Фобос (50 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Фобос

Международное непатентованное название

Флуконазол

Лекарственная форма

Капсулы 50 мг, 150 мг и 200 мг

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – флуконазол 50 мг, 150 мг и 200 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат,

оболочка: желатин, синий патентованный V (Е131), хинолиновый желтый (Е104), железа (III) оксид красный (Е172), титана диоксид (Е171), железа (III) оксид желтый (Е172) (для дозировки 50 мг),

оболочка: желатин, титана диоксид (Е171) (для дозировки 150 мг),

оболочка: желатин, титана диоксид (Е171) (для дозировки 200 мг).

Описание

Твердые желатиновые капсулы размером №2, с корпусом и крышечкой темно-зеленого цвета (для дозировки 50 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №1, с корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 150 мг).

Твердые желатиновые капсулы размером №0, с корпусом и крышечкой белого цвета (для дозировки 200 мг).

Содержимое капсул - белый гомогенный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного применения. Производные триазола. Флуконазол.

Код АТХ J02AC01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства флуконазола подобны при внутривенном или пероральном введении.

Абсорбция

Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (пища не влияет на скорость всасывания), биодоступность – 90 %. Время достижения максимальной концентрации (Сmax) после приема внутрь, натощак 150 мг – 0,5-1,5 часа. Концентрация в плазме крови находится в прямой пропорциональной зависимости от дозы. Равновесная концентрация достигается к 4-5 дню приема.

Распределение

Кажущийся объем распределения приближается к общему количеству воды в организме. Связь с белками 11-12 %. Хорошо проникает во все жидкости организма. Концентрации активного вещества в грудном молоке, суставной жидкости, слюне, мокроте и перитонеальной жидкости аналогичны таковым в плазме. Постоянные значения в вагинальном секрете достигаются через 8 ч после приема внутрь и удерживаются на этом уровне не менее 24 ч. При грибковом менингите концентрация в спинномозговой жидкости составляет около 80% от таковой в плазме. В потовой жидкости, эпидермисе и в роговом слое кожи достигаются концентрации, превышающие сывороточные (селективное накопление). При приеме дозы 50 мг один раз в день, концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после прекращения лечения - 5,8 мкг/г. После приема внутрь 150 мг на 7 день, концентрация в роговом слое дермы составляет 23,4 мкг/г, а через неделю после приема второй дозы – 7,1 мкг/г. Концентрация в здоровых ногтях после 4 месяцев применения в дозе 150 мг 1 раз в неделю – 4,05 мкг/г, в пораженных ногтях - 1,8 мкг/г.

Биотрансформация

Флуконазол метаболизируется лишь в незначительной степени. При введении радиоактивной дозы, только 11% выводится с мочой в измененном виде. Флуконазол является селективным ингибитором CYP2C9 и CYP3A4 изоферментов, также он является ингибитором изофермента CYP2C19.

Элиминация

Период полувыведения (Т1/2) – 30 часов. Выводится преимущественно почками, 80% в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Фармакокинетика флуконазола существенно зависит от функционального состояния почек, при этом существует обратно пропорциональная зависимость между Т1/2 и КК. После гемодиализа в течение 3 часов, концентрация в плазме крови флуконазола снижается на 50%.

Длительный период полувыведения дает возможность принимать однократную дозу при лечении вагинального кандидоза и принимать препарат один раз в день или один раз в неделю при лечении по другим показаниям.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

У больных с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <20 мл / мин) период полувыведения удлиняется с 30 до 98 часов, следовательно, снижения дозы не требуется. Флуконазол удаляется с помощью гемодиализа и в меньшей степени перитонеального диализа. Через три часа сеанса гемодиализа, около 50% флуконазола выводится из крови.

Фармакокинетика у пожилых

Фармакокинетическое исследование было проведено с участием 22 человек в возрасте 65 лет и старше, получивших одну пероральную дозу флуконазола - 50 мг (из них десять пациентов одновременно получали диуретики). Cmax флуконазола составляла 1,54 мкг/мл в течение 1,3 ч после приема дозы. Среднее значение AUC составляло 76,4 ± 20,3 мкг·ч/мл, а средний конечный период полувыведения составил 46,2 часов. Эти значения фармакокинетических параметров были выше, чем аналогичные значения у здоровых молодых мужчин-добровольцев. Совместное назначение с диуретиками существенно не изменяет AUC или Cmax флуконазола, кроме того, клиренс креатинина составлял 74 мл/мин, процент выведения неизмененного лекарственного препарата с мочой (0-24 часа, 22%). Почечный клиренс флуконазола у пожилых людей (0,124 мл/мин/кг), как правило, ниже, чем у более молодых добровольцев. Таким образом, изменение скорости выведения флуконазола у пожилых, видимо связано с ухудшением почечной функции.

Фармакодинамика

Противогрибковое средство. Угнетает активность грибковых ферментов, зависимых от цитохрома Р450; останавливает превращение ланостерола грибковой клетки в мембранный липид эргостерол. В результате этого повышается проницаемость клеточной мембраны, нарушается ее рост и репликация.

Флуконазол в дозе 50 мг в день, при приеме до 28 дней не оказывал влияния на концентрацию тестостерона в плазме у мужчин и концентрацию стероида у женщин фертильного возраста. Флуконазол в дозе от 200 мг до 400 мг в сутки не оказывал клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или стимулированную АКТГ реакцию у здоровых мужчин-добровольцев. Исследования взаимодействия с антипирином показывают, что одна или несколько доз флуконазола 50 мг не влияет на его метаболизм.

Изучение чувствительности в пробирке

В пробирке, флуконазол показывает противогрибковую активность против большинства клинически распространенных видов Candida (включая C. Albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis). С. glabrata показывает широкий диапазон чувствительности в то время как С. krusei устойчив к флуконазолу.

Флуконазол также проявляет активность в пробирке против Cryptococcus neoformans и Cryptococcus. gattii, а также эндемичных форм Blastomyces dermatiditis, Coccidioides, Histoplasma capsulatum и Paracoccidioides Brasiliensis.

Фармакокинетическая / фармакодинамическая зависимость

В исследованиях на животных, существует взаимосвязь между значениями максимальной подавляющей концентрации и эффективностью против экспериментальных микозов из группы Candida SPP. В клинических исследованиях, существует линейная зависимость (почти 1:1) между AUC и дозой флуконазола. Существует также прямая, хотя несовершенная связь между AUC/дозой и успешным клиническим ответом при лечении орального кандидоза и в меньшей степени при кандидемии (менее характерна она для инфекций, вызванных штаммами с высокой максимальной подавляющей концентрации флуконазола).

Механизмы резистентности

Кандида SPP имеет целый ряд механизмов резистентности к азолу противогрибковых препаратов. Грибковые штаммы, приобрели один или несколько механизмов устойчивости и как известно, обладают высокой минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) к флуконазолу, которая отрицательно сказывается на эффективности в клинических и естественных условиях.

Имеются сообщения о суперинфекции другими (не C. Albicans) видами Candida, которые часто являются не восприимчивыми к флуконазолу (например, Candida krusei). В таких случаях может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия.

Показания к применению

- криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (в т.ч. легких, кожи), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т.ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат можно использовать для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД

- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (в т.ч. инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевыводящих путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, получающих цитотоксические или иммуносупрессивные средства, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза

- кандидоз слизистых оболочек в т.ч. полости рта и глотки (включая атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные инфекции, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД

- генитальный кандидоз: вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит (когда местная терапия не эффективна)

- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии

- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области, отрубевидный лишай, онихомикоз и кожные кандидозные инфекции

- глубокие эндемические микозы, кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом

Способ применения и дозы

Препарат Фобос применяется у взрослых, капсулы следует принимать внутрь (проглатывать целиком), не зависимо от приема пищи

При выборе дозы необходимо учитывать вид и тяжесть грибковой инфекции. Лечение инфекций, требующих приема многократных доз следует продолжать до тех пор, когда можно будет сделать заключение (на основании клинических данных или показателей лабораторных исследований), что активность грибковой инфекции снизилась. Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву заболевания.

Взрослые

Показания к применению

Пожилые пациенты

Дозировка должна быть скорректирована с учетом функции почек (смотрите раздел «Нарушение функции почек").

Почечная недостаточность

Корректировка однократной дозы препарата не требуется. У пациентов с нарушением функции почек, которым необходимо многократно принимать препарат Фобос, выбирается начальная доза от 50 мг до 400 мг, исходя из рекомендуемой суточной дозы для данного показания. После приема начальной нагрузочной дозы, суточная доза для дальнейшего применения (определяется в соответствии с показанием) и должна при необходимости корректироваться в соответствии с клиренсом креатинина, см. таблицу ниже.

Пациенты, получающие регулярный диализ должны получать 100% от рекомендуемой дозы после каждого сеанса диализа; но в не диализные дни, пациенты должны получать уменьшенную дозу в соответствии с их клиренсом креатинина.

Печеночная недостаточность

Имеются ограниченные данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени, поэтому препарат Фобос следует назначать с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой

- одновременный прием терфенадина во время многократного применения Фобоса в дозе 400 мг/сутки и более

- одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT и метаболизирующихся посредствам фермента CYP3A4, такие как цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин, амиодарон и эритромицин

- наследственная непереносимость галактозы, недостаточность лактозы или глюкозо-галактозная мальабсорбция

- беременность и период лактации

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Побочные действия

Наиболее часто (> 1/10) сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль, боли в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение в крови аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, сыпь. Следующие побочные реакции наблюдались во время лечения флуконазолом со следующей частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000), не известно (не может быть оценено по имеющимся данным).

Часто (от ≥1/100 до ≤1/10)

- головная боль

- тошнота, рвота, боль в животе, диарея

-повышения уровня щелочной фосфатазы, сывороточного уровня аминотрансфераз (АЛТ и АСТ), анемия

- сыпь

Нечасто (от ≥1/1,000 до ≤1/100)

- бессонница, сонливость

- судороги, головокружение, парестезия, изменение вкуса

- вертиго

- диспепсия, метеоризм, сухость во рту, снижение аппетита

- холестаз, желтуха, повышения уровня билирубина

- зуд, лекарственная сыпь (включая стойкую медикаментозную сыпь), токсидермия, крапивница, повышение потоотделение,

- миалгия

- усталость, недомогание, слабость, лихорадка

Редко (от ≥1/10,000 до ≤1/1,000)

- агранулоцитоз, лейкопения, нейропатия, тромбоцитопения

- анафилаксия

- гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипокалиемия

- тремор

- тахикардия, трепетание/мерцание желудочков, увеличение интервала QT

- диспепсия, метеоризм, сухость во рту

- гепатотоксичность, включая редкие случаи с летальным исходом, печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные повреждения

- токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивена-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

У больных СПИДом или злокачественными новообразованиями при лечении флуконазолом и похожими препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клиническое значение этих изменений и их связь с применением лекарственного препарата не установлена.

Лекарственные взаимодействия

Противопоказано одновременное применение с нижеперечисленными лекарственными препаратами

Амиодарон: одновременное применение с амиодароном может привести к замедлению метаболизма амиодарона и вызывать удлинение интервала QT. Одновременное применение препарата Фобос и амиодарона противопоказано (см раздел «Особые указания»).

Цизаприд: поступали сообщения о сердечно-сосудистых нарушениях, включая удлинение интервала QT у пациентов, которые одновременно получали флуконазол и цизаприд. Результаты контролируемого исследования показывают, что одновременное применение флуконазола в суточной дозе 200 мг и цизаприда по 20 мг четыре раза в день вызывает значительное увеличение концентрации в плазме цизаприда и удлинение интервала QT. Сопутствующее лечение флуконазолом и цизапридом противопоказано.

Терфенадин: были проведены исследования взаимодействия и выявлено, что у пациентов, получающих азолы имидазола в сочетании с терфенадином развивались серьезные сердечные аритмии, связанные с удлинением интервала QTc. В одном исследовании с применением суточной дозы флуконазола 200 мг не отмечалось удлинения интервала QTc. В другом исследовании с использованием суточной дозы флуконазола 400 мг и 800 мг было выявлено, что флуконазол в дозе 400 мг в сутки и более, при одновременном приеме, значительно повышает уровень в плазме крови терфенадина. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг или более с терфенадином противопоказано. Применение флуконазола в дозах ниже 400 мг в день совместно с терфенадином следует тщательно контролировать.

Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом может снижать клиренс астемизола, а повышение концентрации в плазме крови астемизола может привести к удлинению интервала QT и редко к появлению жизнеугрожающей аритмии. Совместное применение препарата Фобос и астемизола противопоказано.

Пимозид: хотя данное взаимодействие не изучалось в естественных условиях или в пробирке, сопутствующее применение препарата Фобос с пимозидом может привести к замедлению метаболизма пимозида. Повышение концентрации Пимозида в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких проявлениях к жизнеугрожающей аритмии, в связи с чем совместное применение препарата Фобос и пимозида противопоказано.

Хинидин: хотя данное взаимодействие не изучалось в естественных условиях или в пробирке, одновременное применение препарата флуконазола с хинидином может привести к замедлению метаболизма хинидина, что в свою очередь может вызывать удлинение интервала QT и в редких случаях к проявлению аритмии. Одновременное применение препарата Фобос и хинидина противопоказано.

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина может увеличить риск кардиотоксичности (удлинения интервала QT, трепетание/мерцание желудочков) и как следствие привести к внезапной смерти от остановки сердца. Совместное применение флуконазола и эритромицина противопоказано.

Не рекомендовано одновременное применение следующих лекарственных препаратов

Галофантрин: флуконазол может повысить концентрацию галофантрина в плазме из-за угнетающего эффекта на CYP3A4. Одновременное применение флуконазола (препарата Фобос) и галофантрина может повысить риск кардиотоксичности (удлинения интервала QT, трепетания/мерцания) и как следствие внезапной смерти от остановки сердца. Такого сочетания следует избегать.

Одновременное применение лекарственных препаратов, требующее соблюдение мер предосторожности и при необходимости корректировки дозы препарата Фобос

Гидрохлоротиазид: одновременное применение гидрохлоротиазида и флуконазола повышает на 40% концентрацию флуконазола в плазме, однако это повышение не требует изменения дозировки препарата Фобос у пациентов, получающих одновременно диуретики.

Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC (площадь под кривой концентрация-время) на 25% и к 20% снижению периода полувыведения флуконазола. У больных, получающих сопутствующую терапию рифампицином, может потребоваться увеличение дозы препарата Фобос.

Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела после пересадки костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клинически значимого влияния на всасывание флуконазола (препарата Фобос).

Влияние препарата Фобос на другие лекарственные препараты

Флуконазол является мощным ингибитором изофермента цитохрома P450 (CYP) 2C9 и умеренным ингибитором фермента CYP3A4, кроме того он также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме взаимодействий, указанных ниже, существует риск повышения плазменных концентраций других препаратов, метаболизирующихся ферментами CYP2C9 и CYP3A4 при одновременном применении с препаратом Фобос, поэтому, следует проявлять осторожность при использовании этих комбинаций, а за пациентами необходим тщательный контроль. Из-за длительного периода полувыведения угнетающее действие препарата флуконазола на ферментные системы сохраняется в течение 4-5 дней после прекращения его приема.

Альфентанил: при одновременной терапии с препаратом Фобос наблюдается снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение T½ (периода полувыведения) альфентанила. Возможным механизмом действия является угнетение флуконазолом фермента CYP3A4, в связи с чем, может потребоваться коррекция дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрация 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина может быть измерена в начале комбинированной терапии и через неделю после начала лечения. При необходимости, дозы амитриптилина/нортриптилина должны быть скорректированы.

Амфотерицин B: одновременное применение у инфицированных мышей с нормальным и ослабленным иммунитетом флуконазола и амфотерицина B, показало следующие результаты: небольшое дополнительное противогрибковое действие при системных инфекциях, вызванных C. Albicans; никакого взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans; антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение полученных в этом исследовании результатов, не известно.

Антикоагулянты: флуконазол при одновременном применении с варфарином вызывает удлинение протромбинового времени на 12%. В постмаркетинговом исследовании, как и при применении других азольных противогрибковых препаратов, сообщалось об эпизодах кровотечений (гематом, кровотечений из носа, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены), связанных с удлинением протромбинового времени у больных, получавших флуконазол одновременно с варфарином, поэтому больным, принимающим антикоагулянты кумаринового ряда необходим тщательный контроль протромбинового времени (может также потребоваться коррекция дозы варфарина).

Бензодиазепины (короткого действия), т.е. мидазолам, триазолам: после перорального приема мидазолама, флуконазол вызывал существенное повышение концентрации мидазолама, проявляющееся в виде психомоторных эффектов. Одновременный пероральный прием флуконазола 200 мг и 7,5 мг мидазолама повышает AUC мидазолама в 3,7 раза, а его период полураспада в 2,2 раза. При приеме флуконазола в ежедневной дозе 200 мг одновременно с пероральным приемом триазолама в дозе 0,25 мг, AUC триазолама повышался в 4,4 раза, а период полувыведения в 2,3 раза. Потенцирование и удлинение эффекта триазолама наблюдалось при его одновременном лечении с флуконазолом. При одновременном применении бензодиазепинов пациентами, получающими флуконазол, следует рассмотреть возможность снижения дозы бензодиазепинов, пациенты должны находиться под надлежащим контролем.

Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает на 30% концентрацию последнего в сыворотке крови. В связи с этим существует риск развития карбамазепиновой токсичности и может потребоваться коррекция дозы карбамазепина в зависимости от его концентрации/эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются ферментом CYP3A4. Флуконазол может значительно повышать системное воздействие антагонистов кальциевых каналов, поэтому в период лечения рекомендуется частый мониторинг побочного действия препаратов.

Целекоксиб: при одновременной терапии препаратом Фобос (200 мг в сутки) и целекоксибом в дозе 200 мг, отмечалось повышение Cmax целекоксиба на 68 %, AUC на 134%. Учитывая это, при одновременном применении препарата Фобос с целекоксибом, может потребоваться уменьшение в 2 раза дозы целекоксиба.

Циклофосфамид: комбинированная терапия циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эта комбинация может быть использована только при строгом контроле уровней билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: отмечался один смертельный случай от интоксикации фентанилом из-за возможного развития взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Кроме того, на здоровых добровольцах было показано, что флуконазол значительно замедляет выведение фентанила. Повышенные концентрации фентанила могут привести к угнетению дыхания, это следует учитывать и тщательно следить за пациентом для своевременного выявления признаков угнетения дыхания, может также потребоваться корректировка дозировки фентанила.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермента A-редуктазы (ГМГ-КоA-редуктазы): в случае одновременного применения флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоA-редуктазы (аторвастатин, симвастатин) метаболизирующихся посредством CYP3A4, или CYP2C9 (флувастатин), повышается риск развития миопатии и острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиза). Если одновременная терапия этими препаратами необходима, пациент должен находиться под наблюдением для своевременного выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза, а также должен проводиться контроль уровня креатинкиназы. Прием ингибиторов ГМГ-КоA-редуктазы следует прекратить, если отмечается значительное повышение уровня креатинкиназы, или если диагностирована или подозревается миопатия/рабдомиолиз.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус и др.)

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию в плазме и AUC циклоспорина. При одновременной терапии флуконазолом в дозе 200 мг в день и циклоспорина (2,7 мг/кг/сут) отмечалось 1,8-кратное увеличение AUC циклоспорина. Такое сочетание может применяться только в случае снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации в плазме крови.

Эверолимус: хотя данное взаимодействие не изучалось в естественных условиях или в пробирке, флуконазол может повышать сывороточные концентрации эверолимуса путем угнетения CYP3A4.

Сиролимус: флуконазол повышает плазменную концентрацию сиролимуса, предположительно, путем угнетения метаболизма сиролимуса с участием ферментных систем CYP3A4 и Р-гликопротеина. Эта комбинация может применяться, если проводится коррекция дозы сиролимуса в зависимости от показателей эффекта/концентрации.

Такролимус: за счет ингибирования метаболизма с участием CYP3A4 в кишечнике, флуконазол может до 5 раз повышать концентрацию перорального принятого такролимуса в сыворотке крови. В тех случаях, когда такролимус вводится внутривенно, существенных изменений фармакокинетики не наблюдалось (повышенные уровни такролимуса связаны с проявлениями его нефротоксичности). Дозу перорально вводимого такролимуса, в зависимости от его концентрации в крови, необходимо уменьшать.

Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана и его активного метаболита (Е-31 74), отвечающего за антагонизм к рецепторам ангиотензина II, поэтому пациентам в период лечения необходимо постоянно контролировать артериальное давление.

Метадон: флуконазол повышает концентрацию метадона в сыворотке крови, поэтому может потребоваться коррекция дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Cmax и AUC флурбипрофена повышались на 23% и 81%, соответственно, при одновременном назначении с флуконазолом (в сравнении с монотерапией флурбипрофеном). Аналогичным образом, Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофена] были повышены на 15% и 82%, соответственно, когда флуконазол назначался одновременно с рацемической смесью ибупрофена (400 мг), в сравнении с монотерапией ибупрофеном.

Фобос может усилить системное воздействие других НПВП, которые метаболизируются посредством CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендуется частый мониторинг для раннего выявления нежелательных побочных действий и токсичности, связанной с НПВП, также может потребоваться коррекция дозы НПВП.

Фенитоин: флуконазол угнетает печеночный метаболизм фенитоина. Сопутствующее повторное введение 200 мг флуконазола и 250 мг фенитоина внутривенно, вызвало увеличение AUC24 фенитоина на 75% и C min на 128%. При совместном приеме, сывороточные уровни концентрации фенитоина следует контролировать, чтобы избежать проявлений токсичности.

Преднизолон: зарегистрирован случай длительного (после трансплантации печени), одновременного лечения преднизоном и флуконазолом, в результате которого после трех месяцев терапии, после отмены флуконазола, развилась острая недостаточность коры надпочечников. Прекращение приема флуконазола, предположительно вызвало повышение активности CYP3A4, которое привело к усилению метаболизма преднизолона. Больным, получающим долгосрочное лечение флуконазолом и преднизолоном, после отмены приема флуконазола, необходимо тщательно контролировать функцию коры надпочечников.

Рифабутин: одновременное применение с флуконазолом приводит к повышению уровня рифабутина в сыворотке крови до 80%. Сообщалось о случаях развития увеита у пациентов, которым одновременно назначали флуконазол и рифабутин. Необходим тщательный контроль состояния пациентов, получающих одновременно препарат Фобос и рифабутин.

Саквинавир: за счет угнетения печеночного метаболизма саквинавира с участием CYP3A4 и ингибирования Р-гликопротеина, флуконазол увеличивает AUC саквинавира примерно на 50%, Cmax примерно на 55% и уменьшает клиренс саквинавира примерно на 50%. В случаях одновременного применения с препаратом Фобос, может потребоваться коррекция дозы саквинавира.

Сульфонилмочевина: при одновременном приеме, флуконазол удлиняет период полувыведения из сыворотки пероральных препаратов сульфонилмочевины (например, хлорпропамида, глибенкламида, глипизида, толбутамида). Рекомендуется частый контроль уровня глюкозы крови и соответствующее уменьшение дозы сульфонилмочевины.

Теофиллин: прием флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней приводил к снижению средней скорости клиренса теофиллина на 18%. Необходимо тщательно наблюдать пациентов, принимающих Фобос и теофиллин в высоких дозах, или пациентов с повышенным риском токсического действия теофиллина, с целью своевременного выявления симптомов передозировки теофиллина (при их появлении, в терапию следует внести корректировку).

Алкалоид Барвинка: флуконазол может повысить плазменные уровни алкалоида барвинка (например, винкристин и винбластин) и привести к нейротоксичности, из-за ингибирующего действия на CYP3A4.

Витамин А: имеется сообщение от пациента, получавшего комбинированную терапию с транс-ретиноевой кислотой (кислотной формой витамина А) и флуконазолом, у которого развился нежелательный побочный эффект, связанный с ЦНС (псевдоопухоль), который исчез после прекращения лечения флуконазолом. Эта комбинация может применяться, но следует иметь в виду возможность развития, связанных ЦНС нежелательных побочных эффектов.

Вориконазол (ингибитор CYP2C9 и CYP3A4): одновременное применение перорального вориконазола (400 мг каждые 12 часов в 1 сутки, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и перорального флуконазола (400 мг в 1-й день, затем 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) привело к повышению концентрации и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% C1: 20%, 107%) и 79% (90% CI: 40%, 128%), соответственно. Уменьшение дозы и/или частоты приема вориконазола или флуконазола, которые позволяют устранить этот эффект не установлены. Рекомендуется проведение мониторинга для своевременного выявления нежелательных побочных эффектов, если вориконазол назначается после флуконазола.

Зидовудин: из-за снижения (приблизительно на 45%) клиренса зидовудина при пероральном приеме, флуконазол увеличивает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Период полувыведения зидовудина удлиняется на 128% после комбинированной терапии с флуконазолом. Больные, получающие эту комбинацию должны наблюдаться с целью выявления побочных реакций, связанных с приемом зидовудина (в некоторых случаях может потребоваться уменьшение дозы зидовудина).

Азитромицин: не было обнаружено никакого значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином.

Пероральные контрацептивы: не отмечено существенного влияния на уровень гормонов флуконазола в дозе 50 мг, в то время как суточная доза 200 мг вызывает увеличение на 40% и 24%, AUC (площади под кривой концентрация-время) этинилэстрадиола и левоноргестрела. Таким образом, многократное применение препарата Фобос в таких дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных противозачаточных препаратов.

Ивакафтор: одновременное применение с ивакафтором, регулятором усиления трансмембранной проводимости при муковисцидозе, повышает его экспозицию в 3 раза, а его метаболита гидроксиметил- ивакафтора в 1.9 раз. Для пациентов, принимающих сопутствующую терапию умеренными ингибиторами CYP3A, такими как флуконазол и эритромицин рекомендуется уменьшение дозы ивакафтора до 150 мг один раз в день.

Тофаситиниб: повышается воздействие при совместном приеме тофаситиниба с лекарственными препаратами, которые приводят к умеренному угнетению CYP3А4 и сильному угнетению CYP2С9 (флуконазол).

Особые указания

Опоясывающий лишай

Имеется опыт применения флуконазола при лечении стригущего лишая у детей. Было выявлено, что он не превосходит в эффективности гризеофульвин (общий показатель эффективности составляет менее 20%), поэтому флуконазол в капсулах не должен применяться для лечения стригущего лишая.

Криптококкоз

Доказательства эффективности флуконазола при лечении криптококкоза других локализаций (например, легочный и кожный криптококкоз) ограничены, что не позволяет дать рекомендации по дозировке препарата.

Глубокие эндемические микозы

Доказательства эффективности флуконазола при лечении других форм эндемичных микозов, таких как паракокцидиомикоз, кожная форма лимфоцитоза, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет давать конкретные рекомендации по дозировке.

Почечная система

Фобос следует назначать с осторожностью пациентам с нарушением функции почек.

Гепатобилиарная система

Фобос следует с осторожностью назначать пациентам с нарушением функции печени. Применение флуконазола в капсулах вызывало редкие случаи серьезной печеночной токсичности (даже со смертельным исходом), в первую очередь у больных, имеющих серьезные сопутствующие заболевания. В имеющихся случаях гепатотоксичности флуконазола, отсутствует очевидная связь с общей суточной дозой, длительностью терапии, полом или возрастом пациента. Гепатотоксичность флуконазола была обычно обратимой после прекращения терапии. Пациентов, имеющих в период лечения флуконазолом отклонения в тестах, характеризующих функцию печени, необходимо тщательно наблюдать для предупреждения более тяжелых повреждений печени. Пациент должен быть проинформирован о симптомах тяжелого поражения печени (астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). В таких случаях лечение препаратом Фобос должен быть немедленно прекращено, и пациент должен обратиться к врачу.

Сердечно-сосудистая система

Некоторые азолы, включая флуконазол, могут вызывать удлинение интервала QT на электрокардиограмме. В период пост-маркетингового наблюдения, были отмечены очень редкие случаи удлинения интервала QT и мерцания/трепетания желудочков у пациентов, имеющих множественные факторы риска, такие как, органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия. У пациентов с потенциально возможными проаритмическими состояниями применять препарат Фобос следует с осторожностью.

Одновременное применение других лекарственных средств, способных вызвать удлинение интервала QT и метаболизируется посредством цитохрома P450 (CYP) 3A4 противопоказано (см разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).

Галофантрин

Было показано, что Галофантрин является субстратом CYP3A4 и может в рекомендуемых терапевтических дозировках вызвать удлинение интервала QTc, поэтому одновременное применение флуконазола и Галофантрина не рекомендуется (см раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Дерматологические реакции

Фобос в редких случаях может вызывать анафилактические реакции.

Во время лечения флуконазолом у больных в редких случаях развивались эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением Фобоса, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат Фобос при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Повышенная чувствительность

В редких случаях сообщалось о развитии анафилаксии (см раздел 4.3).

Цитохром P450

Флуконазол является сильным ингибитором CYP2C9 и умеренным ингибитором CYP3А4 и оказывает влияние на CYP2C19. Больных, получающих лечение препаратом Фобос и одновременно принимающие лекарственные препараты с узким терапевтическим действием, метаболизирующиеся посредством CYP2C9, CYP3А4 и CYP2C19, следует контролировать (смотри раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Терфенадин

Совместное применение терфенадина с флуконазолом в дозах ниже 400 мг в день следует тщательно контролировать (см разделы 4.3 и 4.5).

Надпочечниковая недостаточность

Кетоконазол, как известно, вызывает надпочечниковую недостаточность и это, хотя и редко, может быть применимо к флуконазолу.

Надпочечниковая недостаточность, связанная с сопутствующей терапией преднизолоном описана в разделе 4.5

Вспомогательные вещества

Препарат содержит лактозы моногидрат, поэтому пациенты с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Lappа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

При применении Фобоса 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симптомов обычно наблюдается через 24 ч., но для их полного исчезновения иногда требуется несколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу.

Беременность и период лактации

Имеются сообщения о множественных врожденных аномалиях (в том числе брахицефалии, дисплазии ушей, гигантском переднем родничке, искривлении бедренных костей и радио-плечевом синостозе) у грудных детей, матери которых получали лечение флуконазолом кокцидиоидомикоза (в больших дозах - 400-800 мг ежедневно) в течение трех или более месяцев. Взаимосвязь между приемом флуконазола и этими событиями не ясна. Исследования на животных не показали наличия репродуктивной токсичности. Данные нескольких сотен беременных женщин, получавших стандартные дозы (<200 мг / сут) флуконазола, вводимых в виде однократной или многократных доз в первом триместре беременности, не показали повышенного риска развития нежелательных эффектов у плода, однако в связи с недостаточностью имеющихся данных по безопасности и эффективности, препарат Фобос не следует применять при беременности. Флуконазол проникает в грудное молоко и достигает концентраций ниже, чем в плазме крови. Грудное вскармливание можно продолжать после однократного приема стандартной дозы 200 мг (или меньше) препарата Фобос. Не рекомендуется продолжать грудное вскармливание при необходимости многократного приема или приема большой дозы препарата Фобос. Флуконазол не влияет на фертильность самцов или самок крыс.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.

Следует соблюдать осторожность при управлении автомобилем или использовании техники, поскольку могут возникнуть головокружение или судороги.

Передозировка

Симптомы: галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение: симптоматическое, промывание желудка, форсированный диурез. Гемодиализ в течение 3 ч снижает концентрацию в плазме приблизительно на 50 %.

Форма выпуска и упаковка

По 7 капсул (для дозировок 50 мг и 200 мг) или по 1 капсуле (для дозировки 150 мг) помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид/поливинилиденхлорид и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 1 контурной упаковке вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25С. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

4 года

Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Реплек Фарм Лтд., Республика Македония

Скопье, ул. Козле 188, Скопье

Держатель регистрационного удостоверения

Vegapharm, Лондон, Великобритания

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:

ТОО «Cepheus Medical» (Цефей Медикал):050000, РК,

г. Алматы, ул. Панфилова 98, БЦ «OLD SQUARE», офис 807,

телефон: +7 (727) 300 69 71, эл. почта: cepheusmedical@gmail.com.