Ревлимид (15 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Ревлимид

Халықаралық патенттелмеген атауы

Леналидомид

Дәрілік түрі

5 мг, 10 мг, 15 мг және 25 мг капсулалар

Құрамы

Ревлимид 5 мг, капсулалар

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 5 мг леналидомид

қосымша заттар: сусыз лактоза, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты,

капсула корпусы: титанның қостотығы (E171), желатин,

капсула қақпағы: титанның қостотығы (E171), желатин,

қара сия: шеллак, этанол, 2-пропанол, бутанол, пропиленгликоль, тазартылған су, аммиак ерітіндісі, калий гидроксиді, темірдің қара тотығы (E172).

Ревлимид 10 мг, капсулалар

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 10 мг леналидомид

қосымша заттар: сусыз лактоза, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты,

капсула корпусы: темірдің сары тотығы (E172), титанның қостотығы (E171), желатин

капсула қақпағы: индигокармин FD&C көк 2, темірдің сары тотығы (E172), титанның қостотығы (E171), желатин,

қара сия: шеллак, этанол, 2-пропанол, бутанол, пропиленгликоль, тазартылған су, аммиак ерітіндісі, калий гидроксиді, темірдің қара тотығы (E172)

Ревлимид 15 мг, капсулалар

Бір капсуланың құрамында

белсенді зат – 15 мг леналидомид

қосымша заттар: сусыз лактоза, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты,

капсула корпусы: титанның қостотығы (E171), желатин

капсула қақпағы: индигокармин FD&C көк 2, титанның қостотығы (E171), желатин,

қара сия: шеллак, этанол, 2-пропанол, бутанол, пропиленгликоль, тазартылған су, аммиак ерітіндісі, калий гидроксиді, темірдің қара тотығы (E172).

Ревлимид 25 мг, капсулалар

Бір капсуланың құрамында:

белсенді зат –25 мг леналидомид

қосымша заттар: сусыз лактоза, микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, магний стеараты,

капсула корпусы: титанның қостотығы (E171), желатин,

капсула қақпағы: титанның қостотығы (E171), желатин,

қара сия: шеллак, этанол, 2-пропанол, бутанол, пропиленгликоль, тазартылған су, аммиак ерітіндісі, калий гидроксиді, темірдің қара тотығы (E172).

Сипаттамасы

«2» өлшемді, қарамен «REV» және «5 mg» деп жазылған, ақтан ақ дерлік түске дейінгі мөлдір емес қатты желатинді капсулалар (5 мг доза үшін).

«0» өлшемді, қарамен «REV» және «10 mg» деп жазылған, бозғылт-сары түсті мөлдір емес корпусы және көк-жасыл түсті мөлдір емес қақпағы бар қатты желатинді капсулалар (10 мг доза үшін).

«0» өлшемді, қарамен «REV» және «15 mg» деп жазылған, ақтан ақ дерлік түске дейінгі мөлдір емес корпусы және жасылдау-көгілдір түсті мөлдір емес қақпағы бар қатты желатинді капсулалар (15 мг доза үшін).

«0» өлшемді, қарамен «REV» және «25 mg» деп жазылған ақтан ақ дерлік түске дейінгі мөлдір емес қатты желатинді капсулалар (25 мг доза үшін).

Капсуланың ішінде – ақтан ақ дерлік түске дейінгі немесе ақ дерліктен бозғылт-сары түске дейінгі ұнтақ.

Фармакотерапиялық тобы

Иммунодепрессанттар. Басқа да иммунодепрессанттар. Леналидомид.

ATX коды L04AX04

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Леналидомид құрылымына көмірсудың асимметриялық атомы кіреді, сондықтан да, ол оптикалық белсенді S(‑) және R(+) түрлерінде болуы мүмкін. Леналидомид осы изомерлердің рацемиялық қоспасы түрінде болады. Леналидомид органикалық еріткіштерде әдетте жақсы ериді, 0.1N HCl буферлік ерітіндісінде ең жоғары ерігіштікке жетеді.

Сіңуі

Леналидомид дені сау еріктілер аш қарынға ішке қабылдағаннан кейін асқазан-ішек жолынан тез сіңеді, плазмадағы ең жоғары концентрациясына қабылдаудан соң 0,5 және 2 сағат аралығында жетеді. Көптеген миеломасы бар емделушілерде де, дені сау еріктілерде де ең жоғары концентрациялары (Cmax) мен концентрация-уақыт қисығы астындағы ауданы (AUC) дозаның артуына пропорционал ұлғаяды. Бірнеше реттік дозаларын қабылдау дәрілік препараттың жиналуына әкелмейді. Плазмадағы леналидомид S- және R- энантиомерлерінің салыстырмалы экспозициясы, тиісінше, шамамен, 56% және 44% құрайды.

Майлы және калориясы жоғары тағамды қатарлас қабылдау дені сау еріктілерде препараттың сіңу дәрежесін төмендетеді, бұл концентрация-уақыт қисығы астындағы аудан (AUC) мәнінің шамамен 20% төмендеуіне және плазмадағы Cmax концентрациясының 50% азаюына алып келеді. Алайда, леналидомид тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталған көптеген миеломасы бар емделушілермен жасалған негізгі тіркеу сынақтарында дәрілік препарат ас ішуге байланыссыз қабылданды. Сондықтан, леналидомидті тамақпен де, ашқарынға да қабылдауға болады.

Таралуы

In vitro (14C)-леналидомидтің қан плазмасы ақуыздарымен байланысуы көптеген миеломамен науқастарда және дені сау еріктілерде, тиісінше, 23% және 29% құрады.

Леналидомид дені сау еріктілерде 25 мг/тәулік доза қабылдағаннан кейін ұрық сұйықтығынан табылады (қабылданған дозадан < 0,01%), ал препарат қабылдауды тоқтатқаннан кейін 3 күн өткен соң табылмайды («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Биотрансформациясы және шығарылуы

Іn vitro метаболизм зерттеулерінің нәтижелері Р450 цитохромы жүйесі изоферменттерінің адамдағы леналидомид метаболизміне қатыспайтынын көрсетеді, сондықтан леналидомид пен Р450 цитохромы жүйесінің изоферменттерін тежейтін препараттарды бірге қолданғанда метаболизмдік дәрілік өзара әрекеттесу ықтималдығы аз. Іn vitro зерттеулерінің нәтижелері леналидомидтің CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A немесе UGТ1А1 изоферменттерін тежеу әсерінің жоқ екенін көрсетеді. Осылайша, осы изоферменттердің субстраттарымен бірге тағайындалғанда леналидомидтің кез келген клиникалық мәнді дәрілік өзара әрекеттесудің дамуына ықпал ету ықтималдығы аз.

Іn vitro зерттеулерінің деректері бойынша леналидомид адамның сүт безі обырына төзімділік ақуызының (BCRP), көптеген дәрілік төзімділік ақуызы MRP1, MRP2 немесе MRP3 тасымалдағыштарының, (ОАТ) ОАТ1 және ОАТ3 органикалық аниондар тасымалдағыштарының, органикалық аниондар (ОАТР1В1) 1В1 полипептид-тасымалдағышының, органикалық катиондар (ОСТ) ОСТ1 және ОСТ2 тасымалдағышының, МАТЕ (multidrug and toxin extrusion protein) тектестігінің МАТЕ1 ақуыз тасымалдағышының және органикалық катиондар (OCTN), OCTN1 және OCTN2 түпнұсқалық тасымалдағыштарының субстраты болып табылмайды.

Леналидомидтің in vivo BSEP (Bile Salt Export Pump – өт қышқылдарының экспорт сорғысы) энерготәуелді BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 немесе OCT2 тасымалдағыштарына қатысты тежегіш қасиеттерін танытуы белгісіз, соның өзінде, in vitro, 20 мкмоль дейінгі концентрацияларында оның тежеу әсері білінбеген.

Леналидомидтің негізгі бөлігі несеппен шығарылады. Бүйрек функциясы қалыпты емделушілерде бүйрек экскрециясының жалпы клиренстегі үлесі 90% құрайды; 4% леналидомид нәжіспен шығарылады.

Леналидомид организмде мүлде метаболизденбейді, 82% қабылданған доза өзгеріссіз күйде несеппен шығарылады. Гидрокси-леналидомид пен N-ацетил-леналидомид шығарылған дозаның, тиісінше, 4,59% және 1,83% бөлігін құрайды. Леналидомидтің бүйректік клиренсі шумақтық сүзіліс жылдамдығын арттырады, сондықтан да үдеріс сипаты әрі баяу, әрі белсенді болады.

Тәулігіне 5-тен 25 мг дейінгі дозаларда қабылдағанда плазмадан жартылай шығарылу кезеңі дені сау еріктілерде шамамен 3 сағат және көптеген миеломасы бар емделушілерде 3-тен 5 сағатқа дейін құрайды.

Егде жастағы емделушілер

Егде жастағы емделушілерде леналидомид фармакокинетикасын бағалау үшін арнайы клиникалық зерттеулер жүргізілмеген. 39-дан 85 жасқа дейінгі емделушілердің фармакокинетикалық деректері қамтылған қауымдық талдауда жас шамасының леналидомид клиренсіне (плазмадағы экспозиция) ықпалы анықталмаған. Егде жаста бүйрек функциясының бұзылу ықтималдығының жоғары екенін ескеріп, препарат дозасын таңдағанда сақ болу және ем аясында бүйрек функциясын мұқият бақылап отыру керек.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Леналидомид фармакокинетикасын бүйрек функциясының ісіктік емес текте бұзылған емделушілерде зерттелген. Аталған зерттеуде бүйрек функциясын жіктеу үшін екі әдіс пайдаланылды: тәуліктік несептегі креатинин клиренсін өлшеу және креатинин клиренсін Кокрофт-Голт формуласы бойынша есептеу. Зерттеу бүйрек функциясы төмендегенде (< 50 мл/мин) препараттың жалпы клиренсінің пропорционалды төмендеп, AUC мәнінің артуына әкелетінін көрсетті. Бүйрек жеткіліксіздігі орташа, бүйрек жеткіліксіздігі ауыр және бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы емделушілерде AUC мәндері, бүйрек функциясы қалыпты науқастар мен бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл науқастарды біріктірген топпен салыстырғанда, тиісінше, шамамен 2,5, 4 және 5 есе жоғарылады. Леналидомидтің жартылай шығарылу кезеңі креатинин клиренсі > 50 мл/мин емделушілердегі шамамен 3,5 сағаттан бастап, бүйрек функциясы төмендеген КК < 50 мл/мин емделушілерде 9 сағатқа дейіннен көп ұзарады. Алайда, бүйрек функциясының бұзылуы асқазан-ішек жолынан леналидомидтің сіңуіне әсер етпейді. Дені сау еріктілер мен көптеген миеломамен науқастар арасындағы Cmax мәні бойынша айырмашылықтар байқалмайды. Шамамен 30% препарат организмнен 4-сағаттық диализ сеансы барысында шығарылды. Бүйрек функциясы бұзылған науқастарға ұсынылатын дозаның түзетілуі «Қолдану тәсілі және дозалары» бөлімінде сипатталған.

Бауыр жеткіліксіздігі

Бауыр жеткіліксіздігінің ауырлығы жеңіл дәрежедегі (N=16, жалпы билирубин >1 және ≤1,5 x ЖҚШ, жоғарғы қалып шегі, немесе АСТ > ЖҚШ) емделушілерде фармакокинетикалық деректердің қауымдық талдауы ауырлығы жеңіл дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігінің леналидомид клиренсіне (плазмадағы экспозиция) ықпалының жоқ екенін көрсетті. Бауыр жеткіліксіздігі орташа және ауыр дәрежелі емделушілерге қатысты деректер алынбаған.

Басқа да ішкі факторлар

Фармакокинетикалық деректерінің қауымдық талдауы ересек емделушілердегі леналидомид клиренсіне дене салмағының (33-135 кг), жыныс, нәсіл және онкогематологиялық ауру типінің клиникалық мәнді ықпалының жоқ екенін көрсетті.

Фармакодинамикасы

Леналидомидтің әсер ету механизмі ісікке қарсы, антиангиогенді, проэритропоэздік және иммуномодуляциялаушы қасиеттеріне негізделген. Леналидомид көптеген миеломаның (КМ) плазмалық ісік жасушаларын және 5 хромосоманың цитогенетикалық ақаулы жасушаларын қоса, гемопоэздік ісіктердің кейбір желілерінің жасушалар пролиферациясын тежейді. Леналидомид T-жасушалар және өзіндік киллер-жасушалар (КЖ) арқылы жасушалық иммунитетті арттырады, сондай-ақ T-жасушалар КЖ пролиферациясын индукциялайды. Леналидомид ангиогенезді тежеп, эндотелий жасушаларының жылжуы мен адгезиясын және ұсақ тамырлардың түзілуін бөгейді, сондай-ақ CD34+ діңді гемопоэздік жасушалармен фетальді гемоглобин экспрессиясын индукциялайды және моноциттермен қабындыратын цитокиндер (мысалы, ісік некрозы факторы-α (ІНФ-α) және интерлейкин ИЛ‑6) секрециясын тежейді.

Клиникалық тиімділігі және қауіпсіздігі

Ревлимид тиімділігі мен қауіпсіздігі көп орталықтық рандомизацияланған салыстырмалы жасырын плацебо-бақыланатын қатарлас-топтық екі III фаза (MM-009 және MM-010) зерттеулерінің нәтижелерімен расталған, онда көптеген миеломамен науқастар дексаметазонмен бірге леналидомид немесе 2-ші желідегі ем ретінде тек дексаметазон алған. Леналидомид/дексаметазонмен ем алған MM-009 және MM-010 зерттеулеріндегі 353 емделушінің 45,6% бөлігін 65 жастағы немесе одан асқан емделушілер құрады. MM‑009 және MM-010 зерттеулеріне қатысқан 704 емделушінің 44,6% бөлігін 65 жастағы немесе одан асқан емделушілер құраған.

Екі зерттеуде де тиімділігінің бастапқы соңғы нүктесі үдеуге дейінгі уақыт (TTP) болып табылды. Жалпы алғанда, ММ-009 зерттеуінде 353 емделуші, леналидомид/дексаметазон алған топта 177 және плацебо/дексаметазон алған топта 176 емделуші бағаланды, және, жалпы алғанда, 351 емделуші ММ-010 зерттеуінде: леналидомид/дексаметазон алған топта 176 емделуші және плацебо/дексаметазон алған топта 175 емделуші бағаланды.

Екі зерттеудің де жоспарлы аралықтық талдауы леналидомид/дексаметазонмен біріктіріп емдеудің тиімділіктің бастапқы соңғы нүктесі және TTP (бақылау кезеңінің орташа ұзақтығы - 98,0 апта) бойынша тек дексаметазонмен емдеу желісінен статистикалық тұрғыда елеулі (p < 0.00001) асып кететінін көрсетті. Екі зерттеуде де леналидомид/дексаметазон тобындағы толық және жалпы жауап көрсеткіштері дексаметазон/плацебо алған топтағыдан едәуір жоғары болды. Осы талдау нәтижелері плацебо/дексаметазон алған топтың емделушілеріне леналидомид/дексаметазонмен біріктірілген ем алу мүмкін болу үшін емдеу кодтарын ашу қажеттілігіне бірізді әкелді.

Тиімділігін ұзақ уақыт талдау, орта есеппен, 130,7 апта құрайтын бақылау кезеңінде жасалды. 1 кестеде MM‑009 және MM‑010 зерттеулері бойынша бақылау кезеңіндегі тиімділігін талдау нәтижелері берілген.

1 кесте: MM-009 және MM‑010 зерттеулері бойынша ұзақ уақыт бақылау кезеңінің аяқталу күнінде тиімділігін талдау нәтижелерін жинақтау (бақылаудың аяқталу күндері – тиісінше, 2008 жылғы 23 шілде және 2008 жылғы 2 наурыз)

a: емдеу топтары арасындағы тіршілік қабілеті қисықтарын салыстырудың екі жақты рангтық критерий.

b: екі жақты үзіліссіз-түзетілетін хи-квадрат критерий.

Эксплоративті зерттеу

3 фазаны ашық, рандомизацияланған, көп орталықтық зерттеу көптеген миеломасы алғаш диагностикаланған 445 емделушінің қатысуымен жүргізілді; 222 емделуші леналидомид және төмен дозаланған дексаметазон алған топта рандомизацияланды, ал 223 емделуші стандартты дозаланған леналидомид пен дексаметазон алған топта рандомизацияланды. Стандартты дозаланған леналидомид/дексаметазон алған топта рандомизацияланған емделушілер емдеудің алғашқы төрт циклында әр 28 күн сайын 1-ден 21 күнге дейін 25 мг/тәулік леналидомидке қоса, әр 28 күн сайын 1-ден 4, 9-дан 12 және 17-ден 20 күнг дейін 40 мг/тәулік дексаметазон қабылдады. Леналидомид пен төмен дозаланған дексаметазон алатын топта рандомизацияланған емделушілер әр 28 күн сайын 1-ден 21 күнге дейін 25 мг/тәулік леналидомидке қоса, әр 28 күн сайын 1, 8, 15 және 22 күндері 40 мг/тәулік төмен дозаланған дексаметазон қабылдады. Леналидомид пен төмен дозаланған дексаметазон алған топта 20 емделушіге (9,1%), стандартты дозаланған леналидомид/дексаметазон алған топтағы 65 емделушімен (29,3%) салыстырғанда, кем дегенде, емдеуді бір рет үзу талап етілді.

Кейінгі талдауда өлімнің едәуір төмендеуі көптеген миеломасы алғаш диагностикаланған және бақылау кезеңі, орта есеппен, 72,3 апта құрайтын емделушілер арасында, 19,3% (43/223) стандартты дозаланған леналидомид/дексаметазон алған топпен салыстырғанда, леналидомид пен төмен дозаланған дексаметазон алған 6.8% (15/220) топта байқалды.

Алайда, бақылау ұзаққа созылғанда тіршілік қабілетінің көрсеткіші бойынша төмен дозаланған дексаметазон пайдасына айырмашылығының қысқару үрдісі байқалды.

Қауымдағы емделушілер арасындағы жекеше айырмашылықтарды ескеріп, бұл нәтижелерді абайлап түсіндіру керек.

Еуропалық Медициналық агенттік көптеген миеломасы бар балалар қауымындағы Ревлимид зерттеуінің нәтижелерін ұсыну міндеттемесінен өндірушіні босатты (препаратты педиатрияда қолдану жөніндегі ақпарат алу үшін «Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз).

Қолданылуы

• көптеген миеломаға шалдыққан, кем дегенде, емнің бір желісін алған ересек науқастарды дексаметазонмен біріктіріп емдеу үшін

Қолдану тәсілі және дозалары

Емдеуді көптеген миеломасы (КM) бар емделушілерді емдеу тәжірибесі бар дәрігердің қатаң бақылауымен бастап, жүргізген жөн.

Ұсынылатын дозалануы

Ревлимидтің ұсынылатын бастапқы дозасы қайталанатын 28‑күндік циклдардың 1‑21 күндері тәулігіне 1 рет ішке қабылданатын 25 мг құрайды. Дексаметазонның ұсынылатын дозасы емнің алғашқы 4 циклының әр 28‑күндік циклындағы 1‑4, 9‑12 және 17‑20 күндері тәулігіне 1 рет ішке қабылданатын 40 мг, артынан әр бірізді 28‑күндік циклдың 1-4 күндері күніне 1 рет 40 мг құрайды.

Емді жалғастыру немесе дозаны модификациялау клиникалық және зертханалық көрсеткіштер негізінде жүргізіледі («Айрықша нұсқауларын» қараңыз). Дәрігер науқастың ахуалы мен аурудың сатысын назарға алып, дексаметазон дозасын мұқият таңдау керек.

Леналидомидпен емдеуді, егер нейтрофильдердің абсолютті саны (НАС) < 1,0 x 109/л және/немесе тромбоциттер саны < 75 x 109/л құраса, немесе, плазмалық жасушалармен сүйек кемігінің инфильтрациялануына қарай, тромбоциттер саны < 30 x 109/л болса, бастауға болмайды.

Емдеу барысында ұсынылатын дозаны түзетулер немесе оны жаңғыртулар

Төменде берілген доза түзетулері нейтропения, тромбоцитопения немесе ауырлығы 3 немесе 4 дәрежедегі уыттанудың басқа түрлерін бақылау үшін ұсынылған, олардың Ревлимид қолданумен байланысын жоққа шығаруға болмайды.

Дозаны қадамдап азайту

Тромбоцитопения

Нейтропения

Нейтропения жағдайында дәрігер емделушіге өсу факторы препараттарын тағайындау мүмкіндігін қарастыруы тиіс.

Емделушілердің ерекше топтары

Балалар мен жасөспірімдер

Ревлимид қауіпсіздігі мен тиімділігі 0-ден 17 жасқа дейінгі балаларда анықталмаған. Емделушілердің осы тобында қолдану жөнінде деректер жоқ.

Егде жастағы емделушілер (65 жастан асқан)

Егде жастағы емделушілердегі леналидомид фармакокинетикасын зерттеу нәтижелері «Фармакокинетикасы» бөлімінде берілген. Клиникалық зерттеулер барысында леналидомид 86 жасқа дейінгі науқастарға тағайындалды («Фармакодинамикасын» қараңыз). Леналидомид/дексаметазон немесе плацебо/дексаметазон алған топтарда 65 жастағы немесе одан асқан емделушілер пайызы елеулі ерекшеленбеген. Жалпы, үлкен жас тобындағы науқастарда препаратқа көбірек сезімтал болу мүмкіндігін жоққа шығаруға болмаса да, жасырақ емделушілерде және егде жастағы емделушілерде леналидомид тиімділігі мен қауіпсіздігінде айырмашылықтар болмаған. Егде жастағы науқастарда бүйрек функциясының бұзылу ықтималдығы көп екендіктен, препарат дозасын абайлап таңдау керек, емделу кезінде бүйрек функциясына мониторинг жасау ұсынылады.

Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілер

Леналидомид көбінесе бүйрекпен шығарылады, сондықтан дозаны таңдау кезінде сақтық таныту керек; бүйрек функциясын бақылау ұсынылады.

Бүйрек жеткіліксіздігі жеңіл түрдегі емделушілерге дозаны түзету қажет емес. Кестеде бүйрек жеткіліксіздігі орташа немесе ауыр түрдегі, сондай-ақ бүйрек жеткіліксіздігінің терминалдық сатысындағы емделушілерге ұсынылатын препараттың бастапқы дозалары берілген.

 

1 Емдеудің 2 циклынан кейін емге жауап болмағанда, бірақ көтерімділігі жақсы болса, препарат дозасын тәулігіне 1 рет 15 мг дейін арттыруға болады.

2 Дозаны ем жақсы көтерімді болғанда тәулігіне 1 рет 10 мг дейін арттыруға болады.

Леналидомидпен емдеу басталған соң бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде леналидомид дозасын кейіннен модификациялау, жоғарыда сипатталғандай, емделушідегі емнің жекеше көтерімділігіне негізделген болуы тиіс.

Бауыр жеткіліксіздігі бар емделушілер

Бауыр функциясы бұзылған емделушілерде леналидомидтің арнайы зерттеулері жүргізілмегендіктен, осы санаттағы тұлғаларға арналған препаратты дозалаудың арнаулы нұсқаулары жоқ.

Қолдану тәсілі

Ревлимид капсулаларын күн сайын белгілі бір уақытта қабылдау ұсынылады. Капсулаларды ашуға, сындыруға немесе шайнауға болмайды; оларды ас ішуге байланыссыз сумен ішіп, бүтіндей жұтқан жөн. Егер доза қабылдауды өткізіп алған сәттен 12 сағаттан аз уақыт өтсе, емделуші өткізіп алған дозасын қабылдай алады. Егер доза қабылдауды өткізіп алған сәттен 12 сағаттан көп уақыт өтсе, өткізіп алған дозаны қабылдауға болмайды. Кезекті дозаны келесі күні әдеттегі уақытта қабылдау керек.

Жағымсыз әсерлері

Қауіпсіздік бейіні бойынша жинақталған деректер

III фазаның плацебо-бақыланатын екі зерттеуінде көптеген миеломасы бар 353 емделуші леналидомид/дексаметазонмен біріктірілген ем алған, ал 351 плацебо/дексаметазонмен біріктірілген ем алған.

Ең ауыр жағымсыз реакцияларға жататындар:

• Көктамыр тромбоэмболиясы (тереңдегі көктамыр тромбозы, өкпе артериясының тромбоэмболиясы) («Айрықша нұсқауларын» қараңыз);

• 4-ші дәрежелі нейтропения («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Біріккен зерттеулерде (MM-009 және MM-010) леналидомид алған көптеген миеломамен науқастарда мынадай жағымсыз реакциялар көбірек жиі байқалған: әлсіздік (43,9%), нейтропения (42,2%), іш қату (40,5%), диарея (38,5%), бұлшықеттер құрысуы (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) және бөрту (21,2%).

Кестелер түрінде берілген жағымсыз реакциялар

Леналидомид/дексаметазонмен ем алатын емделушілерде байқалатын жағымсыз реакциялар төмендегі кестеде берілген және ағза-жүйе кластары мен туындау жиілігі бойынша жүйеленген. Төменде берілген жағымсыз реакциялар жиілігі, тиісінше, мынадай градацияда белгіленген: өте жиі (≥1/10); жиі (≥1/100, <1/10); жиі емес (≥1/1000, <1/100), сирек (≥1/10000, <1/1000) және өте сирек (<1/10000, бірлі-жарым жағдайларды қоса), жиілігі белгісіз (қолда бар деректер бойынша бағаланбайды).

Төмендегі кесте негізгі клиникалық зерттеулер жүргізу барысында алынған деректер бойынша құрастырылған. Деректер негізгі клиникалық зерттеулерде, плацебо/дексаметазон тобымен салыстырғанда, леналидомид/дексаметазон тобында емдеудің ұзақ жалғасуын көріністеу үшін түзетілмеген («Фармакодинамикасын» қараңыз).

2 кесте: Леналидомид алған көптеген миеломасы бар емделушілерде клиникалық зерттеулерде білінген және постмаркетингтік деректерден алынған жағымсыз реакциялар

^ - «Жағымсыз әсерлерін» қараңыз – таңдамалы жағымсыз реакциялар сипаттамасы

† постмаркетингтік деректерге сай

Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Тератогенділік

Леналидомид өмірге қатер төндіретін туа біткен ауыр ақаулардың дамуына әкелетін айқын тератогенді әсері бар зат – талидомидтің құрылымдық аналогы түрінде болады. Маймылдарда жүргізілген тәжірибелік зерттеулер талидомид үшін сипатталған нәтижелерге ұқсас нәтижелерді көрсетті («Фертильділік, жүктілік және емшекпен қоректендіру; Гендік уыттылық және канцерогенезін» қараңыз). Егер леналидомид жүктілік кезінде қабылданса, туа біткен ақаулардың даму қаупі зор. 

Нейтропения және тромбоцитопения

Леналидомидтің дексаметазонмен біріктірілімін қолдану көптеген миеломасы бар емделушілерде 4 ауырлық дәрежесіндегі нейтропенияның даму жиілігінің жоғарылауымен қатар жүрді (дексаметазон мен плацебо біріктірілімін қабылдаған емделушілердегі 0,6%-бен салыстырғанда, леналидомидті дексаметазонмен қабылдаған емделушілерде 5,1%). Леналидомидтің дексаметазонмен біріктірілімін қабылдаған емделушілерде 4 ауырлық дәрежесіндегі фебрильді нейтропенияның білінуі жиі емес - 0,6% (дексаметазон мен плацебо біріктірілімін қабылдаған емделушілерде - 0,0%).

Көптеген миеломада леналидомидтің дексаметазонмен біріктірілімін қолдану 3 және 4 ауырлық дәрежесіндегі тромбоцитопенияның даму ықтималдығының жоғарылауымен қатар жүрген (дексаметазон мен плацебо біріктірілімін қабылдаған емделушілердегі 2,3% және 0,0%-бен салыстырғанда, тиісінше, леналидомидті дексаметазонмен қабылдаған емделушілерде 9,9% және 1,4%).

Көктамыр тромбоэмболиясы

Леналидомидті дексаметазонмен қолдану көптеген миеломасы бар емделушілерде тереңдегі көктамырлар тромбозының және өкпе артериясы тромбоэмболиясының жоғары даму қаупімен қатар жүреді («Дәрілермен өзара әрекеттесуін» қараңыз). Эритропоэздік дәрілерді бір мезгілде тағайындау немесе сыртартқыда тереңдегі көктамырлар тромбозының болуы емделушілердің осы тобында тромбоз асқынуларының қаупін арттыруы мүмкін.

Миокард инфарктісі

Леналидомид қабылдаған емделушілерде, әсіресе, белгілі қауіп факторлары болғанда миокард инфарктісінің жағдайлары болды.

Геморрагиялық бұзылулар

Геморрагиялық асқынулар жүйе-ағза кластарына сәйкес берілген: қан және лимфа жүйесі тарапынан бұзылулар; жүйке жүйесі тарапынан (бассүйекішілік қан құйылу); тыныс алу жүйесі, кеуде қуысы және көкірек ортасы ағзалары тарапынан (мұрыннан қан кету); асқазан-ішек жолы тарапынан (гингивальді, геморроидальді, ректальді қан кетулер); бүйрек және несеп шығару жолдары тарапынан (гематурия) бұзылулар; жарақаттар, уыттанулар және манипуляциялар асқынулары (соғылулар) және тамырлық бұзылулар (экхимоздар).

Аллергиялық реакциялар

Аллергиялық реакциялардың/аса жоғары сезімталдық реакцияларының дамуы хабарланды. Леналидомид пен талидомид арасындағы айқаспалы реакция болу мүмкіндігі жөнінде жарияланымдар бар.

Ауыр тері реакциялары

Стивенс-Джонсон синдромы (СДС) және уытты эпидермалық некролиз (УЭН) дамуы жөнінде хабарламалар бар. Сыртартқысында талидомид қабылдау кезіндегі бөртпенің ауыр түрлері болған емделушілерге леналидомид тағайындауға болмайды.

Басқаша орналасқан алғашқы қатерлі ісіктер

* Клиникалық зерттеулерде білінген жаңа қатерлі жаңа түзілімдер миеломасы бар емделушілерде леналидомидтің дексаметазонмен біріктірілімін қолданудан кейін, бақылаумен салыстырғанда, ең алдымен негіздік жасушалы немесе жалпақ жасушалы тері обыры түрінде болды.

Жедел миелолейкоз

Жүйелі миелолейкоз жағдайлары алғаш диагностикаланған көптеген миеломаның клиникалық зерттеулерінде леналидомидті мелфаланмен біріктіріп алған емделушілерде немесе мелфаланның жоғары дозасынан және аутологиялық гемопоэздік діңді жасушалар трансплантациясынан (ASCT) кейін бірден байқалды («Айрықша нұсқауларын» қараңыз).

Бауыр жеткіліксіздігі

Жедел бауыр жеткіліксіздігі және холестаз (өлімге ұшыратуы зор), уытты гепатит, цитолиздік гепатит, аралас цитолиздік/холестаздық гепатит сияқты бауыр функциясының бұзылулары хабарланады (жиілігі белгісіз). 

Рабдомиолиз

Рабдомиолиз жағдайлары сирек, ал кейбіреулері леналидомидті статиндер тобының препараттарымен қабылдау кезінде байқалған.

Қалқанша без аурулары

Айрықша нұсқаулар

Асқазан-ішек жолының аурулары

Леналидомид қолдану аясында асқазан-ішек жолының тесілуі тіркелген. Асқазан-ішек жолының тесілуі сепсистік асқынуларға және өліммен аяқталуға әкелуі мүмкін.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

• жүктілік және лактация кезеңі

• бала туу қабілеті сақталған әйелдер, Жүктіліктен сақтану бағдарламасының барлық қажетті шарттарын қадағалау мүмкін болатын жағдайларды қоспағанда

• леналидомидке немесе препараттың қосымша компоненттеріне жоғары сезімталдық («Құрамын» қараңыз)

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Эритропоэздік дәрілік заттарды, сондай-ақ тромбоз қаупін арттыруы мүмкін басқа да дәрілерді, мысалы, гормон алмастырушы ем препараттарын леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп қабылдаған көптеген миеломасы бар емделушілерде сақтықпен қолдану керек («Айрықша нұсқауларын» және «Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Ішуге арналған контрацептивтер

Ішуге арналған контрацептивтермен дәрілік өзара әрекеттесуіне зерттеу жүргізілмеген. Леналидомид ферменттер индукторы болып табылмайды. Адам гепатоциттеріне in vitro зерттеулерінде леналидомид әртүрлі концентрацияларда CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 және CYP3A4/5 индукциясын туындатпаған. Демек, егер леналидомид монотерапия ретінде қабылданса, гормональді контрацептивтерді қоса, препарат тиімділігінің төмендеуіне әкелетін индукция ықтималдығы аз. Алайда, белгілі болғандай, дексаметазон CYP3A4 цитохромының әлсіз-орташа индукторы болып табылады және басқа ферменттер мен тасымалдаушыларға ықпал етеді. Дексаметазон ішуге арналған контрацептивтер тиімділігін төмендетуі мүмкін. Жүктіліктен тиімді қорғану үшін Жүктіліктен сақтану бағдарламасында көрсетілген дәрілерді пайдалану қажет («Фертильділік, жүктілік және емшекпен қоректендіру; Гендік уыттылық және канцерогенезін» қараңыз).

Варфарин

Леналидомидтің 10 мг-лік бірнеше дозаларын бір мезгілде қабылдау R- және S-варфарин бір реттік дозасының фармакокинетикасына ықпал етпейді. Бір реттік 25 мг варфарин дозасын бір мезгілде қабылдау леналидомид фармакокинетикасына әсер етпейді. Дегенмен, клиникалық қолдану кезінде (дексаметазонмен біріктіріп емдеу) өзара әрекеттесудің болу-болмауы белгісіз күйде қалады. Дексаметазон ферменттердің әлсіз-орташа индукторы болып табылады, ал оның варфаринге ықпалы белгісіз. Емделу кезінде варфарин концентрациясын мұқият бақылау ұсынылады.

Дигоксин

Тәулігіне 10 мг дозадағы леналидомидті дигоксинмен бір мезгілде тағайындау қан плазмасында дигоксин (0.5 мг, бір реттік доза) концентрациясының 90% СА-да (сенім аралығы) 14 % ұлғаюымен қатар жүреді [0.52%-28.2%]. Емдік жағдай өзгергенде әсерінің ауысуы белгісіз (леналидомидтің аса жоғары дозалары және дексаметазонды қатарлас қабылдау). Осылайша, леналидомидпен емдеу аясында дигоксин концентрациясын бақылау ұсынылады.

Статиндер

Леналидомидті статиндер тобы препараттарымен біріктіріп қабылдағанда осы препараттардың жиынтық әсерінен болуы мүмкін рабдомиолиз қаупінің жоғарылауы болады. Осыған орай, емдеудің алғашқы апталарында тиянақты клиникалық мониторинг жасау және зертханалық бақылау ұсынылады.

Дексаметазон

Бір мезгілде дексаметазонды (күніне 40 мг) бір рет немесе бірнеше рет қабылдау оны күніне 25 мг дозада бірнеше рет қабылдағанда леналидомид фармакокинетикасына клиникалық мәнді ықпалын тигізбейді.

Р-гликопротеин (P-gp) тежегіштерімен өзара әрекеттесуі

Леналидомид in vitro P-gp тежегіштері емес, P-gp субстраты болып табылады. P-gp хинидин (күніне 2 рет 600 мг) күшті тежегішін немесе P-gp орташа тежегіші/темсиролимус субстратын бір мезгілде бірнеше рет қолдану леналидомид (күніне 25 мг) фармакокинетикасына клиникалық мәнді ықпалын тигізбейді. Темсиролимус фармакокинетикасы леналидомидпен бірге қолданғанда өзгермеген.

Айрықша нұсқаулар

Жүктілікке қатысты сақтандырулар

Леналидомид – талидомидтің құрылымдық аналогы. Жүкті әйелдер тератогенді әсері айқын талидомид қабылдағанда ұрықтың ішкі ағзаларының ауыр және өмірге қатерлі бұзылулары туындайтыны белгілі. Маймылдарда жүргізілген леналидомидтің тәжірибелік зерттеулері бұрын сипатталған талидомидке тән нәтижелермен ұқсас нәтижелерді көрсетті («Фертильділік, жүктілік және емшекпен қоректендіру; Гендік уыттылық және канцерогенез» бөлімдерін қараңыз). Жүктілік кезінде леналидомид қабылдағанда туа біткен ақаулардың даму қаупі өте зор.

Жүктіліктен сақтану бағдарламасының бүкіл талаптарын қалтқысыз қадағалау, егер оның болмауы сенімді түрде расталмаған болса, бала туу қабілеті сақталған бала туу жасындағы барлық емделушілерге міндеттеледі.

Бала тууға қабілетсіз әйелдер

Емделуші әйел немесе емделуші еркектің сексуалдық жұптас-әйелі, өзінде аталатын факторлардың ең болмаса біреуі болса, бала тууға қабілетті болып САНАЛМАЙДЫ:

• ≥50 жас шамасы және табиғи аменореяның ≥1 жылдық ұзақтығы*;

• гинеколог растаған аналық бездер функциясының мерзімінен бұрын төмендеуі;

• сыртартқыдағы екі жақты сальпингоофорэктомия немесе гистерэктомия;

• XV генотипі, Тернер синдромы, жатырдың анатомиялық ақауы.

* Обырға қарсы емнің нәтижесіндегі немесе бала емізу кезеңіндегі аменорея бала туу қабілетінің болуын жоққа шығармайды.

Нұсқаулар

Бала туу қабілеті сақталған әйелдерге, егер әйел төменде көрсетілген соларға сәйкес міндетті шарттардың ең болмаса біреуін қадағаламаса, леналидомид қабылдау қарсы көрсетілімді:

• леналидомидтің ұрыққа тератогенді әсерінің болуы мүмкін екенін білу;

• леналидомидпен емдеу басталғанша 4 апта бойы, емдеудің бүкіл курсы бойына және емдеуден кейін 4 апта тиімді контрацепция әдістерін үздіксіз пайдалану қажет екенін түсіну;

• тіпті аменорея жағдайында да тиімді контрацепция ережелерін түгел қадағалау;

• тиімді контрацепцияның барлық ережелерін сақтауға қабілетті болу;

• жүктіліктің болжамды салдарларын, сондай-ақ жүктіліктің басталуынан күдіктенгенде кеңес алуға тез ұмтылу қажеттілігін білу және түсіну;

• леналидомид тағайындалған және жүктілік тестісінің теріс нәтижелерін алған соң контрацепцияның тиімді шараларын қадағалауды шұғыл бастау қажет екенін түсіну;

• түтіктік стерилизация расталған жағдайларды қоспағанда, әр 4 апта сайын жүктілік тестісінің қажеттілігін ұғыну және оны өткізу;

• леналидомидпен емделу аясындағы барлық болжамды қолайсыз зардаптар мен алдын ала сақтану шараларын түсінгенін растау.

Леналидомид қабылдайтын ерлер үшін фармакокинетикалық деректер емделу барысында леналидомидтің ұрық сұйықтығынан өте төмен концентрацияда табылғанын және дені сау еріктілерде препарат қабылдауды тоқтатқаннан кейін 3 күн өткен соң табылғанын көрсетті («Фармакокинетикасын» қараңыз). Алдын ала сақтану шаралары ретінде леналидомид қабылдайтын барлық ерлер:

• жүкті әйелмен немесе бала туу жасындағы әйелмен сексуалдық қатынас кезінде леналидомидтің тератогенді әсер ету қаупінің болуы мүмкін екенін түсінуі;

• емделу кезеңінде және емдеуді тоқтатқан және/немесе емдеу аяқталған соң 1 апта бойы контрацепцияның сенімді әдістерін пайдаланбайтын жүкті әйелдермен немесе бала туу жасындағы әйелдермен сексуалдық қатынас кезінде (тіпті вазэктомия өткеруден кейін) мүшеқаптар пайдалану қажеттілігін түсінуі;

• егер оның жұптас-әйелі ол Ревлимидпен емделген кезде немесе Ревлимидпен ем тоқтатылған соң бірден жүкті болып қалса, бұл жөнінде өзінің емдеуші дәрігерін шұғыл хабардар етуі тиіс екенін және оның жұптас-әйеліне тератолог-дәрігер кеңесіне жүгінуге кеңес берілетінін түсінуі тиіс.

Бала туу қабілеті сақталған әйелге леналидомидпен ем тағайындайтын дәрігер:

• емделуші әйелдің Жүктіліктен сақтану бағдарламасының барлық шарттарына қанағаттанғанына, сондай-ақ Бағдарлама шарттарын тиянақты түсінгеніне сенімді болуы;

• емделуші әйелдің жоғарыда аталған шарттарды түгел сақтауға келісімін алуы тиіс.

Контрацепция ережелері

Бала туу қабілеті сақталған әйелдер тиімділігі жоғары контрацепция әдістерінің бірeуін леналидомидпен емдеу басталғанша 4 апта бойы, бүкіл емдеу кезеңінде және емдеу аяқталғаннан кейін 4 апта бойы, сондай-ақ емдеудегі үзілістер жағдайында пайдалануы тиіс. Ай сайын құжат жүзінде расталатын бүкіл көрсетілген мерзім бойына сексуалдық қатынастардан толық бас тартатын емделуші әйелдер ғана бұған қосылмайды. Қажет болса, емделуші әйел контрацепцияның тиімді әдісін таңдау үшін маманға жолдануы тиіс.

Сай келетін контрацепция әдістеріне мыналар жатады:

• теріастылық гормональді импланттар;

• левоноргестрел бөлінетін жатырішілік жүйелер;

• медроксипрогестерон ацетатының депо-препараттары;

• жатыр түтіктерін байлап тастау;

• жұптасына жасалатын вазэктомия (ұрық сұйықтығының теріс екі талдауымен расталады);

• овуляцияны тежейтін құрамында прогестерон бар таблеткалар (мысалы, дезогестрел).

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Теріастылық гормональді импланттар немесе левоноргестрел бөлінетін жатырішілік жүйелер орнатылатын сәтте жұқпалы асқынулар қаупінің жоғарылауымен және өздігінен болатын қынаптық қан кетулермен байланысты. Осыған орай, әсіресе, нейтропениясы бар емделуші әйелдерге алдын алу мақсатында антибиотиктер тағайындау қажет.

Мыс бөлінетін жатырішілік жүйелер пайдалану, әдетте, имплантация сәтіндегі жұқпалы асқынулардың жоғары даму қаупімен және науқас әйелдегі нейтропенияның немесе тромбоцитопенияның айқындылығын күшейтуі мүмкін етеккір кезіндегі қатты қан кетумен байланысты ұсынылмайды.

Жүктілік тестілері

Жүктілікке жасалатын сезімталдығы кемінде 25 мХБ/мл тестілер емдеуші дәрігердің, сексуалдық қатынастардан тұрақты да толық бас тартатындарды қоса, бала туу қабілеті сақталған барлық әйелдерді бақылауымен төменде берілген әдістемеге сәйкес атқарылуы тиіс. Тестілер ем тағайындалған күні орындалады. Бала туу қабілеті сақталған әйел леналидомидтің алғашқы дозасын ем тағайындалған сәттен бастап 7 күннен кешікпей қабылдауы тиіс.

Емдеуді бастар алдында

Жүктілікке тестілер, тіпті егер емделуші әйел тиімді контрацепция әдістерін ем басталғанша соңғы 4 апта бойы пайдаланған болса да, емдеуші дәрігердің бақылауымен ем тағайындалған күні немесе емдеуші дәрігерге қаралудан 3 күн бұрын жасалады. Тест нәтижелері леналидомидпен емдеу басталған сәтте емделуші әйелде жүктіліктің жоқ екенін растауы тиіс.

Бақылау кезеңі және емнің аяқталуы

Жүктілікке тестілер емдеуші дәрігер бақылауымен әр 4 апта сайын, соның ішінде жатыр түтіктері байланған емделуші әйелдерден басқа, леналидомид қабылдау аяқталғаннан кейін 4 аптадан соң да орындалады. Осындай жүктілік тестілері ем кезекті тағайындалған күні немесе емдеуші дәрігерге көрінуден 3 күн бұрын өткізіледі.

Ерлер

Леналидомид препарат қабылдау кезінде ұрық сұйықтығынан өте төмен концентрацияларда табылады, ал дені сау еріктілерде препарат қабылдауды тоқтатқаннан кейін 3 күн өткенде табылмайды («Фармакокинетикасы» бөлімін қараңыз). Алдын ала сақтану шаралары ретінде және, мысалы, бүйрек жеткіліксіздігінің салдарынан препараттың шығарылу уақыты ұзарған емделушілерді ескергенде, егер сексуалдық жұптасы – жүкті әйел немесе тиімділігі жоғары контрацепция әдістерін пайдаланбайтын бала туу жасындағы әйел болса (тіпті егер еркек вазэктомияны өткерсе де), барлық емделуші ерлер леналидомидпен емделудің бүкіл курсы бойына, емдегі үзілістер кезінде және емдеу аяқталған соң 1 апта бойы мүшеқап пайдалануы тиіс.

Қосымша алдын ала сақтану шаралары

Емделушілер Ревлимидті өзге тұлғаларға бермеуі тиіс. Пайдаланылмаған препаратты емдеу аяқталғаннан кейін медициналық мекемеге қайтару қажет.

Емделушілерге леналидомидпен емделудің бүкіл кезеңі бойына және емдеу курсы аяқталғаннан кейін 1 апта бойы донор қанын немесе шәуһет тапсыруға рұқсат етілмейді.

Оқу-үйрену материалдары, препаратты тағайындау мен берудегі шектеулер

Леналидомидпен емдеу қауіпсіздігін арттыру және тератогенді әсер қатерін төмендету үшін тіркеу куәлігінің ұстаушысы дәрігерлерді олардың емделушілеріне қажетті оқу-үйрену материалдарымен қамтамасыз етеді, олар өзінде леналидомидтің болжамды тератогенді әсері туралы бүкіл қажетті ақпаратты, ем кезіндегі, оған дейінгі және одан кейінгі контрацепция бойынша ұсынымдарды және жүктілікке тестілерді пайдалану жөніндегі нұсқауды қамтиды. Дәрігер ер және әйел жынысты емделушілерді леналидомидтің тератогенді қатері мен Жүктіліктен сақтану бағдарламасында көрсетілген жүктіліктен қорғанудың қатаң шараларынан хабардар етуі және емделушілерді оқытып-үйрететін кітапшамен, емделуші картасымен және/немесе емделушілер карталарының ұлттық жүйесіне сәйкес баламалы құралмен қамтамасыз етуі тиіс. Ұлттық аумақтағы мақұлданбаған көрсетілімдер бойынша қолдану жағдайларына мұқият мониторинг жасау мақсатында таратылуын бақылау жүйесіне емделушілер карталарын және/немесе препараттың тағайындалуын және/немесе берілуін және көрсетілімге қатысты толық деректердің жиналуын бақылауға арналған баламалы құралды пайдалану жатады. Дұрысында, жүктілікке тест, ем тағайындау және препаратты беру тек бір күн ішінде атқарылуы тиіс. Леналидомид ұрпақ өрбіту жасындағы әйелдерге ем тағайындалудан және дәрігер бақылауымен орындалған жүктілік тестісінің теріс нәтижесін алудан соң 7 күн ішінде берілуі тиіс.

Препарат бала туу қабілеті сақталған әйелдерге емдеудің 4 аптасынан аспайтын, емделушілердің қалған санаттарының бәріне 12 аптадан аспайтын уақытқа берілуі тиіс.

Басқа да айрықша нұсқаулар және алдын ала сақтану шаралары

Жүрек-қантамыр бұзылулары

Миокард инфарктісі

Леналидомид қабылдайтын емделушілерде, атап айтқанда, жүрек-қантамыр ауруларының қауіп факторлары бар тұлғаларда миокард инфарктісінің жағдайлары жөнінде хабарламалар бар. Бірінші кезекте сыртартқыда тромбоз болуын қамтитын қауіп факторлары болған жағдайда науқастардың жай-күйін бақылауға алып, сондай-ақ барлық басқарылатын қауіп факторларының (шылым шегу, артериялық гипертензия, гиперлипидемия) ықпалын мүмкіндігінше азайтуға бағытталған әрекеттер жасау қажет.

Көктамырлық және артериялық тромбоэмболия

Көптеген миеломасы бар емделушілерде леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп емдеу көктамыр тромбоэмболияларының (көбінесе тереңдегі көктамыр тромбоздары және өкпе артериясының тромбоэмболиялары) және артериялық тромбоэмболиялардың (көбінесе миокард инфарктісі және ми қан айналымының бұзылулары) жоғары даму қаупімен қатар жүреді – «Дәрілермен өзара әрекеттесуі» мен «Жағымсыз әсерлерін» қараңыз. Демек, тромбоэмболиялардың қауіп факторлары бар, соның ішінде сыртартқысында тромбоздар болған емделушілердің ахуалын бақылау қажет. Шылым шегу, артериялық гипертензия, гиперлипидемия сияқты басқарылатын қауіп факторларын мүмкіндігінше жою шараларын қабылдау керек. Сыртартқыдағы тромбоэмболиялық асқынулар, эритропоэтинмен қатарлас ем, орын басушы гормональді ем ең көп болжамалы мәнге болады. Осылайша, эритропоэздік белсенділігі бар препараттар, сондай-ақ тромбоздардың даму қаупін арттыруы мүмкін препараттар (мысалы, гормон алмастырушы ем) леналидомидті дексаметазонмен бірге қабылдайтын көптеген миеломамен науқастарға абайлап тағайындалуы тиіс. Гемоглобиннің 120 г/л-ден жоғары концентрациясы эритропоэтинмен емнің тоқтатылуын жорамалдайды.

Дәрігерлер мен емделушілер тромбоэмболияның даму мүмкіндігін айғақтайтын клиникалық симптомдарды мұқият бағалауы тиіс. Емделушілерге ентігу, кеуде қуысының ауыруы, қолдың немесе аяқтың ісінуі сияқты симптомдар білінген жағдайда дереу дәрігерге қаралу қажет екені ескертілу керек. Көктамыр тромбоэмболияларының алдын алу үшін, әсіресе, қосымша қауіп факторлары бар емделушілерде тромбозға қарсы препараттар пайдалану ұсынылады. Алдын алу мақсаттарында тромбозға қарсы ем тағайындау шешімін жекеше қауіп факторларын мұқият бағалаудан кейін қабылдау керек.

Тромбоэмболия симптомдары білінген жағдайда леналидомидпен емдеу тоқтатылып, антикоагулянттармен стандартты ем басталуы тиіс. Антикоагулянттармен емдеу аясында науқас ахуалы тұрақтанып, кез келген тромбоэмболиялық асқынулар басылған соң қауіп/пайдасы жағымды бағаланғанда леналидомидпен емдеуді бастапқы дозасында жаңғыртуға болады. Емделуші әріқарай леналидомидпен емделудің бүкіл кезеңі бойына антикоагулянттар қабылдауды жалғастырған жөн.

 

Нейтропения және тромбоцитопения

Леналидомидтің дозаны шектейтін ауыр уытты құбылыстары нейтропения мен тромбоцитопения болып табылады. Леналидомидпен емдеу басталғанша, емнің алғашқы 8 аптасында әр апта сайын, ал артынан ай сайын цитопенияға мониторинг жасау үшін лейкоциттер санын, қан формуласын, тромбоциттер санын, гемоглобин, гематокритті анықтау қамтылатын толық қан талдауын жасау қажет. Нейтропения дамығанда препарат дозасын азайту қажет болуы мүмкін («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз). Нейтропения дамыған жағдайда өсу факторы препараттарын тағайындау мақсатқа сай. Емделушілер температураның кез келген жоғарылауы жөнінде емдеуші дәрігеріне дер мезгілінде мәлімдеуі қажет екенінен хабардар болуы тиіс. Леналидомидті басқа да миелодепрессиялық препараттармен сақтықпен тағайындау керек.

Көптеген миеломамен науқастарда леналидомид пен дексаметазон бір мезгілде тағайындалғанда 4-ші ауырлық дәрежесіндегі нейтропенияның даму қаупі өте жоғары (5,1%  - леналидомид/дексаметазон алған науқастар тобында және 0,6% - плацебо/дексаметазон алған науқастар тобында; «Жағымсыз әсерлерін» қараңыз). 4-ші ауырлық дәрежесіндегі фебрильді нейтропения көріністерінің тіркелуі жиі емес (0,6% - леналидомид/дексаметазон алған науқастар тобында және 0,0% - плацебо/дексаметазон алған науқастар тобында; «Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Көптеген миеломамен науқастарда леналидомид пен дексаметазон бір мезгілде тағайындалғанда 3-ші және 4-ші ауырлық дәрежесіндегі тромбоцитопенияның жоғары даму жиілігі білінеді (науқастарда, тиісінше, леналидомид/дексаметазонмен емдеу аясында 9,9 және 1,4%, ал плацебо/дексаметазонмен емдеу аясында 2,3 және 0,0%; «Жағымсыз әсерлерін» қараңыз). Дәрігер мен емделуші тарапынан, әсіресе, қан кетуге бейімділікті арттыруға қабілетті дәрілік препараттар бір мезгілде қолданылған жағдайларда, петехиялар мен мұрыннан қан кетуді қоса, қатты қанағыштық белгілері мен симптомдарына мұқият бақылау ұсынылады («Жағымсыз әсерлерін» қараңыз).

Бүйрек жеткіліксіздігі

Леналидомидтің көбінесе бүйрекпен бөлінетінін ескеріп, бүйрек жеткіліксіздігімен науқастарда бүйрек функциясының жағдайын және леналидомид дозасын мұқият бақылауға алу қажет («Қолдану тәсілі және дозаларын» қараңыз).

Қалқанша без функциясы

Гипотиреоз және гипертиреоз жағдайлары жөнінде хабарламалар бар. Емдеуді бастар алдында қалқанша без функциясына ықпал етуге қабілетті қатар жүретін ауруларды бағалау керек.

Емдеуді бастар алдында қалқанша без функциясын бағалау және оны Ревлимид қолдану аясында ұдайы бақылау ұсынылады.

Шеткергі нейропатия

Қазіргі уақытта, өзінің айқын шеткергі нейропатияны туғызу қабілетімен белгілі леналидомид пен талидомид молекулаларының құрылымдық ұқсастығын ескеріп, леналидомид ұзақ уақыт қабылданғанда оның нейроуытты әсер ету мүмкіндігін жоққа шығаруға болмайды.

Ісік лизисі синдромы

Леналидомидтің айқын антинеопластикалық белсенділігімен байланысты, әсіресе, ісік көлемі ауқымды науқастарда ісік лизисі синдромының дамуы мүмкін. Бұл науқастарға жалпыға ортақ алдын алу шараларын қолданумен тиісті бақылау ұйымдастырылуы тиіс.

Аллергиялық реакциялар

Аллергиялық реакциялар/жоғары сезімталдық реакцияларының жағдайлары жөнінде хабарламалар бар («Жағымсыз әсерлерін»қараңыз). Леналидомид пен талидомид арасындағы болжамды айқаспалы реакциялар туралы ғылыми жарияланымдар бар екеніне байланысты, сыртартқысында талидомидпен емделу кезеңіндегі аллергиялық реакциялары көрсетілген емделушілердің жай-күйін ерекше мұқият бақылау керек.

Ауыр тері реакциялары

Стивенс-Джонсон синдромы (СДС) мен уытты эпидермалық некролиздің (УЭН) даму жағдайлары жөнінде хабарламалар бар. Теріде эксфолиативті немесе буллезді бөрту білінгенде немесе СДС немесе УЭН дамуынан күдіктенгенде леналидомид қабылдауды дереу тоқтатып, осы реакциялар басылған соң жаңғыртпаған жөн. Тері реакцияларының басқа түрлері пайда болған жағдайда, олардың айқындылығына қарай, үзіліс жасау немесе леналидомидті тоқтату қажеттілігін қарастыру керек. Сыртартқысында талидомид қолдану аясында ауыр тері реакциялары көрсетілген емделушілерге леналидомид тағайындауға болмайды.

Лактозаны көтере алмаушылық

Ревлимид капсулаларының құрамына лактоза кіреді. Сирек аурулары – галактоза көтере алмаушылығы, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкоза-галактоза мальабсоробциясы синдромы бар емделушілерге препарат қолдану ұсынылмайды.

 

Пайдаланылмаған капсулалар

Емделушілер аталған дәрілік препаратты өзге тұлғаларға ешқашан бермеуі тиіс. Пайдаланылмаған препаратты ем аяқталған бойда емдеуші дәрігерге қайтару қажет.

Басқаша орналасқан алғашқы қатерлі ісіктер

Клиникалық зерттеулерде бұрын леналидомидпен және дексаметазонмен ем алған емделушілерде (100 емделуші-жасына 3,98), бақылау тобымен салыстырғанда (100 емделуші-жасына 1,38), басқаша орналасқан қатерлі алғашқы ісіктер (БОАІ) аса жоғары жиілікте болды. Инвазиялық емес БОАІ өзінде базалиоманы немесе жалпақ жасушалы тері обырын қамтиды. Инвазиялық БОАІ көпшілігі ауқымды ісіктерге жатады.

Көптеген миеломасы қайта диагностикаланған науқастардағы клиникалық зерттеулерде Ревлимид алған емделушілерде, бақылау тобымен (1,8%) салыстырғанда, БОАІ жағдайларының 4 есе көбеюі (7,0%) байқалған.  БОАІ инвазиялық жағдайларынан Ревлимидпен және мелфаланмен біріктірілген ем алған емделушілерде немесе мелфаланның жоғары дозаларын қолдану мен діңді жасушалардың аутологиялық трансплантациясынан кейін бірден жедел миелоидты лейкоз, МДС (миелодисплазиялық синдром) және ауқымды ісіктер жағдайлары аталды. Ревлимид аутологиялық ДЖТ кейін қолданылған клиникалық зерттеулерде В-жасушалы ісіктер (Ходжкин лимфомасын қоса) дамыған жағдайлар болды.

Ревлимид тағайындар алдында БОАІ даму қаупін ескеру керек. Ревлимид тағайындау шешімін қабылдар алдында да, Ревлимидпен емделудің бүкіл кезеңінде де дәрігерлер онкологиялық ауруларды анықтайтын стандартты диагностикалық әдістерді пайдаланып, науқастарды мұқият тексеруден өткізуі тиіс. Емдеуді жалпыға ортақ нұсқауларға сай жүргізген жөн.

Бауыр жеткіліксіздігі

Леналидомидті дексаметазонмен біріктіріп алған емделушілерде бауыр жеткіліксіздігі, соның ішінде өліммен аяқталатын түрі туралы хабарламалар бар: сонымен қатар, жедел бауыр жеткіліксіздігі, уытты гепатит, цитолиздік гепатит, холестаздық гепатит және аралас цитолиздік/холестаздық гепатит тіркелген. Бірқатар жағдайларда қауіп факторлары бауырдың қатарлас вирустық аурулары, бауыр ферменттері деңгейінің жоғарылауы және, мүмкін, антибиотиктермен емделу болып табылса да, дәрілік препараттардан туындаған күрделі гепатоуыттылық механизмдері белгісіз күйде қалды.

Симптомсыз сипатта және емдеуді тоқтатудан кейін қайтымды болатын бауыр сынамаларына қатысты ауытқулар жиі хабарланады. Бауыр сынамасы параметрлері бастапқы мәндеріне дейін қалпына келгеннен кейін емдеуді препараттың азайтылған дозасында жалғастыруға болады.

Леналидомид бүйрекпен шығарылады. Бүйрек жеткіліксіздігі бар емделушілерде қан плазмасында препаратты гематологиялық жағымсыз әсерлер немесе гепатоуыттылықтың пайда болу қаупін арттыруға қабілетті деңгейіне жеткізбес үшін дозаны түзетудің маңыздылығын назарға алу керек. Бауырының бұрын болған немесе ағымдағы вирустық аурулары бар емделушілерде, сондай-ақ леналидомидті бауыр функциясының бұзылуын туғызуы мүмкін екені белгілі препараттармен біріктіргенде бауыр функциясын бақылау ұсынылады.

Фертильділік, жүктілік және емшекпен қоректендіру; гендік уыттылық және канцерогенез

Бала туу қабілеті сақталған әйелдер / Ерлер мен әйелдерге арналған контрацепция

Бала туу қабілеті сақталған әйелдер контрацепцияның тиімді әдістерін пайдалануы тиіс. Егер леналидомидпен емделу кезінде емделуші әйел жүкті болып қалса, ем дереу тоқтатылып, ал емделуші әйел тексерілу және әріқарай нұсқаулар алу үшін гинекологқа немесе тератология бойынша маманға жолдануы тиіс. Егер леналидомидпен ем алып жүрген емделушінің жыныстық жұптас-әйелінде жүктілік басталса, оған да тексерілу және нұсқаулар алу үшін гинекологқа немесе тератология бойынша маманға қаралу ұсынылады.

Препарат қабылдау кезінде леналидомид өте төмен концентрацияларда ұрық сұйықтығынан табылады, ал дені сау еріктілерде препарат қабылдауды тоқтатқаннан кейін 3 күн өткен соң табылмайды («Фармакокинетикасын» қараңыз). Алдын ала сақтану шаралары ретінде және бүйрек жеткіліксіздігінде препараттың шығарылу уақытының ұзаратынын ескеріп, егер олардың жыныстық жұптасы – жүкті әйел немесе тиімділігі жоғары контрацепция әдістерін пайдаланбайтын бала туу қабілеті сақталған әйел болған жағдайда, емделуші ерлер леналидомидпен емделген бүкіл курс бойына, емдегі үзілістерде және емді тоқтатқаннан кейін 1 апта бойы мүшеқап пайдалануы тиіс.

Жүктілік

Леналидомид – айқын тератогенді әсері бар талидомидтің құрылымдық аналогы. Жүкті әйелдерде талидомид қабылдау ұрықтың ішкі ағзаларының ауыр және өмірге қатерлі бұзылуларын туындатады.

Маймылдарға жүргізілген зерттеулердегі леналидомид қабылдаудан болған бұзылулар бұрын сипатталған талидомид қабылдау нәтижелеріне ұқсас. Туа біткен ақаулардың даму қаупі өте зор екендіктен, жүктілік кезінде леналидомид қабылдау қарсы көрсетілімді («Қолдануға болмайтын жағдайларын» қараңыз).

Емшекпен қоректендіру

Леналидомидтің емшек сүтіне өтуі белгісіз. Осыған орай, леналидомидпен емделу кезеңінде емшекпен қоректендіру тоқтатылуы тиіс.

Фертильділік

Егеуқұйрықтардағы фертильділікті зерттеу леналидомидтің 500 мг/кг дейінгі дозаларда (бұл, дене беткейі ауданына есептеп шаққанда, адамға арналған 25 мг және 10 мг емдік дозаларынан шамамен 200-500 есе асып кетеді) фертильділік бұзылуын туындатпайтынын және ата-ана организміне уытты әсер етпейтінін көрсетті.

Геноуыттылық және канцерогенез

Мутагенділіктің in vitro (бактериялық мутация, адам лимфоциттері, тышқандар лимфомасы, сирия атжалманының эмбриондық жасушалар трансформациясы) және in vivo (егеуқұйрықтар микроядролары) зерттеулерінде препараттың генетикалық немесе хромосомалық деңгейде ықпал етуі болмаған. Леналидомидтің канцерогенді белсенділігіне зерттеулер жүргізілмеген.

Дәрілік заттың көлік құралын және қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Леналидомидтің бас айналу, әлсіздік, ұйқышылдық және анық көрмеу сияқты кейбір жағымсыз әсерлері автокөлік басқару және аса қауіпті қызмет түрлерін орындау қабілетіне теріс ықпал етуі мүмкін. Осыған орай, көлік құралдарын басқарғанда және механизмдермен жұмыс істегенде ерекше сақтық таныту керек.

Артық дозалануы

Көптеген миеломасы бар емделушілерде, дозалануын зерттеу аясында кейбір емделушілер 150 мг препаратқа дейін қабылдап, ал бір реттік дозалануын зерттеуде кейбір емделушілер 400 мг препаратқа дейін қабылдаса да, леналидомидтің артық дозалану жағдайлары тіркелмеген. Осы зерттеулердегі дозаны шектейтін уыттылығы көбінесе гематологиялық сипатта болады. Артық дозалану жағдайында демеуші ем ұсынылады.

Шығарылу түрі және қаптамасы

5 мг, 10 мг, 15 мг және 25 мг капсулалар.

ПВХ/ ПХТФЭ және алюминий фольгадан жасалған пішінді ұяшықты қаптамаға 7 капсуладан салады.

Пішінді ұяшықты 3 қаптамадан медицинада қолданылуы жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Сақтау шарттары

Құрғақ жерде, 25 С-ден аспайтын температурада.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Картон қорапта көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Селджен Интернешнл Сарл.,

Рут де Перро, 1

2017 Бодри,

Швейцария

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

Селджен Интернешнл Сарл.,

Рут де Перро, 1

2017 Бодри,

Швейцария

Қаптаушының атауы және елі

«Фармстандарт – Лексредства» ААҚ,

305022, Ресей, Курск қ., 2-ші Агрегатная к-сі, 1а/18

Тел. / Факс: +7 (4712) 34-03-13

www.pharmstd.ru

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан өнім сапасына қатысты шағымдар қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Қарағанды фармацевтикалық кешені» ЖШС

Қазақстан Республикаcы, 100009,

Қарағанды қ., Ботаникалық көше, 12 үй

тел./ факс +7 (7212) 437002

тел. +7 (7212) 908042

e-mail: kphk@kphk.kz

 

РЕСЕЙДЕГІ ӨКІЛДІГІНІҢ МЕКЕНЖАЙЫ

Селджен Интернэшнл Холдингз Корпорэйшн (АҚШ)

125047, Мәскеу қ., 1-ші Тверская – Ямская к-сі, 21

«Four Winds Plaza» бизнес орталығы

Телефон: +7 (495) 777 65 55

Факс: +7 (495) 213 09 39

 

 

32