақталуына жауап беретін цитозолдық ақуызбен (FKBP 12) байланысуынан болады. FKBP 12-такролимус кешені Т-жасушалық дабылдардың берілу жолдарын кальцийге тәуелді бөгеумен қамтамасыз етіп, цитокиндерді кодтайтын лимфокиндік гендердің дискреттік қатарының транскрипциясын болдырмай, кальцийневринді спецификалық және бәсекелі тежейді.

Такролимус – белсенділігі жоғары иммунодепрессант. Ол трансплантаттың ажырау реакциясында шешуші рөл атқаратын цитоуытты лимфоциттердің түзілуін азайтады. Такролимус лимфокиндердің түзілуін (интерлейкин -2, -3, γ-интерферон), Т-жасушалардың белсенділенуін, интерлейкин-2 рецепторы экспрессиясын, сондай-ақ Т-хелперлерге тәуелді В-жасушалар пролиферациясын бәсеңдетеді.

Қолданылуы

- ересек пациенттердегі бауыр, бүйрек аллотрансплантаты қабылданбай ажырауының алдын алу

- иммуносупрессиялық емнің стандартты режимдеріне төзімді аллотрансплантаттың қабылданбай ажырауын емдеу

Қолдану тәсілі және дозалары

Адваграф® – такролимустың күніне бір рет ішу арқылы қабылдауға арналған түрі. Адваграфпен® ем жүргізу тиісінше біліктілігі және құзырында қажетті құрал-жабдығы бар қызметкерлер тарапынан мұқият бақылауды талап етеді. Препаратты ағзалары ауыстырып салынған пациенттерде иммуносупрессиялық ем жүргізу тәжірибесі бар дәрігерлер ғана тағайындай алады.

Дереу, сондай-ақ баяу босап шығатын такролимус препараттарымен емдеу курсын абайсызда, кездейсоқ немесе бақылаусыз өзгерту қауіпті болады. Бұл трансплантаттың қабылданбай ажырауына немесе жеткіліксіз немесе шектен тыс иммуносупрессияны қоса, жағымсыз реакциялар жиілігінің артуына әкеліп соғуы мүмкін, бұл такролимустың жүйелі әсеріндегі маңызды клиникалық айырмашылықтарға байланысты. Пациенттер такролимус препаратының бір ғана дәрлік түрін тиісті тәуліктік дозада қабылдауы тиіс; дәрілік түрді немесе препаратты қабылдау үлгісін өзгерту трансплантация жөніндегі маманның мұқият бақылауы арқылы жүргізілуі тиіс ( «Жағымсыз әсерлері» және «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз). Препараттың кез келген басқа дәрілік түріне ауысқаннан кейін емдеудің жаңа режимінің әсерін бақылау қажет, сол кезде такролимустың жүйелі әсер ету деңгейін қамтамасыз ету мақсатымен дозаға тиісті түзетулер жүргізілуі тиіс.

Қолдану тәсілі

Адваграфтың® ішуге арналған тәуліктік дозасын күніне бір рет таңертең қабылдау ұсынылады. Әсер етуі ұзаққа созылатын Адваграф® капсулалары пішінді ұяшықты қаптамадан шығарылған бойда бірден қабылданады. Пациенттерге қаптамада қабылдауға арналмаған ылғалжұтқыштың (силикагелі бар пакетшенің) бар екенін ескерту керек. Капсулаларды сұйықтықпен ішуге (дұрысы – сумен) кеңес беріледі. Адваграфтың® ең жоғары сіңірілуіне жету үшін аш қарынға қабылдау ұсынылады: ас ішуге дейін 1 сағат бұрын немесе одан кейін 2-3 сағаттан соң. Өткізіп алған дозаны мүмкіндігінше тезірек, дұрысы дәл сол күні қабылдаған жөн; келесі таңда қосарлы дозасын қабылдауға болмайды.

Препаратты қабылдау ұзақтығы

Трансплантат қабылданбай ажырауының профилактикасы үшін иммуносупрессия жағдайын тұрақты сақтап тұру қажет; соған сәйкес, емнің ұзақтығы шектелмеген.

Дозалануы

Төменде көрсетілген бастапқы дозалар ұсыныстық сипатқа ие. Операциядан кейінгі ерте кезеңде Адваграф® препараты әдетте басқа иммуносупрессиялық дәрілермен бірге қолданылады. Дозалары иммуносупрессиялық емнің үлгісіне байланысты ерекшеленуі мүмкін. Адваграф® препаратын дозалау, ең алдымен, әрбір нақты пациентте қанның жүйелі талдауы кезінде алынған көрсеткіштерді ескере отырып, трансплантаттың ажырауын және көтерімділігін клиникалық зерттеулерге негізделуі тиіс (төменде "Дәрілік препараттың қолданылуына мониторингті" қараңыз). Егер қабылданбай ажыраудың айқын клиникалық белгілері бар болса, иммуносупрессиялық емнің режимін өзгерту мүмкіндігін қарастыру қажет.

Бүйректі немесе бауырды бірінші рет ауыстырып салған пациенттерде Адваграф® препаратын қабылдаған кездегі такролимустің AUC0-24 көрсеткіші баламалы дозалардағы Програф® препаратымен салыстырғанда 1 Күні 30 % және 50 % төмен. Бауырды және бүйректі ауыстырып салғаннан кейін пациенттерде Прографты және Адваграфты қолданған кездегі емдеудің 4-күні такролимустің Cmin бойынша бағаланған жүйелі экспозициясы бірдей болды. Трансплантациядан кейін алғашқы екі апта ішінде Адваграфпен® емдеу кезінде такролимустің талапқа сай экспозициясын қамтамасыз ету мақсатымен такролимустің қандағы ең аз концентрациясына (Cmin) тұрақты әрі мұқият мониторинг жасау ұсынылады. Такролимус клиренсі төмен зат болғандықтан, Адваграф® дозасын түзеткеннен кейін тепе-тең концентрацияға жету үшін бірнеше күн қажет болуы мүмкін.

Дозалау жөніндегі нұсқаулар

Бүйрек трансплантациясы

Трансплантат қабылданбай ажырауының профилактикасында

Адваграфтың® ішу арқылы емін күніне бір рет, таңертең, тәуліктік 0.20-0.30 мг/кг дозадан бастаған дұрыс. Препаратты трансплантациядан кейін 24 сағат ішінде қабылдай бастайды.

Бауыр трансплантациясы

Трансплантат қабылданбай ажырауының профилактикасында

Адваграфтың® ішу арқылы емін күніне бір рет, таңертең, тәуліктік 0.10-0.20 мг/кг дозадан бастаған дұрыс. Препаратты трансплантациядан кейін 12-18 сағаттан соң қабылдай бастайды.

Трансплантациядан кейінгі кезеңдегі дозаларды түзету

Бүйрек немесе бауыр трансплантациясынан кейін уақыт өте келе әдетте Адваграф® дозасын азайтады. Кейбір жағдайларда қатар жүретін иммунодепрессанттарды тоқтатуға болады, яғни Адваграф® монотерапиясына ауысады. Пациент ахуалының жақсаруы такролимус фармакокинетикасын өзгертуі және Адваграф® дозаларын қосымша түзетуді талап етуі мүмкін.

Прографтан® Адваграфқа® конверсия (көшу)

Егер аллотрансплантациядан кейін күніне екі рет Програф® қабылдайтын пациенттерді күніне бір рет Адваграф® қабылдауға көшіру қажет болса, ауысу кезеңіндегі тәуліктік дозалар арақатынасы (1мг : 1 мг) құрауы тиіс. Адваграфты® таңертеңгілік қабылдау ұсынылады.

Програф® препараты капсуласынан (күніне екі рет) Адваграф® препаратына (күніне бір рет күн сайын) ауыстырылған жай-күйі тұрақты пациенттердегі такролимустің жүйелі әсері (AUC0-24) жалпы тәуліктік дозаны ескергенде 1:1 (мг:мг) арақатынасында, Адваграф® препараты түрінде қабылдағанда Програф® препаратын қабылдаған кездегі осындайдан 10 % төмен. Адваграф® препараты түрінде қабылдаған кезде такролимустің ең аз деңгейі мен (C24) жүйелі әсерінің (AUC0-24) арақатынасы Програф® препараты түрінде қабылдаған кездегі осындайға ұқсас. Програф® препаратынан, капсуладан, Адваграф® препаратына ауысқан кезде препараттың қандағы ең аз деңгейлері емдеу өзгертілгенге дейін өлшенуі тиіс, содан кейін осы көрсеткіштерді емдеу өзгергеннен кейін екі аптаның ішінде өлшеу керек. Емдеу өзгергеннен кейін такролимустің қандағы ең аз деңгейлерін бақылау қажет, және қажет болса, ұқсас жүйелі әсерді демеп тұру мақсатында дозаға түзету жасау керек. Дозаларды түзету ұқсас жүйелі әсерді қамтамасыз ету үшін қажет.

Циклоспориннен Адваграфқа® конверсия (ауысу)

Циклоспориннен Адваграфқа® ауысқанда сақ болу керек. Циклоспорин мен такролимусті бір мезгілде қолдану ұсынылмайды. Адваграфпен® емдеуді қандағы циклоспорин концентрациялары анықталып, пациенттің клиникалық жай-күйі бағаланғаннан кейін бастау ұсынылады. Қандағы циклоспорин деңгейлері жоғары болса, конверсияны кейінге қалдырған дұрыс. Тәжірибеде такролимуспен емдеу циклоспорин қабылдауды тоқтатқаннан кейін 12-24 сағаттан соң басталады. Ауысқаннан кейін қандағы циклоспорин деңгейлерін бақылау ұсынылады, өйткені циклоспорин клиренсінің баяулауы мүмкін.

Аллотрансплантаттың қабылданбай ажырауын емдеу

Трансплантаттардың ажырауын емдеу үшін такролимустің жоғарылатылған дозалары, кортикостероидтармен қосымша ем, сондай-ақ моно-/поликлональдік антиденелердің қысқа курстары пайдаланылады. Ауыр жағымсыз реакциялар тәрізді уыттылық белгілері бар болса («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз), Адваграф® препаратының дозасын азайту қажет болуы мүмкін.

Бүйректі немесе бауырды ауыстырып салғаннан кейін аллотрансплантаттың қабылданбай ажырауын емдеу

Басқа иммуносупрессанттардан Адваграф® препаратына (күніне бір рет күн сайын) ауысу үшін, емнің курсын бүйректі немесе бауырды ауыстырып салу кезінде трансплантаттың қабылданбай ажырауының профилактикасы үшін ұсынылған бастапқы ішуге арналған дозадан бастау керек.

Жүректі ауыстырып салғаннан кейін аллотрансплантаттың қабылданбай ажырауын емдеу

Адваграф® препаратына ауыстырылған ересек пациенттер үшін ұсынылатын бастапқы ішілетін доза күн сайын таңертең күніне 0,15 мг/кг құрайды.

Басқа аллотрансплантаттардың қабылданбай ажырауын емдеу

Адваграф® препаратын пациенттерде өкпені, ұйқы безін және ішекті ауыстырып салғаннан кейін қолданудың клиникалық тәжірибесі туралы мәлімделмегеніне қарамастан, Програф® препараты өкпені ауыстырып салғаннан кейін пациенттерде күніне 0,10 - 0,15 мг/кг бастапқы ішілетін дозада, ұйқы безін ауыстырып салғаннан кейін пациенттерде күніне 0,2 мг/кг бастапқы ішілетін дозада және ішекті ауыстырып салғаннан кейін күніне 0,3 мг/кг бастапқы ішілетін дозада пайдаланылды.

Пациенттердің жекелеген санаттарында дозаларды түзету

Бауыр дисфункциясы бар пациенттер

Бауырдың ауыр зақымдалуы бар пациенттерде такролимустың қандағы қалдық концентрациясын ұсынылған ауқымда ұстау үшін дозаны азайту қажет болуы мүмкін.

Бүйрек дисфункциясы бар пациенттер

Бүйрек функциясы такролимус фармакокинетикасына ықпал етпейтіндіктен дозаларды түзету қажеттілігі жоқ. Алайда такролимустың нефроуытты әлеуетіне байланысты бүйрек функциясына тиянақты мониторинг жасау (сарысулық креатинин концентрацияларын, креатинин клиренсінің есебін анықтауды және бөлінетін несеп мөлшерін бақылауды қоса) ұсынылады.

Нәсілі

Қара нәсілді пациенттерде қандағы такролимустың ең аз ұқсас деңгейлеріне жету үшін препараттың ақ нәсілді пациенттердегіден едәуір жоғары дозалары қажет болады.

Жынысы

Қандағы такролимустың ең аз деңгейінің ұқсас көрсеткіштеріне жету үшін ерлер мен әйелдерге препараттың әртүрлі дозалары қажет болатыны туралы мәліметтер жоқ.

Егде пациенттер

Егде пациенттерге Адваграфтың® ерекше дозаларының қажет екені жөнінде мәліметтер жоқ.

Педиатриялық пациенттер

Адваграф® препаратының 18 жасқа толмаған балаларға қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған. Қолда бар шектеулі деректерге қарамастан пациенттердің бұл тобы үшін дозалауға қатысты ұсыныстар беру мүмкіндігі жоқ.

Қандағы такролимустың емдік концентрациясының мониторингіне қатысты нұсқаулар

Дозаларды таңдау препараттың көтерімділігін және әркімдегі жеке ажырау қаупін клиникалық тұрғыда бағалауға, сондай-ақ қандағы такролимустың емдік деңгейінің мониторинг деректеріне негізделуі тиіс.

Ұтымды дозаны таңдау үшін жаңа алынған қандағы такролимус концентрациясын анықтаудың бірнеше әдісі қолданылады. Әдебиетте жарияланған мониторинг нәтижелерін жеке клиникадағы мониторинг нәтижелерімен салыстыруды қандағы такролимус концентрациясын анықтаудың қолданылған әдісін ескере отырып жүзеге асыру қажет.

Қазіргі замандағы клиникалық тәжірибеде қандағы такролимус деңгейлері көбінесе иммундық талдау әдістерінің көмегімен бақыланады.

Трансплантациядан кейінгі кезеңде қандағы такролимустың ең аз концентрацияларына тиянақты мониторинг қажет. Қандағы такролимустың ең аз концентрацияларын препаратты қабылдағаннан кейін шамамен 24 сағаттан соң келесі дозаны қабылдар алдында анықтау керек. Трансплантациядан кейінгі алғашқы екі аптада ең аз деңгейіне жиірек мониторинг жасау ұсынылады, содан соң демеуші ем кезеңінде мерзім сайын мониторинг жасалады.

Қандағы такролимус концентрацияларының өзгерістерін туғызатын препараттар бір мезгілде қолданылғанда немесе иммуносупрессиялық ем режиміне өзгерістер енгізген кезде препараттар дозаларын түзеткенде Прографтан® Адваграфқа® ауысудан кейін қандағы такролимустың емдік деңгейін ерекше мұқият бақылаған дұрыс. («Циклоспориннен Адваграфқа® конверсия (ауысу) жөніндегі нұсқаулар», «Прографтан® Адваграфқа® конверсия (ауысу) жөніндегі нұсқаулар» және «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімдерін қараңыз). Қандағы препарат деңгейіне жасалатын мониторинг жиілігі клиникалық қажеттілікпен анықталады. Адваграф® – клиренсі төмен препарат болғандықтан қандағы такролимустың тепе-тең концентрацияларына жету үшін Адваграф® дозасын түзеткеннен кейін бірнеше күн қажет болады.

Клиникалық зерттеулер деректеріне сай, көпшілік жағдайларда емдеу қандағы такролимустың 20 нг/мл-ден аспайтын емдік деңгейлерінде сәтті жүзеге асады. Қандағы такролимустың емдік концентрациялары жөніндегі деректер түсіндірілгенде пациенттің клиникалық жай-күйін назарға алу қажет.

Қолда бар деректерге сәйкес, бастапқы трансплантациядан кейінгі кезеңде пациенттерде бауыр трансплантациясынан кейін қандағы препараттың емдік деңгейі 5-20 нг/мл, ал бүйректі немесе жүректі ауыстырып салудан кейін 10-20 нг/мл ауқымында болады. Бауырды, бүйректі немесе жүректі ауыстырып салғаннан кейін пациенттердегі демеуші иммуносупрессиялық ем кезінде қандағы препарат концентрациялары әдетте 5-15 нг/мл шектерінде болады.

Жағымсыз әсерлері

Негізгі аурудың болуы және көп мөлшердегі дәрілік препарттарды бір мезгілде пайдаланудың салдарынан иммуносупрессиялық дәрілерден туындайтын жағымсыз реакциялардың сипатын көбінесе анықтау қиын.

Препаратқа ең жиі кездесетін жағымсыз реакциялар (> 10% пациенттерде байқалатын) - бұл тремор, бүйрек функциясының бұзылуы, гипергликемиялық жай-күйлер, қант диабеті, гиперкалиемия, инфекциялар, гипертензия және ұйқысыздық.

Жағымсыз реакциялар төменде анықталу жиілігінің азаю ретімен тізбеленген: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100 - <1/10 дейін); жиі емес (≥1/1000 - <1/100 дейін); сирек (≥1/10000 - <1/1000 дейін); өте сирек (<1/10000), белгісіз (жиіліктерін анықтауға деректер жеткіліксіз). Әрбір жиілік тобының аясында жағымсыз реакциялар ауырлығының азаю ретімен ұсынылған.

Өте жиі

- қант диабеті, гипергликемиялық жай-күйлер

- гиперкалиемия

- ұйқысыздық

- бас ауыруы, тремор

- артериялық гипертензия

- диарея, жүрек айну

- бүйрек функциясының бұзылуы

- бауырдың функционалдық жай-күйінің тестілік нәтижелерінің қалыптан ауытқуы

Жиі

- анемия, тромбоцитопения, лейкопения, эритроциттерге талдау нәтижелерінің қалыптан ауытқуы, лейкоцитоз

- метаболизмдік ацидоз, электролиттер құрамының басқа бұзылулары, гипонатриемия, сұйықтықтың іркілуі, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гипокальциемия, тәбеттің төмендеуі, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипофосфатемия

- сананың шатасуы, бағдардан адасу, депрессия, мазасыздық, елестеулер, психикалық бұзылыстар, көңіл -күйдің жабырқауы, көңіл-күйдің бұзылуы, үрейлену, түнгі қорқыныштар

- құрысулар, сананың бұзылуы, шеткері нейропатия, бас айналу, парестезия, дизестезия, жазудың бұзылуы

- көрудің бұзылуы, анық көрмеу, фотофобия

- құлақтың шыңылдауы

- коронарлық артериялардың ишемиялық бұзылыстары, тахикардия

- тромбоэмболиялық және ишемиялық асқынулар, тамырлық гипотензия, қан кетулер, шеткері қанайналымның бұзылуы

- паренхиматоздық өкпе бұзылыстары, диспноэ, плевралық жалқық, жөтел, фарингит, мұрынның бітелуі және қабыну үдерістері

- асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылу белгілері мен симптомдары, құсу, асқазан-ішек және абдоминальді ауырулар, асқазан-ішек жолының қабынбалы аурулары, асқазан-ішектен қан кету, асқазан-ішектің ойық жаралары және тесілулері, асцит, стоматит, ауыз қуысының шырышты қабығына жара шығуы, іш қату, диспепсия белгілері мен симптомдары, метеоризм, іштің кебуі мен кернеу сезімі, сұйық нәжіс

- өт жолдарының аурулары, бауыр жасушаларының зақымдалуы және гепатит, холестаз, сарғаю

- бөртпе, қышыну, алопеция, безеу, қатты терлеу

- артралгия, арқаның ауыруы, бұлшық ет құрысулары, аяқ-қолдың ауыруы

- бүйрек жеткіліксіздігі, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, уытты нефропатия, бүйрек өзекшелерінің некрозы, несеп бөлінуінің бұзылуы олигурия, өт қалтасы мен уретра тарапынан бұзылыстар

- қызбалы жай-күйлер, ауыру мен жайсыздық, астения, ісіну, дене температурасын қабылдаудың бұзылуы, тұмау тәрізді синдром, үрейлену сезімі, хал-жайдың нашарлауы, полиағзалық жеткіліксіздік, кеуде қуысы аймағынан қысылуды сезіну, қоршаған орта температурасын қабылдаудың бұзылуы

- қандағы сілтілік фосфатаза деңгейінің жоғарылауы, дене салмағының жоғарылауы

- трансплантаттың бірінші дисфункциясы

Жиі емес

- коагулопатия, панцитопения, нейтропения, коагулограмма көрсеткіштеріндегі ауытқулар

- сусыздану, гипогликемия, гипопротеинемия, гиперфосфатемия

- психоздық бұзылыстар

- энцефалопатия, орталық жүйкесіндегі қан құйылу және мидағы қанайналымның бұзылуы, кома, сөйлеудің және артикуляцияның бұзылуы, салдану, парез, амнезия

- катаракта

- естудің нашарлауы

- жүрек жеткіліксіздігі, қарыншалық аритмия, жүректің тоқтауы, қарыншаүстілік аритмия, кардиомиопатия, қарыншалардың гипертрофиясы, жүрек қағысының жиілеуі

- аяқ-қолдардың терең веналарының тромбозы, шок, инфаркт

- тыныс алу жеткіліксіздігі, тыныс жолдары тарапынан бұзылыстар, демікпе

- жедел және созылмалы панкреатит, салданған ішек бітелісі (салданған илеус), гастроэзофагеальді рефлюкстік ауру, асқазанның эвакуаторлық функциясының бұзылуы

- дерматит, фотосезімталдық

- буын бұзылыстары

- гемолиздік уремиялық синдром, анурия

- дисменорея, жатырлық қан кету

- қандағы амилаза деңгейінің жоғарылауы, ЭКГ көрсеткіштерінің ауытқуы, жүрек соғысы және қағысы жиілігінің қалыптан ауытқыған бұзылыстары, дене салмағының төмендеуі, қандағы лактатдегидрогеназа деңгейінің артуы

Сирек

- тромбоздық тромбоцитопениялық пурпура, гипопротромбинемия

- гирсутизм

- гипертония

- бұлшық ет тонусының жоғарылауы

- соқырлық

- нейросенсорлық саңыраулық

- перикардиальді жалқық

- жедел респираторлық дистресс-синдром

- панкреатиндік жалған кисталар, субилеус (ішектің жартылай бітелуі)

- венаның окклюзиясына байланысты бауыр аурулары, бауыр артериясының тромбозы

- уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдром)

- қозғалудың қиындауы

- тепе-теңдікті жоғалту, ойық жаралардың түзілуі, кеуде қуысының қысылуын сезіну, шөлдеу

Өте сирек

- миастения

- естудің бұзылуы

- жүрек ырғағының «пируэт» типтес бұзылуы (екі бағытты ұршық тәрізді қарыншалық тахикардия)

- бауыр жеткіліксіздігі

- Стивенс-Джонсон синдромы

- нефропатия, геморрагиялық цистит

- май тіні салмағының артуы

- эхокардиограмма көрсеткіштерінің бұзылуы, электрокардиограммада QT аралығының ұзаруы

Белгісіз

- шынайы эритроцитарлық аплазия, агранулоцитоз, гемолиздік анемия

- жергілікті және жайылған инфекциялық аурулардың (вирустық, бактериялық, зеңдік, протозойлық) даму қаупі. Бұрын диагностикаланған инфекциялық аурулардың ағымы нашарлауы мүмкін.

- ВК вирусымен астасқан нефропатияның және JC-вирусымен астасқан үдемелі мультифокальді лейкоэнцефалопатияның даму қаупі

- қатерсіз де және қатерлі де ісіктердің дамуы, оның ішінде Эпштейн-Барр вирусымен (ЕBV) астасқан лимфопролиферациялық аурулардың дамуы және тері обыры

- аллергиялық және анафилаксиялық реакциялар

- абайсыздағы, кездейсоқ немесе бақылаусыз дереу де, баяу да босап шығатын такролимус алмасуы, бұл трансплантанттың қабылданбай ажырауына әкелуі мүмкін.

Адваграфпен® емделген пациенттерде Эбштейн-Барр вирусымен (EBV) астасқан трансплантациядан кейінгі лимфопролиферациялық аурулар (ТКЛА) дамуы мүмкін. Препаратты антилимфоцитарлық антиденелермен бір мезгілде қолданғанда ТКЛА қатері жоғарылайды. Эбштейн-Барр (EBV-VCA) вирусының капсидті антигеніне теріс тестілі пациенттерде ТКЛА қаупінің жоғарылауы жөнінде мәліметтер де бар. Сондықтан пациенттердің осы тобында Адваграф® тағайындар алдында EBV-VCA серологиялық зерттеуін жүргізген жөн. Емдеу үдерісінде полимеразалық тізбекті реакция (ПТР) көмегімен тиянақты EBV мониторинг өткізу ұсынылады. Оң EBV-ПТР айлар бойына сақтала береді және өз алдына ТКЛА немесе лимфомаға айғақ бола алмайды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- такролимусқа, макролидтерге немесе қосымша заттардың біреуіне аса жоғары сезімталдық

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Метаболизмдік өзара әрекеттесулер

Жүйелі қан ағымында болатын такролимус, бауыр CYP3A4 цитохромымен метаболизденеді. Такролимусты ішу арқылы қабылдаған кезде, сондай-ақ ол CYP3A4 ішектік цитохромы жүйесінде метаболизмге ұшырайды.

Ішек қабырғасында CYP3A4 тежейтін немесе индукциялайтын заттарды қатар пайдалану такролимустің метаболизміне ықпал етуі және осылайша такролимустің қандағы деңгейлерін ұлғайтуы немесе азайтуы мүмкін.

CYP3A4 метаболизмін өзгерте алатын немесе такролимустің қандағы деңгейлеріне басқаша ықпал ете алатын заттар қатар жүретін препараттар ретінде әр қолданылған сайын такролимустің қандағы деңгейлерін, QT ұзарған аралығын (ЭКГ көмегімен), бүйрек функциясын және басқа жағымсыз әсерлерді нақты бақылауға алу ұсынылады. Такролимустің қажетті деңгейде әсер етуін қамтамасыз ету үшін такролимустің дозасын тиісті жағдайларда түзету қажет ( «Қолдану тәсілі және дозалары», «Айрықша нұсқаулар» бөлімдерін қараңыз).

Такролимустің қандағы деңгейін жоғарылатуға қабілетті CYP3A4 тежегіштері

Зеңге қарсы дәрілер (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидті антибиотиктер (эритромицин), АИТВ протеаза тежегіштері (ритонавир, нелфинавир, саквинавир), С гепатиті вирусының протеаза тежегіштері (мысалы, телапревир, боцепревир), қандағы такролимустің концентрациясын арттырады. Осы препараттарды такролимуспен тағайындағанда барлық науқастарға дерлік Адваграф® дозаларын азайту қажет болуы мүмкін. Қандағы такролимустің концентрациясын клотримазол, кларитромицин, джозамицин, нифедипин, никардипин, дилтиазем, верапамил, амиодарон, даназол, этинилэстрадиол, омепразол, нефазодон және құрамында сынатәрізді тозаңды сермене сығындысы бар қытайлық өсімдік тектес дәрілер (Schisandra sphenanthera) болымсыз арттырады.

Такролимус метаболизмінің әлеуетті тежегіштеріне мынадай заттар жатады: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтинодрон, хинидин, тамоксифен, (триацетил) олеандомицин.

Сонымен қатар, қандағы такролимус деңгейінің жоғарылатуы мүмкін болғандықтан, грейпфрут шырынын ішпеген дұрыс. Лансопразол мен циклоспорин такролимустің CYP3A4 түрткі болатын метаболизмін әлеуетті тежеп, оның қандағы концентрациясын арттыра алады.

Такролимустің қандағы деңгейін жоғарылатуға қабілетті басқа да өзара әрекеттесулер

Такролимус қан плазмасы ақуыздармен белсенді байланысады. Такролимустің қан плазмасы ақуыздарымен тектестігі жоғары препараттармен (қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер, ішуге арналған антикоагулянттар, диабетке қарсы ішуге арналған дәрілер) бәсекелі өзара әрекеттесуі мүмкін екенін ескеру керек.

Метоклопрамид, цизаприд, циметидин, магний мен алюминийдің гидроксиді такролимустың жүйелі экспозициясын ұлғайтуы мүмкін.

Такролимустің қандағы деңгейін төмендетуге әлеуетті CYP3A4 индукторлары

Қандағы такролимус концентрациясын елеулі азайта алатын препараттар мыналар: рифампицин, фенитоин, шайқурай (Hypericum perforatum), ол барлық науқастарда такролимустың дозасын арттыруды қажет етуі мүмкін. Фенобарбиталмен клиникалық маңызды өзара әрекеттесулер байқалды.

Демеуші дозалардағы кортикостероидтар, әдетте, қандағы препарат концентрациясын төмендетеді.

Жедел қабылданбай ажырауды емдеу үшін қолданылатын преднизолонның немесе метилпреднизолонның жоғары дозалары қандағы такролимус деңгейін жоғарылатуы немесе азайтуы мүмкін.

Карбамазепин, метамизол мен изониазид қандағы такролимус концентрациясын азайта алады.

Такролимустің басқа дәрілік заттар метаболизміне ықпалы

Такролимус CYP3A4-ті тежейді және бір мезгілде қабылдағанда CYP3A4 жүйесінде метаболизденетін препараттарға ықпал ете алады. Такролимуспен бір мезгілде қолданғанда циклоспориннің жартылай шығарылу кезеңі ұзарады. Сонымен қатар, синергиялық/аддитивтік нефроуытты әсерлер байқалуы мүмкін. Осыған байланысты такролимус пен циклоспоринді бір мезгілде қолдану ұсынылмайды және циклоспориннен Адваграфқа® ауыстырғанда науқастарға ерекше көңіл бөлу талап етіледі.

Такролимус қандағы фенитоин деңгейін арттырады.

Такролимус гормондық контрацептивтер клиренсін төмендете алатындықтан контрацепциялық дәрілер таңдауда сақтық шарасын қадағалау маңызды.

Такролимустың статиндермен өзара байланысуы жөніндегі деректер шектеулі. Клиникалық бақылаулар такролимуспен бір мезгілде қабылдау кезінде статиндердің фармакокинетикасы өзгермейді деген қорытынды жасауға жол ашады.

Жануарларға жүргізілген зерттеулер такролимустың клиренсті төмендете алатынын және фенобарбитал мен антипириннің жартылай шығарылу кезеңін арттыратынын көрсетті.

Басқа әлеуетті қолайсыз дәрілік өзара әрекеттесулер

Такролимусты нефро- немесе нейроуыттылығы бар препараттармен (мысалы, аминогликозидтер, гираза тежегіштері, ванкомицин, котримоксазол, қабынуға қарсы стероидты емес дәрілер, ганцикловир, ацикловир) бір мезгілде қолдану осы әсерлердің күшеюіне ықпал ете алады.

Такролимусты В амфотерицинімен және ибупрофенмен бірге қолдану нәтижесінде нефроуыттылықтың күшеюі байқалды.

Адваграф® гиперкалиемияның дамуына немесе күшеюіне ықпал ететіндіктен калийдің немесе калий жинақтаушы диуретиктердің (амилорид, триамтерен, спиронолактон) жоғары дозаларын қолданудан аулақ болған дұрыс.

Иммунодепрессанттар организмнің вакцинацияға реакциясын өзгерте алады: такролимуспен емделу кезеңінде вакцинацияның тиімділігі аз болуы мүмкін. Тірі әлсіретілген вакциналар қолданудан аулақ болу керек.

Үйлесімсіздігі

Препарат поливинилхлоридпен (ПВХ) үйлесімсіз. Пробиркалар, шприцтер және Адваграф® капсулаларынан суспензиялар дайындағанда пайдаланылатын басқа құрал-жабдық құрамында ПВХ болмауы тиіс.

Айрықша нұсқаулар

Такролимустың бір дәрілік түрінен басқа (стандартты немесе ұзаққа созылатын) түріне пациенттерді негізсіз, әдейі емес немесе бақылаусыз ауыстыруды қоса алғанда, қолдану іс-тәжірибесінде қателіктер байқалды. Бұл трансплантаттың қабылданбай ажырауын немесе басқа да жағымсыз әсерлерді қоса айтарлықтай жағымсыз құбылысқа әкелді, ол такролимус экспозициясындағы клиникалық мәнді айырмашылықтар нәтижесінде пайда болған гипо- немесе гипериммуносупрессия салдары болуы мүмкін. Пациентке дозалау режиміне сай болатын такролимус дәрілік түрінің қандай да бірін қолдану керек; дәрілік түрді немесе дозалау режимін өзгерту трансплантология саласындағы маманның бақылауымен ғана жүзеге асуы тиіс.

Клиникалық қолдану тәжірибелері шектеулі болғандықтан, препаратты 18 жасқа дейінгі балаларға дозалау бойынша ұсыныстар жоқ.

Ересек науқастардағы қабылданбай ажырау иммуносупрессиялық емнің стандартты режимдеріне төзімді кезде, сондай-ақ жүрегі ауыстырып салынған ересек науқастардағы қабылданбай ажыраудың профилактикасы үшін Адваграф® препаратын қолдану бойынша клиникалық деректер жоқ.

Трансплантациядан кейінгі бастапқы кезеңде мынадай параметрлерге жүйелі мониторинг жасаған жөн: артериялық қысым, ЭКГ, неврологиялық статус және көру жағдайы, ашқарындағы гликемия деңгейі, электролиттер (әсіресе калийдің) концентрациясы, бауыр және бүйрек функциясының көрсеткіштері, гематологиялық көрсеткіштер, коагулограмма, протеинемия деңгейі. Клиникалық елеулі өзгерістер болса, иммуносупрессиялық емді түзету қажет.

Такролимуспен басқа препараттарды, әсіресе P450 цитохромының CYP3A4 изоферментінің күшті тежегіштерін (телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин, кларитромицин) немесе P450 цитохромының CYP3A4 изоферментінің индукторларын (рифампицин, рифабутин) бір мезгілде тағайындаған кезде дәрілердің өзара байланысу қаупін ескеру және оның мақсатты мәндерін демеу үшін қандағы такролимустың концентрациясын бақылау керек.

Адваграф® қолданғанда құрамында шайқурай бар (Hypericum perforatum) өсімдік препараттарын, сондай-ақ қандағы такролимус концентрациясының азаюын (өзгеруін) туындатып, Адваграфтың® емдік әсеріне жайсыз ықпалын тигізуі мүмкін өзге өсімдік дәрілерін тағайындаудан аулақ болған дұрыс.

Циклоспорин мен такролимусты бір мезгілде тағайындаудан аулақ болу керек, сондай-ақ бұдан бұрын циклоспорин алған пациенттерді такролимуспен емдеу кезінде абай болу керек.

Калий препараттарын жоғары дозада, сондай-ақ калий жинақтайтын диуретиктерді қолданбау керек.

Такролимусты белгілі нефроуытты немесе нейроуытты әсері бар препараттармен бір мезгілде қолдану, осы әсерлерді күшейтуге әкелуі мүмкін.

Иммунодепрессанттар организмнің вакцинацияға реакциясын өзгертуі мүмкін: такролимуспен емдеу кезеңінде вакцинация тиімділігі аз болуы ықтимал. Тірі әлсіреген вакциналарды қолданудан аулақ болу керек.

Асқазан-ішек жолы тарапынан бұзылыстар

Асқазан-ішек жолының тесілуі такролимуспен емделген науқастарда байқалған. Өйткені асқазан-ішек жолының тесілуі медициналық тұрғыда елеулі оқиға болып табылады, ол күрделі немесе өмірге қауіпті жай-күйге әкелуі мүмкін, тесілу белгілері немесе симптомдары пайда болса шұғыл түрде емдеу шараларын бастау керек.

Диареяда қандағы такролимус деңгейлері едәуір өзгеруі мүмкін; диарея пайда болғанда қандағы препарат концентрациясына мұқият мониторинг қажет.

Жүрек қызметінің бұзылуы

Қарыншалардың гипертрофиясы немесе жүрек қабырғаларының гипертрофиясы жағдайлары Програф® қабылдаған пациенттерде кардиомиопатия сияқты сирек, бірақ байқалғаны туралы мәлімдемелер болған, сондықтан Адваграф® препаратымен емдеген кезде де пайда болуы мүмкін. Көптеген жағдайда миокард гипертрофиясы қайтымды болған және қандағы такролимустың концентрациясы ұсынылғаннан асқан кезде кезінде байқалған. Осы жағымсыз құбылыстың қаупін жоғарылататын басқа факторларына мыналар жатады: бұдан бұрын жүрек ауруының болуы, глюкокортикостероидтарды қолдану, артериялық гипертензия, бүйрек және бауыр функциясының бұзылуы, инфекциялар, гиперволемия, ісінулер. Жоғары қаупі бар және трансплантацияға дейін және (3 және 9-12 айдан) кейін қарқынды иммуносупрессиялық ем алып жүрген пациенттерге эхокардиографиялық және ЭКГ бақылау жүргізу керек. Егер ауытқулар анықталса Адваграф® препаратының дозасын төмендету туралы мәселені немесе препаратты басқа иммунодепрессантқа ауыстыруды қарастыру керек.

Адваграф® QT аралығының ұзаруын туындатуы және «пируэт» типті (екі бағытты ұршық тәріздес қарыншалық тахикардия) жүрек ырғағы бұзылуына себеп болуы мүмкін.

QT аралығы ұзаруының қауіп факторлары бар пациенттерге, соның ішінде анамнезде немесе отбасы мүшелерінде QT аралығының ұзаруы, іркілісті жүрек жеткіліксіздігі, брадиаритмия және электролиттерді талдау нәтижелерінің қалыптан ауытқуы бар пациенттерге такролимусті тағайындағанда сақ болу керек.

Сондай-ақ такролимусті диагностикаланған немесе болжамды туа біткен QT аралығының ұзару синдромы немесе QT аралығының жүре пайда болған ұзаруы бар пациенттерге, немесе QT аралығын ұзарту әсері белгілі, электролиттерге талдау нәтижелерінің қалыптан ауытқуына түрткі болатын немесе такролимустің жүйелі әсер ету деңгейін ұлғайтатын қатар жүретін дәрілік препараттарды қабылдайтын пациенттерге тағайындаған кезде сақ болу керек ( «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).

Лимфопролиферациялық және қатерлі аурулар

Такролимуспен емделіп жүрген пациенттерде Эпштейн-Барр вирусымен астасқан трансплантациядан кейін лимфопролиферациялық аурулар (ТКЛА) дамуы мүмкін. Препаратты антилимфоцитарлы антиденелермен (мысалы, даклизумаб, базиликсимаб) бір мезгілде қолданғанда ТКЛА қаупі жоғарылайды. Сондай-ақ Эпштейн-Барр вирусының капсидті антигеніне теріс тесті бар пациенттерде ТКЛА даму қаупінің жоғарылағаны туралы мәліметтер бар. Сондықтан Адваграф® препаратын тағайындаудың алдында осы топтағы пациенттерге Эпштейн-Барр вирусының капсидті антигенінің бар-жоқтығына серологиялық зерттеулер жүргізу керек. Емдеу үдерісінде полимеразды тізбектік реакцияның (ПТР) көмегімен Эпштейн-Барр вирусына егжей-тегжейлі мониторинг жүргізу ұсынылады. Эпштейн-Барр вирусына оң ПТР бір ай бойы сақталуы мүмкін және ол өз бетінше ТКЛА немесе лимфомаға дәлел болып табылмайды.

Салдарлы обырдың даму қаупі белгісіз.

Иммуносупрессиялық ем терідегі қатерлі жаңа түзілімдер қаупін арттырады. Инсоляцияны және ультракүлгін сәулеленуді шектеу, тиісті киім кию, қорғағыш факторы жоғары күннен қорғайтын заттар пайдалану ұсынылады.

Адваграфты® қоса, иммунодепрессанттармен ем алып жүрген пациенттер шартты-патогенді микроорганизмдер (бактериялық, зеңдік, вирустық және протозойлы) туындататын инфекцияның жоғарғы қаупіне бейім. Бұл ауруларға ВК вирусымен байланысты нефропатия, JC вирусымен байланысты үдемелі көпошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ; РМL) жатады. Бұл инфекциялар көбіне жоғары жалпы иммуносупрессиялық жүктемемен байланысты әрі елеулі салдарға әкелуі және өліммен аяқталуы мүмкін, сондықтан мұны бүйрек функциясының нашарлау белгілері немесе иммуносупрессиялық ем аясындағы неврологиялық симптомдары бар пациенттерге дифференциалдық диагноз жүргізген кезде есте ұстау керек.

Такролимуспен ем алушы пациенттерде қайтымды артқы энцефалопатия (ҚАЭС; PRES) синдромы дамуы туралы хабарламалар бар. Такролимуспен ем алушы пациентте ҚАЭС (мысалы, бас ауырулары, психикалық жай-күй өзгерулері, эпилепсиялық ұстамалар және көрудің бұзылуы) симптомдары пайда болған жағдайда радиологиялық зерттеулер (мысалы, МРТ) жүргізілуі тиіс. ҚАЭС анықталған жағдайда артериялық қысымды және құрысуларды талапқа сай бақылауды қамтамасыз ету, сондай-ақ такролимусты жүйелі енгізуді дереу тоқтату ұсынылады. Талапқа сай шаралар қолданылған соң бұл жай-күй пациенттердің көбінде толық қайтымды болады.

Парциальді қызыл жасушалы аплазия (ПҚЖА)

Такролимус қабылдаған пациенттерде парциальді қызыл жасушалы аплазия (ПҚЖА) жағдайлары тіркелген. Барлық пациенттерде В19 парвовирусы туындатқан инфекция, ПҚЖА дамуына жағдай жасайтын ауру немесе қатар жүретін ем сияқты ПҚЖА даму мүмкіндігіне байланысты қауіп факторлары байқалған.

Айрықша популяциялардағы дозаны түзету

Ақ нәсілділерге жатпайтын пациенттерді, сондай-ақ жоғары иммунологиялық қаупі бар (яғни қайталанған трансплантация, панельді реактивті антидене [PRA] жоғары титрде) пациенттерді емдеу тәжірибесі шектеулі.

Ауыр бауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда Адваграф® препаратының дозасын төмендету қажет болуы мүмкін.

Қосымша заттар

Әсер етуі ұзаққа созылатын Адваграф® капсулаларының құрамында лактоза бар болғандықтан, препаратты галактоза көтере алмаушылықпен, Лапп (Lapp) лактаза жеткіліксіздігімен немесе глюкоза-галактоза мальабсорбциясымен байланысты сирек тұқым қуалайтын аурулары бар пациенттерге тағайындағанда ерекше сақтық шарасы қадағалану керек.

Адваграф® препаратының капсуласын таңбалауға арналған сияның құрамында соялық лецитин бар. Адваграф® препаратын қолданудың алдында жержаңғаққа немесе сояға аса жоғары сезімталдығы бар науқастарда препаратты қолданудың пайдасын және аса жоғары сезімталдық қаупін салыстыру қажет.

Жүктілік және лактация кезеңі

Препарат плацента арқылы өтуі мүмкін. Кенеттен түсік тастау туралы хабарлар бар. Препаратты жүкті әйелдерде қолдану қауіпсіздігі жеткілікті дәрежеде анықталмағандықтан, емдеудің басқа қауіпсіздеу баламалы түрі болмаған жағдайларды және күтілетін пайда шаранаға әлеуетті қауіпті ақтайтын жағдайларды қоспағанда, бұл препаратты жүкті әйелдерге тағайындауға болмайды.

Шаранаға ықпал ететін жағдайда такролимустың ықтимал жағымсыз реакцияларын (әсіресе, бүйрекке) анықтау мақсатында жаңа туған сәбиге мониторинг жасау қажет.

Мезгілінен бұрын (< 37 апта) босану қаупі бар (бұл құбылыстың пайда болу жиілігі – 123 босануға 66 жағдай, яғни 53,7%; алайда, қолда бар деректер бойынша, жаңа туған нәрестелердің көбінде гестациялық жасына сәйкес дене салмағы қалыпты болған). Сондай-ақ жаңа туған нәрестелерде гиперкалиемия қаупі бар (пайда болу жиілігі – 111 жаңа туған сәбиге 8 жағдайдан, яғни 7,2%), мұндағы гиперкалиемия өздігінен қалпына келеді.

Такролимус аналық үшін уытты болған дозаларды пайдаланғанда егеуқұйрық пен үй қояндарында шаранаға уытты әсер көрсетті.

Клиникалық тәжірибеге сәйкес, такролимус емшек сүтіне өтеді. Жаңа туылған сәбилерге такролимустың жағымсыз әсер етуін жоққа шығару мүмкін емес болғандықтан, Адваграфты® қабылдап жүрген әйелдер емшек емізуді тоқтата тұру керек.

Фертильділік

Егеуқұйрықтарда такролимустің еркек жыныстылардағы фертильділікке теріс әсері байқалды, ол сперматозоидтардың саны мен қозғалғыштығының азаюы түрінде көрінді.

Дәрілік заттың көлік құралдарын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Такролимус көрудің бұзылуын тудыруы және неврологиялық бұзылыстарға ұшыратуы мүмкін. Бұл әсерлердің айқындығы Адваграф® препараты мен алкогольді бір мезгілде қабылдағанда арта түсуі мүмкін.

Такролимустің (Адваграфтың®) көлік құралдарын және механизмдерді басқару қабілетіне ықпалын анықтауға зерттеулер жүргізілмеген.

Артық дозалануы

Симптомдары: тремор, бас ауыру, жүрек айну, құсу, инфекциялар, есекжем, летаргиялық ахуал, қандағы мочевина азоты, сарысулық креатинин және аланинаминотрансфераза мөлшерінің артуы.

Емі – симптоматикалық. Ішу арқылы артық дозаланған жағдайларда асқазанды шаю және/немесе адсорбенттер қолдану (мысалы, белсенділендірілген көмір) тиімді болуы мүмкін. Гемофильтрация немесе диафильтрация тиімді. Гемодиализ тиімсіз. Антидоты жоқ.

Шығарылу түрі және қаптамасы

10 капсуладан поливинилхлоридті үлбірден және баспалы лакталған алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамада.

5 пішінді қаптамадан силикагель пакетшесімен бірге дәнекерленген алюминий пакетте.

1 дәнекерленген алюминий пакеттен медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салады.

Сақтау шарттары

Түпнұсқалық қаптамасында 25°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Алюминий пакетті ашқаннан кейін - 1 жыл

Қаптамасында көрсетілген сақтау мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші ұйымның атауы және елі

«Астеллас Ирланд. Ко. Лтд», Киллорглин, Керри графтығы, Ирландия

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

«Астеллас Фарма Юроп Б.В.», Сильвиусвег 62, 2333 ВЕ, Лейден, Нидерланды

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім (тауар) сапасына қатысты шағымдарды қабылдайтын, дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның мекенжайы:

«Астеллас Фарма Юроп Б.В.» ҚР-дағы өкілдігі

050059, Қазақстан Республикасы, Алматы қ., Әл-Фараби даңғылы 15, «Нұрлы Тау» БО, 4В корпус, №20 кеңсе 

Телефон/факс +7 727 311 13 90 Pharmacovigilance.KZ@astellas.com