Стиварга®

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Стиварга®

Международное непатентованное название

Регорафениб

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 40 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество - регорафениб 40 мг

(эквивалентно регорафениба моногидрата 41.49 мг),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный безводный (легкая безводная кремниевая кислота)

cостав пленочной оболочки: Опадрай IIТМ 85G35294 розовый: железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), лецитин (соевый), макрогол (полиэтиленгликоль) 3350, спирт поливиниловый, частично гидролизованный, тальк, титана диоксид (Е 171).

Описание

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, с маркировкой «40» на одной стороне и «BAYER» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы.

Регорафениб

Код АТX L01ХЕ21

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

Среднее значение пикового уровня регорафениба в плазме крови составляет около 2,5 мг/л приблизительно через 3-4 часа после приема внутрь однократной дозы 160 мг регорафениба - 4 таблетки по 40 мг.

Средняя относительная биодоступность таблеток по сравнению с раствором для перорального применения составляет 69-83%.

Наибольшая концентрация регорафениба и его основных фармакологически активных метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил) наблюдалась при приеме завтрака с низким содержанием жиров (легкого) по сравнению с приемом завтрака, содержащего высокое количество жиров или натощак.

Концентрация регорафениба возрастает на 48% при приеме завтрака с высоким содержанием жиров и на 36% при приеме легкого завтрака по сравнению с приемом натощак. Концентрация метаболитов М-2 и М-5 выше при приеме легкого завтрака по сравнению с приемом натощак и ниже при приеме пищи с высоким содержанием жиров по сравнению с приемом натощак.

Распределение

Профили концентрация в плазме - время для регорафениба, а также для основных циркулирующих метаболитов показывают многократные пиковые значения по всему 24-часовому интервалу дозирования, которые возникают за счет печеночно-кишечной рециркуляции.

In vitro связывание с белками плазмы высокое и составляет 99,5%.

Метаболизм/Биотрансформация

Регорафениб метаболизируется, главным образом, в печени посредством окислительного метаболизма, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.

В плазме были идентифицированы два основных и шесть второстепенных метаболитов регорафениба. Основными циркулирующими метаболитами регорафениба в плазме крови являются М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-дезметил), которые представляют собой фармакологически активные вещества и имеют концентрацию аналогично регорафенибу в равновесном состоянии.

In vitro в сравнении с регорафенибом связывание с белками М-2 и М-5 выше (99,8% и 99,95% соответственно).

Метаболиты могут быть восстановлены или гидролизированы микрофлорой желудочно-кишечного тракта, что позволяет произвести реабсорбцию несвязанных метаболитов препарата (печеночно-кишечная рециркуляция).

Выведение

После перорального приема средний период полувыведения из плазмы для регорафениба и его метаболита М-2 составляет в разных исследованиях от 20 до 30 часов. Средний период полувыведения для метаболита М-5 составляет приблизительно 60 часов (варьирует от 40 до 100 часов).

Приблизительно 90% радиоактивной дозы восстанавливается в течение 12 дней после приема, около 71% дозы выделяется с калом (47% в виде исходного соединения, 24% в виде метаболитов) и около 19% дозы выделяется с мочой в виде глюкуронидов. Уровень выделения глюкуронидов с мочой снижается ниже 10% в условиях стационарного состояния.

Исходное соединение, обнаруженное в кале, может быть продуктом неабсорбированного препарата, желудочно-кишечное расщепления глюкуронидов либо восстановления метаболита М-2.

Линейность/нелинейность

Системное воздействие регорафениба при равновесной концентрации возрастает пропорционально дозе при дозе до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг. Накопление препарата при равновесной концентрации приблизительно в два раза превышает концентрацию в плазме, которая соответствует периоду полувыведения и частоте приема лекарственного средства. В устойчивом состоянии регорафениб достигает среднего максимального уровня в плазме крови, равного 3,9 мг/л (8,1 мкмоль/л) после приема перорально 160 мг регорафениба и соотношение максимальной и минимальной концентрации метаболитов M-2 and M-5 в плазме крови сопоставимо с таким соотношением для регорафениба.

Оба метаболита M-2 и M-5 демонстрируют нелинейную концентрацию. Принимая во внимание, что концентрации метаболитов M-2 и M-5 в плазме крови после однократного приема дозы регорафениба гораздо ниже, чем концентрации исходных соединений, концентрации метаболитов M-2 и M-5 в плазме крови в устойчивом состоянии сопоставимы с такой концентрацией для регорафениба.

Дополнительная информация для особых категорий пациентов

Пол/Пожилой возраст

Возраст и пол не оказывает влияния на фармакокинетику регорафениба.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика препарата Стиварга® у пациентов с печеночной недостаточностью A и B по шкале Чайлд-Пью (от легкой до умеренной степени тяжести) была сходна с фармакокинетикой у пациентов с нормальной печеночной функцией. Данные по пациентам с печеночной недостаточностью C по шкале Чайлд-Пью (тяжелые нарушения) по шкале отсутствуют. Регорафениб выводится из организма в основном печенью и его экспозиция может увеличиваться у данной категории пациентов.

Почечная недостаточность

Доступные клинические данные и данные моделирования фармакокинетики, основанного на физиологии, указывают на схожее воздействие регорафениба и его метаболитов M-2 и M-5 в стабильном состоянии у пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика регорафениба не была изучена у пациентов с острой почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности. Тем не менее, моделирование фармакокинетики, основанное на физиологии, не позволяет прогнозировать какие-либо значимые изменения в экспозиции у пациентов.

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб является противоопухолевым препаратом для приема внутрь. Препарат эффективно блокирует разнообразные протеинкиназы, включая киназы, участвующие в ангиогенезе (VEGFR1, -2, -3, TIE2), онкогенезе (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) и опухолевом микроокружении (PDGFR, FGFR). В частности, регорафениб подавляет мутированный KIT, главный онкоген, запускающий развитие гастроинтестинальных стромальных опухолей, и тем самым блокирует пролиферацию опухолевых клеток. В доклинических исследованиях регорафениб продемонстрировал противоопухолевую активность при различных моделях опухолей, включая модели колоректальных и гастроинтестинальных стромальных опухолей, опосредованную его антиангиогенным и антипрофилеративным действием. Кроме того, регорафениб показал антиметастатическое действие in vivo. Основные метаболиты человека (M-2 и M-5) показывают действие, аналогичное регорафенибу в моделях in vitro и in vivo.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатический колоректальный рак (МКРР)

Клиническая эффективность и безопасность препарата Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (CORRECT) при лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые прошли предварительную терапию, и для которых стандартное лечение оказалось неуспешным.

Первичным показателем оценки эффективности являлась общая выживаемость (ОВ). Вторичными критериями являлись выживаемость без прогрессирования (ВБП), уровень объективного ответа опухоли и частота контроля заболевания.

Всего было рандомизировано 760 пациентов в соотношении 2:1. Пациенты получали либо регорафениб 160 мг перорально (4 таблетки Стиварга®, содержащие 40 мг регорафениба каждая) один раз в день (N=505) плюс оптимальная поддерживающая терапия (ОПТ) (N=255), либо плацебо плюс ОПТ, циклами, с лечением в течение 3-х недель и перерывом терапии в одну неделю. Средняя суточная доза регорафениба составила 147 мг.

Пациенты продолжали получать лечение вплоть до прогрессирования заболевания или возникновения нежелательной токсичности. Предварительно запланированный промежуточный анализ эффективности был произведен после 432 случившихся летальных исходов. Исследование было выведено из слепого метода после того, как данный запланированный промежуточный анализ ОВ пересек заранее установленные границы эффективности, показав продление выживаемости при приеме препарата Стиварга® плюс ОПТ по сравнению с плацебо плюс ОПТ.

Среди 760 пациентов, медианный возраст которых составил 61 год, 61% составляли мужчины, 78% пациентов составляли представители европеоидной расы, у всех пациентов показатель общего состояния составил исходно 0 или 1 по шкале общего состояния (ОС) ECOG. Пациенты с уровнем 2 ОС и пациенты с базовой гипогидратацией ≤ 1 были исключены из базового клинического исследования. ОС ≥ 2 наблюдалось в ходе лечения препаратом Стиварга® у 11.4% пациентов. Медиана продолжительности лечения и суточная доза, а также частота изменения дозы у пациентов с ОС ≥ 2 были сопоставимыми с группой плацебо (8.3%). Большинство пациентов с ОС ≥ 2 прервали лечение в связи с прогрессированием заболевания. Первичной локализацией опухоли являлась толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или обе (6%). Мутация KRAS отмечалась у 57% пациентов, включенных в исследование.

Большинство пациентов (52%) получили 3 и более курсов терапии при метастазах. Курсы терапии включали в себя химиотерапию на основе фторпиримидина, лечение ингибитором фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), и при немутантом типе KRAS терапию ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Добавление препарата Стиварга® к ОПТ показало значительное увеличение продолжительности выживаемости по сравнению с плацебо плюс ОПТ, соотношение рисков 0,774 (р=0,005178 стратифицированный тест логарифмических рангов), медиана ОВ 6,4 месяца по сравнению с 5,0 месяцев (95% CI 0,636; 0,942).

ВБП была значительно дольше у пациентов, принимавших Стиварга® плюс ОПТ (соотношение рисков: 0,494, р<0,000001). Благоприятные показатели ОВ и ВБП стабильно не зависели от возраста, мутационного статуса KRAS и количества предшествующих курсов лечения. Частота ответа (полный ответ или частичный ответ) составила 1% и 0,4 для пациентов принимающих Стиварга® и плацебо соответственно. Частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ или стабильное заболевание) была значительно выше для пациентов, принимающих Стиварга® (41,0% против 14,9%, р<0,000001).

Таблица 1

Результаты эффективности в исследовании CORRECT

* Отношение рисков < 1 – в пользу препарата Стиварга®

** на основании оценки опухолевого ответа исследователем

*** ОПТ – оптимальная поддерживающая терапия

Анализ подгрупп в отношении общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования показал эффективность регорафениба по сравнению с плацебо вне зависимости от возраста (<65; ≥65), пола, статуса по шкале ECOG, первичного очага заболевания, времени от установления диагноза до выявления метастазов, предшествующего противоракового лечения, предшествующих линий терапии метастатического рака и мутации KRAS.

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО)

Клиническая эффективность и безопасность препарата Стиварга® была оценена в международном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы, проводившемся среди пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), предварительно получавших лечение 2 ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб и сунитиниб).

Анализ первичного показателя эффективности включал оценку выживаемости без прогрессирования (ВБП) на основе 144 случаев. Также оценивались в качестве вторичных показателей эффективности время до прогрессии заболевания (ВПЗ) и общая выживаемость (ОВ).

Всего в соотношении 2:1 было рандомизировано 199 пациентов с ГИСО, принимавших либо 160 мг регорафениба один раз в день внутрь и оптимальную сопутствующую терапию (ОПТ; n=133), либо плацебо плюс ОПТ (n=66), циклами с лечением в течение 3 недель и перерывом терапии в течение 1 недели. Средняя принимаемая суточная доза регорафениба составила 140 мг.

Пациенты продолжали получать лечение вплоть до прогрессирования заболевания или возникновения нежелательной токсичности. Пациентам, получавшим плацебо, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, был предложен немаскированный регорафениб (перекрестный вариант). Пациентам, принимавшим регорафениб, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания, и у которых, по мнению исследователя, применение регорафениба дало клинический результат, была предложена возможность продолжать прием немаскированного регорафениба.

Среди 199 пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет, мужчины составляли 64%, представители европеоидной расы составляли 68%, у всех пациентов показатель общего состояния исходно составил 0 или 1 баллов по шкале общего состояния ECOG. Общее медианное время от последнего прогрессирования заболевания до рандомизации составило 6 недель.

Назначение регорафениба плюс ОПТ привело к значительному увеличению ВБП по сравнению с применением плацебо плюс ОПТ при соотношении рисков 0,268 (95% CI 0,185; 0,388) и медианной ВБП 4,8 месяца против 0,9 месяцев (p<0,000001). Относительный риск прогрессирования заболевания или летального исхода снизился приблизительно на 73,2% среди пациентов, принимавших регорафениб, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Увеличение ВБП стабильно не зависело от возраста, пола, географического региона, общего состояния по ECOG.

ВПЗ было значительно дольше для пациентов, принимавших регорафениб плюс ОПТ по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо плюс ОПТ при соотношении рисков 0,248 (95% CI 0,170; 0,364) и ВПЗ, составившим 5,4 месяца против 0,9 месяцев (p<0,000001).

Отношение рисков для ОВ составило 0,772 (95% CI, 0,423; 1,408; р = 0,199; медианная ОВ не достигнута ни в одной из групп); 85% пациентов, первоначально отобранных в группу плацебо, после прогрессии заболевания получали регорафениб.

Таблица 2

Результаты эффективности в исследовании GRID

* Отношение рисков < 1 – в пользу препарата Стиварга®

** НД: не достагнута

*** ОПТ – оптимальная поддерживающая терапия

Всего 56 пациентов группы плацебо плюс ОПТ получали немаскированный регорафениб, и 41 пациент из группы регорафениба плюс ОПТ продолжили лечение регорафенибом после прогрессии заболевания. Медиана вторичной ВБП (по оценке исследователя) составила 5.0 и 4.5 месяцев соответственно.

Показания к применению

- лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР), которым уже проводилась, либо не показана химиотерапия на основе фторпиримидина, терапия, направленная против VEGF, и в случае дикого типа гена KRAS – терапия, направленная против EGFR

- лечение пациентов с нерезектабельными или метастатическими гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО), при прогрессировании на терапии иматинибом или сунитинибом или при непереносимости данного вида лечения

Способ применения и дозы

Препарат Стиварга® должен назначаться врачами, имеющими опыт назначения противоопухолевой терапии.

Рекомендуемая доза препарата Стиварга® составляет 160 мг (по 4 таблетки, каждая содержащая 40 мг регорафениба) внутрь один раз в день в течение 3 недель терапии с последующим перерывом в приеме таблеток в течение одной недели. Таким образом, цикл терапии составляет 4 недели.

Препарат необходимо принимать ежедневно, в одно и то же время.

Таблетку проглатывают целиком, запивая водой, после легкой пищи с содержанием жиров менее 30%.

Примером легкой пищи (маложирная) может являться один стакан злаков, 250 мл или один стакан обезжиренного молока, один кусочек тоста с джемом, яблочный сок, один стакан кофе или чая (520 калорий, 2 г жира, 17 г белка, 93 г углеводов).

При пропуске приема дозы препарата Стиварга® необходимо принять препарат в тот же самый день, как только пациент об этом вспомнит. Не следует принимать две дозы в один и тот же день для восполнения пропущенной дозы. В случае рвоты после приема регорафениба пациенту не следует принимать дополнительную дозу.

Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока наблюдается благоприятное действие препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Пациенты с общим статусом 2 и более не включались в клинические исследования. Имеются ограниченные данные по пациентам с общим статусом > 2.

Изменение в режиме дозирования

Перерыв в приеме препарата и/или снижение дозы может потребоваться исходя из индивидуальной безопасности и переносимости. Изменение дозы производится с учетом 40 мг (одна таблетка) в один шаг.

Самая минимальная рекомендуемая суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная доза составляет 160 мг.

Следует использовать таблицу ниже для получения дополнительной информации по рекомендуемым изменениям дозы и необходимых мер в случае ладонно-подошвенного кожного синдрома (ЛПС/ синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии).

Таблица 3

Рекомендуемые модификации доз и мероприятия при ЛПС

Особые указания

Таблица 4

Рекомендуемые мероприятия и модификация доз при связанных с приемом препарата нарушениях биохимических показателей функции печени

Дополнительная информация по отдельным популяциям пациентов

Дети

Эффективность и безопасность у детей не установлена.

Пожилые пациенты, в зависимости от пола и этнической принадлежности

Коррекция дозы препарата в зависимости от возраста (старше 65 лет), пола или этнической принадлежности пациента не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Регорафениб элиминируется, главным образом, печеночным путем. Клинически значимой разницы в экспозиции препарата не наблюдалось между пациентами с легкой (A по шкале Чайлд-Пью) или умеренной (B по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. У таких пациентов рекомендуется проводить тщательный мониторинг общей безопасности.

Не следует назначать Стиварга® пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (C по шкале Чайлд-Пью), поскольку Стиварга® не была исследована у данной категории пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек

В клинических исследованиях существенной разницы в воздействии, безопасности или эффективности у пациентов с легкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 60-89 мл/мин/1.73м2) и у пациентов с нормальной почечной функцией не выявлено. Ограниченные данные по фармакокинетике указывают на отсутствие разницы в воздействии препарата у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-59 мл/мин/1.73м2).

Не требуется коррекция дозы у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек. Клинические данные по пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек отсутствуют (клиренс креатинина < 30 мл/ мин/ 1.73 м2).

Побочные действия

Общий профиль безопасности препарата Стиварга® основывается на данных, полученных у более чем 1200 пациентов, получивших лечение в рамках клинических испытаний, включая данные плацебо-контролируемых исследований III фазы на 500 пациентах с метастатическим колоректальным раком ( МКРР) и 132 пациентах с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО).

Наиболее часто (≥30%) у пациентов, получающих препарат Стиварга®, наблюдались такие побочные реакции как астения/ слабость, ладонно-подошвенный синдром, диарея, снижение аппетита и потребления пищи, артериальная гипертензия, дисфония и инфекции.

Наиболее серьезные побочные реакции на препарат включают тяжелые поражения печени, кровотечения и перфорация в желудочно-кишечном тракте.

Таблица 5

* сообщалось о случаях с летальным исходом

** ладонно-подошвенная эритродизестезия по терминологии MedDRA

# в соответствии с показателями поражения печени, вызванным приемом лекарственного средства (ПППЛС) согласно классификации международной рабочей группы экспертов DILI

Описание отдельных побочных действий

Тяжелые нарушения со стороны печени

Тяжелые нарушения функции печени, связанные с приемом лекарственного средства (ПППЛС) с летальным исходом произошли у 3-х из более чем 1200 пациентов, получавших Стиваргу® в рамках всех клинических исследований (0.25%). У двух из них имелись метастазы в печень. Дисфункция печени у этих пациентов началась в течение первых 2 месяцев терапии, и характеризовалась гепато-целлюлярным характером с повышением уровней трансаминаз >20 раз выше ВГН, с последующим повышением уровня билирубина. Биопсия печени у 2 пациентов выявила гепатоцеллюлярный некроз с воспалительной клеточной инфильтрацией.

Кровотечения

Общая частота возникновения случаев геморрагии составила 19,3% пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга® в двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы. Большинство случаев кровотечения у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, имели легкую или умеренную степень тяжести (Степень 1 и 2: 16,9%), главным образом, носовое кровотечение (7,6%). Случаи с летальным исходом были нечастыми (0,6%) и были связаны с нарушениями со стороны дыхательных путей, желудочно-кишечного и мочеполового трактов.

Инфекции

В двух клинических плацебо-контролируемых исследованиях, инфекции чаще выявлялись у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга® по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (все степени: 31,0% против 14,4%). Большинство инфекций у пациентов, получавших Стиварга®, характеризовались легкой или умеренной степенью тяжести (Степень 1 и 2: 22,9%), и включали в себя инфекции мочевыводящих путей (6,8%) а также кожно-слизистую и системную грибковую инфекцию (2,4%). Разницы в смертельных исходах, связанных с инфекцией, между группами лечения не было выявлено (0,6%, группа Стиварга® против 0,6%, группа плацебо).

Ладонно-подошвенный кожный синдром

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании метастатического колоректального рака общая частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома составила 45,2% у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, по сравнении с 7,1% у пациентов, получавших плацебо. В клиническом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с ГИСО общая частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома составила 66,7% при лечении препаратом Стиварга®, по сравнению с 15,2% у пациентов, получавших плацебо. В обоих клинических испытаниях большинство случаев ладонно-подошвенного кожного синдрома у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, возникло в первый цикл лечения и характеризовалось легкой или умеренной степенью тяжести (1 и 2 степень: 28,6%, МКРР и 44,7%, ГИСО). Частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома 3 степени составила 16,6% (МКРР) и 22,0% (ГИСО). В обоих исследованиях общая частота ладонно-подошвенного кожного синдрома (78.4%, МКРР и 88.2%, ГИСО) была выше в азиатской популяции пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга® по сравнению с другими этническими группами. Частота возникновения ладонно-подошвенного кожного синдрома 3 степени в азиатской популяции составила 28.4% (МКРР) и 23.5% (ГИСО).

Артериальная гипертензия (АГ)

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с МКРР частота возникновения АГ составила 30,4% при лечении препаратом Стиварга® по сравнению с 7,9% у пациентов, получавших плацебо. В клиническом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с ГИСО общая частота возникновения АГ составила 59,1% при лечении препаратом Стиварга® по сравнению с 27,3% у пациентов, получавших плацебо. В обоих исследованиях, большинство случаев АГ у пациентов, получавших лечение препаратом Стиварга®, возникло в первый цикл лечения и характеризовалось легкой или умеренной степенью тяжести (1 и 2 степень: 22,8 %, МКРР и 31,1%, ГИСО). Частота возникновения АГ 3 степени составила 7,6% (МКРР) и 27,3% (ГИСО).

В исследованиях ГИСО наблюдался один случай АГ 4 степени.

Отклонения лабораторных показателей от нормы

Таблица 6

Связанные с лечением отклонения лабораторных показателей от нормы, выявленные в плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с метастатическим колоректальным раком (МКРР).

• Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (CTCAE), Версия 3.0

** Международное нормализованное отношение

*** Оптимальная поддерживающая терапия

• В общих терминологических критериях для нежелательных явлений (CTCAE) не обозначена 4 степень, Версия 3.0

Таблица 7

Связанные с лечением отклонения лабораторных показателей от нормы в плацебо-контролируемом исследовании III фазы (двойной слепой период) у пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО).

• Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (CTCAE), Версия 4.0

** Международное нормализованное отношение

*** Оптимальная поддерживающая терапия

• В общих терминологических критериях для нежелательных явлений (CTCAE) не обозначена 4 степень, Версия 4.0

Противопоказания

- гиперчувствительность к активному или любому вспомогательному компоненту препарата.

Лекарственные взаимодействия

Ингибиторы/ индукторы CYP3A4

Данные, полученные в ходе исследований in vitro, указывают на то, что регорафениб метаболизируется при помощи ферментов системы цитохрома CYP3A4, а также уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A9.

Введение кетоконазола (400 мг на протяжении 18 дней), сильного ингибитора CYP3A4, при однократной дозе регорафениба (160 мг на 5 день), привело к повышению средней экспозиции (AUC) регорафениба приблизительно на 33%, и снижению средней экспозиции действующих метаболитов M-2 (N-оксида) и M-5 (N-оксида и N-дизметила), приблизительно на 90%. Рекомендуется избегать сопутствующего приема сильных ингибиторов действия CYP3A4 (например, кларитромицин, сок грейпфрута, итраконазол, кетоконазол, посаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на воздействие регорафениба и его метаболитов (M-2 и M-5) в равновесном состоянии не было изучено.

Введение рифампина (600 мг на протяжении 9 дней), сильного индуктора CYP3A4, с однократной дозой регорафениба (160 мг на 7-й день) привело к сокращению средней экспозиции (AUC) регорафениба приблизительно на 50%, 3-4-кратному повышению средней экспозиции действующего метаболита M-5, и никаких изменений в экспозиции действующего метаболита M-2. Другие сильные индукторы CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) могут также усилить метаболизм регорафениба. Поскольку снижение концентраций регорафениба в плазме крови может привести к сниженной эффективности, следует избегать приема сильных индукторов CYP3A4 или необходимо рассмотреть альтернативное сопутствующее лекарственное средство, без какой-либо способности или с минимальной способностью стимулировать CYP3A4.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

Данные, полученные в ходе исследований in vitro, указывают на то, что регорафениб, а также его активный метаболит M-2 ингибируют глюкуронидацию, опосредованную уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазами UGT1A1 и UGT1A9, тогда как метаболит M-5 ингибирует только UGT1A1 при концентрациях, которые достигаются в стабильном состоянии in vivo.

Прием регорафениба с 5-дневным перерывом до введения иринотекана приводит к повышению приблизительно на 44% средней экспозиции (AUC) SN-38, субстрата UGT1A1 и действующего метаболита иринотекана. Также наблюдалось увеличение AUC иринотекана приблизительно на 28%. Это указывает на то, что сопутствующий прием регорафениба может усилить системное воздействие на субстраты UGT1A1 и UGT1A9. Клиническая значимость данных показателей не известна.

Белок резистентности рака молочной железы (БРРМЖ) и субстраты P-гликопротеина

Данные, полученные в ходе исследований in vitro, указывают на то, что регорафениб, M-2 и M-5 являются ингибиторами БРРМЖ (значения IC50 около 40 - 70 нМ для регорафениба, 390 нМ для М-2 метаболита и 150 нМ для М-5 метаболита), а также на то, что регорафениб и М-2 являются ингибиторами P-гликопротеина (значение IC50 составляет около 2 мкмоль/л для регорафениба и 1,5 нМ для М-2 метаболита) при концентрации, которая достигается in vivo при равновесном состоянии. Сопутствующий прием регорафениба может повысить концентрации сопутствующих субстратов БРРМЖ в плазме крови, такие как, например, метотрексат или субстрат P-гликопротеина, как, например, дигоксин.

Субстраты селективных изоформ CYP

Данные, полученные в ходе исследований in vitro, указывают на то, что

регорафениб представляет собой конкурентный ингибитор фермента CYP2C8 (значение Ki составляет 0,6 мкмоль/л), CYP2C9 (значение Ki составляет 4,7 мкмоль/л), CYP2B6 (значение Ki составляет 5,2 мкмоль/л) при концентрации, которая достигается в устойчивом состоянии in vivo (максимальная концентрация в плазме крови составляет 8,1 мкмоль/л). Способность ингибировать фермент CYP3A4 in vitro (значение Ki составляет 11,1 мкмоль/л) и CYP2C19 (значение Ki составляет 16,4 мкмоль /л) была менее ярко выраженная.

Клинические исследования маркерного субстрата проводились с целью оценить воздействие регорафениба в дозировке 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерного субстрата CYP2C8 (росиглитазон) CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам).

Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафениб можно назначать совместно с субстратами ферментов CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, и CYP2C19 без клинически значимого лекарственного взаимодействия (смотрите также раздел «Особые указания»).

Антибиотики

Профиль «концентрация-время» указывает на то, что регорафениб и его метаболиты могут подвергаться печёночно-кишечной рециркуляции (смотрите раздел «Фармакокинетика»). Сопутствующий прием антибиотиков, который влияет на флору желудочно-кишечного тракта может повлиять на печёночно-кишечную рециркуляцию регорафениба и привести к сниженному воздействию регорафениба. Клиническая значимость такого потенциального взаимодействия неизвестна, но может привести к снижению эффективности регорафениба.

Особые указания

Воздействие на печень

Побочные действия

Перед назначением Стиварга® рекомендуется выполнять функциональные тесты печени (АЛТ, АСТ и билирубин) и проводить тщательный контроль (как минимум каждые две недели) первые 2 месяца лечения. После чего необходимо продолжить непрерывный мониторинг как минимум один раз в месяц, а также по клиническим показаниям.

Регорафениб представляет собой ингибитор уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы UGT1A1 (смотрите раздел «Лекарственные взаимодействия»). У пациентов с синдромом Жильбера может возникнуть легкая непрямая (неконъюгированная) гипербилирубинемия.

Пациентам, у которых наблюдается ухудшение показателей функциональных тестов печени, связанное с лечением препарата Стиварга® (а именно, если нет свидетельств каких-либо других альтернативных причин, таких как постпеченочный холестаз или прогрессирование заболевания), следует рассмотреть необходимость изменения дозы и следовать рекомендациям в Таблице 2 (смотрите раздел «Способ применения и дозы», «Изменение в режиме дозирования»).

Способ применения и дозы

Не следует назначать Стиварга® пациентам с острой печеночной недостаточностью (C по шкале Чайлд-Пью), поскольку Стиварга® не была исследована в данной группе пациентов и лекарственное воздействие у данных пациентов может усилиться.

Кровотечения

Побочные действия

Ишемия миокарда и инфаркт

Стиварга® ассоциирована с повышенной частотой возникновения ишемии миокарда и инфаркта миокарда (смотрите раздел «Побочные действия»).

Пациенты с ишемической болезнью сердца в анамнезе должны находиться под наблюдением врача на предмет клинических признаков и симптомов ишемии миокарда. Пациентам, у которых развилась сердечная ишемия и/или инфаркт миокарда, рекомендуется прекратить прием Стиварга® до нормализации состояния. Решение о повторном возобновлении лечения препаратом Стиварга® следует принимать при тщательном анализе потенциальной пользы и риска для каждого отдельно взятого пациента. Лечение препаратом Стиварга® следует прекратить, если не наблюдается нормализации состояния.

Не наблюдалось разницы в частоте возникновения клинически значимых аритмий сердца или сердечной недостаточности между пациентами, принимавших Стиварга® и группой плацебо.

Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии

Побочные действия

Признаки и симптомы СЗОЛ включают в себя эпилептические припадки, головную боль, изменение в психическом состоянии, нарушения зрения или корковую слепоту с ассоциированной гипертензией или без нее. Диагноз СЗОЛ требует подтверждения путем визуализации мозга. Пациентам, у которых развился СЗОЛ, рекомендуется прекращение приема Стиварга® наряду с контролем гипертензии и поддерживающим лечением других симптомов. Безопасность повторного лечения препаратом Стиварга® у пациентов с ранее диагностированным СЗОЛ неизвестна.

Прободение ЖКТ и фистула

Побочные действия

Безопасность повторного лечения препаратом Стиварга® у пациентов после развития гастроинтестинальной перфорации или фистулы неизвестна.

Артериальная гипертензия

Способ применения и дозы

Осложнения, связанные с заживлением ран

Формальных исследований влияния Стиварга® на заживление ран не проводилось.

Тем не менее, учитывая, что лекарственные средства с антиангиогенными свойствами могут ослабить или воздействовать на процесс заживления ран, рекомендовано временное прекращение терапии Стиварга® в случае проведения обширных хирургических вмешательств с позиций предосторожности.

Клинический опыт касательно времени повторного начала лечения Стиварга® после обширного хирургического вмешательства ограничен. В этой связи решение о возобновлении терапии препаратом после обширных хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

Дерматологическая токсичность

Побочные действия

Мероприятия профилактики ЛПС включают в себя контроль всех кожных

утолщений и применение обувных подушек и перчаток для профилактики напряжения от давления на подошву ног и ладони. Лечение ЛПС может включать применение кератолитических кремов (например, кремы на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксикислоты, наносимых в умеренном количестве только на поврежденные области), а также увлажняющих кремов (наносимых обильно) для облегчения симптомов. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы Стиварга® или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Стиварга® отменяют.

Отклонение биохимических и метаболических лабораторных показателей от нормы

Стиварга® ассоциирована с повышенной частотой возникновения отклонений в показателях электролитов (включая гипофосфатемию, гипокальциемию, гипонатриемию и гипокалиемию), а также в метаболических показателях (включая повышение тиреотропного гормона, липазы и амилазы). Эти отклонения, как правило, носят легкий или умеренный характер, не связаны с клиническими проявлениями и, как правило, не требуют прерывания в лечении или снижения дозы.

Способ применения и дозы

Важная информация о вспомогательных веществах

Суточная доза регорафениба 160 мг содержит 2.427 ммоль (или 55.8 мг) натрия. Это необходимо принимать во внимание у пациентов с контролем натрия в пище. Суточная доза 160 мг содержит 1.68 мг лецитина (получаемого из сои).

Репродуктивная функция, беременность и период лактации

Беременность

Данных по применению препарата в период беременности нет. Исходя из механизма действия, существует вероятность, что регорафениб оказывает вредное воздействие на развитие плода при его приеме во время беременности.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Препарат Стиварга® не следует назначать во время беременности.

Период лактации

Неизвестно выделяется ли регорафениб или его метаболиты с грудным молоком. Риск для вскармливаемого грудью ребенка невозможно исключить. Регорафениб может отрицательно повлиять на рост и развитие младенца. Грудное вскармливание следует прекратить в период приема Стиварга®.

Репродуктивная функция

Данные по воздействию Стиварга® на репродуктивную функцию человека отсутствуют. Результаты, полученные в ходе проведения исследований на животных, указывают на то, что регорафениб может отрицательно влиять на репродуктивную функцию мужчин и женщин.

Женщины детородного возраста/контрацепция

Женщин детородного возраста необходимо информировать о потенциальной опасности для плода. Женщины детородного возраста и мужчины должны быть обеспечены эффективной контрацепцией во время лечения и, как минимум, на протяжении 8 недель после ее завершения.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Стиварга® у детей не установлена.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и потенциально опасными механизмами

Исследований не проводилось.

В случаях когда у пациентов во время лечения препаратом Стиварга® наблюдаются симптомы, влияющие на концентрацию внимания и реакцию, рекомендовано воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами до исчезновения таковых симптомов.

Передозировка

Максимальная доза препарата Стиварга®, изученная в клинических исследованиях составляет 220 мг в день.

Симптомы: наиболее частыми побочными действиями при данной дозировке наблюдались дерматологические нарушения, дисфония, диарея, воспаление слизистой, сухость во рту, потеря аппетита, гипертензия, усталость.

Лечение: специального антидота не существует.

При подозрении на передозировку следует немедленно прекратить прием препарата Стиварга® и начать проведение оптимальной поддерживающей терапии.

Пациентов следует наблюдать до стабилизации состояния.

Форма выпуска и упаковка

По 28 таблеток вместе с осушителем помещают в белый непрозрачный пластиковый флакон вместимостью 45 мл из полиэтилена высокой плотности с белой закручивающейся крышкой с пиктограммой из полипропилена с уплотнительной вставкой и защитой от открывания детьми.

По 3 флакона вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 30 С. Хранить в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

После первого вскрытия флакона использовать в течение 7 недель.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Байер Фарма АГ

D-51368 Леверкузен, Германия

Владелец регистрационного удостоверения

Байер Фарма АГ, Берлин, Германия

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукта (товара)

ТОО «Байер КАЗ»

ул. Тимирязева, 42, бизнес-центр «Экспо-Сити», пав. 15

050057 Алматы, Республика Казахстан, тел. +7 727 258 80 40,

факс: +7 727 258 80 39, e-mail: kz.claims@bayer.com