Ксалвобин (500 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Саудалық атауы

Ксалвобин

Халықаралық патенттелмеген атауы

Капецитабин

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған 150 мг, 500 мг таблеткалар

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат: 150 мг немесе 500 мг капецитабин,

қосымша заттар: натрий кроскармеллозасы, микрокристалды целлюлоза PH 101, микрокристалды целлюлоза PH 200, гипромеллоза 5сР, коллоидты сусыз кремнийдің қостотығы, магний стеараты,

қабықтың құрамы: гипромеллоза 5сР, титанның қостотығы (Е 171), тальк, макрогол 400, темірдің қызыл тотығы (Е 172), темірдің сары тотығы (Е172).

Сипаттамасы

Ашық-шабдалы түсті үлбірлі қабықпен қапталған, сопақша пішінді, бір жақ бетінде «150» өрнегі бар, өлшемі 11,4 мм х 5,9 мм жуық таблеткалар (150 мг доза үшін);

Шабдалы түсті үлбірлі қабықпен қапталған, ұзынша, капсула тәрізді, бір жақ бетінде «500» өрнегі бар, өлшемі 17,1 мм х 8,1 мм жуық таблеткалар (500 мг доза үшін).

Фармакотерапиялық тобы

Ісікке қарсы препараттар. Антиметаболиттер. Пиримидин аналогтары. Капецитабин

АТХ коды L01ВC06

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Ішке қабылдағаннан кейін капецитабин тез және толық сіңеді, содан кейін ол метаболиттерге, 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) және 5'-дезокси-5-фторуридинге (5'-ДФУР) трансформацияланады. Аспен бір мезгілде қабылдау капецитабиннің сіңу жылдамдығын азайтады, алайда 5'-ДФУР мен келесі метаболиттің, 5-фторурацилдің (5-ФУ) «концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан (AUC) шамасына мардымсыз ықпалын тигізеді. Тамақтанудан кейін препаратты 1250 мг/м2 дозада тағайындағанда 14-ші күні капецитабиннің, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ және альфа–фтор-бета-аланиннің (ФБАЛ) ең жоғары концентрациясы Сmax сәйкесінше 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 және 5.46 мкг/мл құрады. Ең жоғары концентрацияға жету уақыты Tmax 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 және 3.34 сағатқа, ал AUC сәйкесінше – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 және 36.3 мкг*сағ./мл тең болды.

Капецитабин, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР және 5-ФУ ақуыздармен (негізінен, альбуминмен) сәйкесінше 54%, 10%, 62% және 10%-ға байланысады.

Бауыр карбоксилэстеразасы капецитабиннің 5'-ДФЦТ-ға алғашқы метаболизмдік айналуы арқылы болады, ол содан кейін, негізінен, бауырда және ісік тіндерінде болатын цитидиндезаминазаның әсер етуімен 5'-ДФУР-ға трансформацияланады. 5-ФУ үшін AUC мәні 5-ФУ-ді 600мг/м2 дозада көктамыр ішіне сорғалатып енгізгеннен кейінгіге қарағанда 6-22 есе аз. Капецитабин метаболиттері 5-ФУ-ға және 5-ФУ анаболиттеріне айналғаннан кейін ғана цитоуытты болады. Әрі қарай 5-ФУ катаболизденіп, белсенді емес метаболиттер – дигидро-5-фторурацил (ФУН2), 5-фторуреидопропион қышқылын (ФУПК) және альфа–фтор-бета-аланин (ФБАЛ) түзеді; бұл үдеріс дигидропиримидиндегидрогеназаның (ДПД) әсер етуімен жүреді, оның белсенділігі реакция жылдамдығымен шектеледі.

Капецитабиннің, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ жартылай шығарылу кезеңі T ½, тиісінше, 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 және 3.23 сағатты құрайды. Капецитабиннің, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР фармакокинетикалық параметрлерінде 1-ші және 14-ші күні айырмашылық болған жоқ. 5-ФУ AUC мәні 14-ші күні 30-35%-ға артады және одан әрі өспейді. Емдік дозалар диапазонында капецитабиннің және оның метаболиттерінің, 5-ФУ-ден басқасында, фармакокинетикалық параметрлері, дозаға байланысты болады. Несеппен бірге шығарылуы – 95.5%, нәжіспен бірге – 2.6%. Несептегі негізгі метаболиті ФБАЛ болып табылады, оның үлесіне қабылданған дозаның 57%-ы тиеді. Қабылданған дозаның 3%-ға жуығы несеппен бірге өзгермеген күйінде шығарылады.

Емделушілердің ерекше топтарындағы фармакокинетикасы

Жынысы, емді бастағанға дейін бауырда метастазалардың бар болуы немесе жоқ болуы, Карновский индексі, жалпы билирубиннің концентрациясы, сарысулық альбумин, тоқ ішектің обыры бар науқастардағы АЛТ және АСТ белсенділігі 5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ фармакокинетикасына нақты әсерін тигізген жоқ.

Бауырдың метастазданған зақымы бар науқастар. Метастаздан болған бауыр функциясының жеңіл және орташа дәрежелі бұзылулары бар науқастарда капецитабиннің фармакокинетикасы клиникалық тұрғыдан маңызды өзгеріске ұшырамайды. Бауыр функциясының ауыр бұзылуы бар науқастарда фармакокинетикасы жөнінде деректер жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған емделушілер. Бүйрек функциясының әртүрлі дәрежелі (жеңілден ауырға дейін) жеткіліксіздігі бар онкологиялық науқастарға жүргізілген фармакокинетикалық зерттеу нәтижелері өзгеріске ұшырамаған препараттың және 5-ФУ фармакокинетикасы креатинин клиренсіне (КК) тәуелді емес екендігін көрсетеді. КК 5'-ДФУР (КК 50%-ға төмендегенде AUC 35%-ға артты) және ФБАЛ (КК 50%-ға төмендегенде AUC 114%-ға артты) AUC шамасына ықпалын тигізеді. ФБАЛ – антипролиферативтік белсенділігі жоқ метаболит; 5'-ДФУР – 5-ФУ-дің тікелей ізашары (айрықша жағдайларда дозаны түзетуді қараңыз).

Егде жастағы науқастар. Жасы 5'-ДФУР және 5-ФУ фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді. ФБАЛ AUC 65 жастағы және одан асқан науқастарда артты (жастың 20%-ға ұлғаюы ФБАЛ AUC мәнінің 15%-ға артуымен қатарласа жүрді), ол бүйрек функциясының өзгеруіне қатысты болуы мүмкін.

Фармакодинамикасы

Ксалвобин – фторпиримидин карбаматының туындысы, ісік тіндерінде белсенділенетін және оған селективті түрде цитоуытты әсер ететін, ішу арқылы қабылданатын цитостатик. In vitro капецитабиннің цитоуытты әсері жоқ, онда in vivo ретінде 5-ФУ-ға айналады, ол әрі қарай метаболизмге ұшырайды. 5-ФУ-дің түзілуі ісік тіндерінде ісіктің ангиогендік факторы – тимидинфосфорилазаның (дТдФаза) әсер етуімен жүреді, бұл организмнің сау тіндерінде 5-ФУ-дің жүйелік әсерін барынша төмендетеді. Капецитабиннің 5-ФУ-ға бірізді ферменттік биотрансформациясы, айналасындағы сау тіндердегіге қарағанда, ісік тіндерінде препараттың жоғарырақ концентрацияларын түзеді. Ксалвобинді тоқ ішектің обыры бар науқастарға пероральді түрде тағайындағаннан кейін ісік тіндерінде 5-ФУ концентрациясы іргелес жатқан сау тіндерге қарағанда 3.2 есе жоғары болды. Ісік тіндеріндегі және плазмадағы 5-ФУ концентрацияларының арақатынасы – орта есеппен 21.4 (3.9-59.9), оның сау тіндердегі және плазмадағы концентрациясының арақатынасы – 8.9 (3.0 – 25.8). Алғашқы колоректальді ісіктегі тимидинфосфорилазаның белсенділігі іргелес сау тіндердегіге қарағанда 4 есе жоғары.

Сүт безінің, асқазанның, тоқ ішектің, жатыр мойнының және аналық бездердің обыры бар науқастардың ісік тіндерінде тиісті сау тіндерге қарағанда 5'-ДФУР-ді (5'-дезокси-5-фторуридин) 5-ФУ-ға айналдыруға қабілетті көбірек тимидинфосфорилаза бар.

Сау жасушалар да, сонымен қатар ауру жасушалар да 5-ФУ-ды 5-фтор-2-дезоксиуридин монофосфатына (ФдУМФ) және 5-фторуридин трифосфатына (ФУТФ) метаболиздейді. Бұл метаболиттер жасушаларды әртүрлі екі механизм арқылы зақымдайды. Біріншіден, ФдУМФ және фолатты кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат тимидилатсинтазамен байланысып, ковалентті байланысқан үшіншілік кешен түзеді. Бұл байланысу урацилден тимидилаттың пайда болуын басады. Тимидилат тимидин трифосфатының қажетті ізашары болып табылады, ол өз кезегінде, ДНҚ синтезі үшін өте-мөте маңызды, демек, осы заттың жеткіліксіз болуы жасушалық бөлінудің тежелуіне әкеп соғуы мүмкін. Екіншіден, РНҚ синтезі барысында ядроның транскрипциялық ферменттері оған уридин трифосфатының (УТФ) орнына қателесіп ФУТФ-ны қамтуы мүмкін. Бұл метаболизмдік «қателік» РНҚ жасалуын және ақуыз синтезін бұзады.

Қолданылуы

Сүт безінің обыры

• антрациклиндер қатыстырылған химиялық емдеу тиімсіз болғанда, сүт безінің жергілікті таралған обыры (СБО) бар науқастарды емдеу үшін доцетакселмен біріктіріліп қолдануда

• таксандар мен антрациклиндер қатыстырылған химиялық емдеу тиімсіз болғанда немесе антрациклиндерді қолдануға болмайтын, жергілікті таралған немесе метастазданған СБО (мСБО) бар науқастарды емдеу үшін, монотерапия түрінде

Тоқ ішектің обыры

• Тоқ ішек обырының (ТІО) ІІІ дәрежесінде адъювантты ем ретінде

Колоректальді обыр

• колоректальді обыры (КРО) бар науқастарда адъювантты ем ретінде

• метастазданған колоректальді обыры бар науқастарды емдеу үшін монотерапия түрінде және біріктірілген ем құрамында

Асқазанның обыры

• асқазанның таралған обыры бар науқастарды емдеу үшін алғашқы қатардағы ем ретінде.

Қолдану тәсілі және дозалары

Стандартты доза

Ксалвобин таблеткасын ішке, тамақтанудан кейін 30 минуттан соң сумен ішіп қабылдайды.

Монотерапия

Препараттың монотерапия үшін ұсынылатын дозасы 7 күн үзіліспен 2 апта бойы 1250 мг/м2-нан 2 рет, яғни таңертең және кешке қабылдауға бөлінген тәулігіне 2500 мг/м2 құрайды.

Доцетакселмен біріктіріп

Препаратты доцетакселмен біріктіріп 2 апта бойы, кейін 7 күн үзіліс жасап, тәулігіне 2 рет 1250 мг/м2 дозада тағайындайды. Доцетакселді 3 аптада 1 рет 75 мг/м2 дозада сағаттық көктамырішілік инфузия түрінде енгізеді. Премедикация доцетакселді Ксалвобинмен бірге енгізер алдында доцетакселді қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сай жүргізіледі.

Цисплатинмен біріктірілімі

Цисплатинмен біріктірілген Ксалвобин 2 апта бойына тәулігіне 2 рет 1000 мг/м2 дозада тағайындалып, әрі қарай апталық үзіліс жасалады. Цисплатинді 3 аптада 1 рет 2 сағаттық көктамырішілік инфузия түрінде циклдің 1-ші күні 80 мг/м2 дозада енгізеді. Ксалвобиннің алғашқы дозасы 1-ші күні кешке, және соңғысы 15-ші циклде таңертең қабылданады.

Гидратацияның талапқа сай деңгейін және антиэметикалық алдын алуды демеу үшін премедикацияны Ксалвобинмен біріктірілімді енгізуді бастағанға дейін цисплатиннің қолданылуы жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізеді.

Иринотеканмен біріктірілімі Ксалвобиннің ұсынылатын бастапқы дозасы 14 күн бойына күніне екі рет 800 мг/м2 құрайды, әрі қарай 7 күн үзіліс жасалады. Иринотеканды циклдің 1-ші күні 200 мг/м2 дозада енгізеді.

Оксалиплатинмен және бевацизумабпен біріктірілімі

Оксалиплатинмен және бевацизумабпен біріктірілімінде Ксалвобин 2 апта бойына тәулігіне 2 рет 1000 мг/м2 дозада тағайындалады, әрі қарай 7 күн үзіліс жасалады. Ксалвобиннің алғашқы дозасы 1-ші күні кешке және соңғысы 15-ші күні таңертең қабылданады. Бевацизумабты 3 аптада 1 рет, 3 апталық циклдің 1-ші күні дене салмағының әр кг шаққанда 7,5 мг дозада 30-90 минут бойы көктамырішілік инфузия түрінде енгізеді, содан кейін оксалиплатинді дене бетінің әр м2 шаққанда 130 мг дозада 2 сағаттық көктамырішілік инфузия түрінде енгізеді. Гидратацияның талапқа сай деңгейін және антиэметикалық алдын алуды демеу үшін премедикацияны Ксалвобинмен біріктірілімді енгізуді бастағанға дейін оксалиплатиннің қолданылуы жөніндегі нұсқаулыққа сәйкес жүргізеді.

Ксалвобин дозасын дене бетінің ауданына байланысты есептейді. Төменде берілген 1 және 2 кестелер дене бетінің әрбір м2 шаққанда 1250 мг-ға немесе 1000 мг-ға есептелген Ксалвобиннің стандартты және азайтылған дозаларын көрсетеді.

1-кесте. Дене бетінің әрбір м2 шаққанда 1250 мг-ға есептелген Ксалвобиннің стандартты және азайтылған дозалары.

2-кесте. Дене бетінің әрбір м2 шаққанда 1000 мг-ға есептелген Ксалвобиннің стандартты және азайтылған дозалары.

Емдеу барысында дозаны түзету

Жалпы ережесі

Ксалвобинмен емдеген кезде уыттану құбылыстарын симптоматикалық ем жәрдемімен және/немесе Ксалвобин дозасын (емдеуді тоқтатып немесе препарат дозасын азайтып) өзгерту арқылы жоюға болады. Егер бір рет Ксалвобиннің дозасын азайтуға тура келген болса, онда кейін оны арттырмаған жөн. Емдеуші дәрігер уыттану белгілері емделушінің өмірі үшін қауіпті емес деп, немесе олардың дәрежесі ауыр емес деп есептеген жағдайларда Ксалвобинмен емдеуді бастапқы дозада, емдеуді тоқтатпай, қайта бастауға болады.

1 дәрежелі уыттылықта дозаны түзетпеген жөн. 2 немесе 3 дәрежелі уыттылықта Ксалвобинді қабылдауды тоқтатқан жөн. Жағымсыз құбылыстар қайтқаннан кейін немесе олардың 1 дәрежедегі айқындылығына дейін азайғанда, Ксалвобинді қабылдауды толық дозада, немесе 3-кестеде берілген нұсқауларға сәйкес түзетіп қайта жаңғыртуға болады. 4 дәрежедегі уыттылық белгілері дамығанда емдеуді тоқтатқан немесе симптоматика ауырлығы басылғанға дейін немесе 1 дәрежеге дейін азайғанға дейін тоқтатқан жөн, содан кейін препаратты бұрынғының 50%-ын құрайтын дозада қайта жаңғыртуға болады. Егер уытты құбылыстарға байланысты Ксалвобиннің бірнеше қабылдануын өткізіп алған болса, онда бұл дозалардың орнын толтырмайды, тек емдеудің жоспарланған циклін әрі қарай жалғастырады (3-кесте).

3-кесте. Уыттылық себебі бойынша дозаны модификациялау жөніндегі нұсқаулар

(*) – Ұлттық Обыр Институтының Канадалық тобының клиникалық зерттеулері бойынша жалпы уыттылық критерийлерінің классификациясы (версия 1) немесе Ұлттық Обыр Институтының Обырды Емдеуге Баға беру Бағдарламасының жағымсыз құбылыстар критерийлерінің жалпы терминология бойынша классификациясы, АҚШ (версия 3). Табан-алақан синдромы мен гипербилирубинемияны Жалпы нұсқаулар бөлімінен қараңыз.

Әдеттегі біріктірілген ем

Біріктіріп емдеген кезде пайда болған уыттылықта дозаны модификациялауды 3-кестедегі нұсқауларға және Ксалвобинмен бірге қолданылған препараттардың медициналық қолданылуы жөніндегі нұсқаулыққа сай жүргізген жөн.

Циклдің басында: Егер Ксалвобинді немесе химотерапиялық режимдегі басқа препаратты енгізуді кідірте тұру қажет болса, науқастың жағдайы Ксалвобинмен және таңдап алынған басқа препараттармен емдеуді бастауға мүмкіндік беретін критерийлерді қанағаттандырғанша, емдеу сызбасына кіретін басқа препараттарды да тоқтата тұрған жөн.

Цикл кезінде: Егер біріктірілген химиялық емдеу циклін жүргізу кезінде емдеуші дәрігер препаратты қолданумен астасқан деп есептемейтін уыттылық белгілері (мысалы, нейроуыттылық, отоуыттылық, сенсорлы нейропатия, сұйықтық іркілісі, соның ішінде плевральді немесе перикардиальді жалқық, асцит, сондай-ақ қан кету, асқазанның немесе ішектің тесілуі, протеинурия, гипертензия) пайда болса, онда Ксалвобинді қабылдауды жалғастырған жөн, ал басқа препараттың дозасын оны қолдану жөніндегі нұсқаулыққа сай түзету керек.

Егер басқа препарат(тар) уыттылық себебіне байланысты тоқтатылуы тиіс болса, онда Ксалвобинмен емдеуді, науқастың жағдайы Ксалвобин қабылдауды жалғастыру үшін қанағаттанарлықтай деп есептелген жағдайда, жалғастыруға болады.

Гематологиялық көрсеткіштер: Ксалвобинмен емдеуді, егер науқаста нейтрофилдер саны 1,5*109 /л-ден аз болса және/немесе тромбоциттер саны 100*109/л-ден аз болса, бастамаған жөн. Егер химиялық емдеу курсы кезінде жоспардан тыс зертханалық зерттеулерде 3 немесе 4 дәрежелі гематологиялық уыттылық байқалса, Ксалвобин қабылдауды тоқтатқан жөн.

Дозалау жөніндегі арнайы нұсқаулар

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар науқастар бауырдың метастаздық зақымдануы кезінде

Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар науқастарда бауырдың метастаздық зақымдануы кезінде дозаны емнің басында азайтудың қажеттілігі жоқ. Алайда олар емдеу барысында мұқият бақылауды керек етеді. Бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігі бар емделушілер зерттеуге қамтылған жоқ.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар науқастар

Бүйрек функциясының ауырлығы орташа жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі (КК) 30-50 мл/мин) науқастарда емнің басында дозаны 1250 мг/м2-ден 75%-ға дейін азайту қажет. Бүйрек функциясының жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (КК 51-80 мл/мин) науқастарда дозаны төмендетуді керек емес.

Егер науқаста 2-4 дәрежедегі жағымсыз құбылыстар пайда болса, онда оның жағдайын мұқият бақылауға қатысты шұғыл шаралар қабылдаған жөн, қажет болған жағдайда емдеуді тоқтату және дозаны 9-кестедегі нұсқауларға сай әрі қарай түзету керек. Егер емдеу барысында КК минутына 30 мл-ге түсіп кетсе, Ксалвобин қабылдауды тоқтатқан жөн. Бүйрек функциясының ауырлығы орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар науқастарда дозаны түзету жөніндегі нұсқаулар Ксалвобинмен монотерапия жүргізуге де, сонымен қатар біріктірілген сызбаларға да қатысты. Тәуліктік дозаны есептеу үшін 7 және 8-кестелерді қараңыз.

Егде жастағылар. Ксалвобинмен монотерапияда дозаны түзетудің қажеттілігі жоқ. Алайда 80 жастан асқан науқастарда, жас адамдарға қарағанда, ауырлығы 3 және 4 дәрежелі жағымсыз құбылыстар жиі пайда болады. Біріктіріп емдеген кезде егде жастағы (65 жастан асқан) адамдарда Ксалвобинді қабылдауды тоқтатуды қажет ететін 3 және 4 дәрежелі жағымсыз реакциялар, жас емделушілерге қарағанда, жиі пайда болады. Егде жастағы науқастарды мұқият қадағалау ұсынылады. Доцетакселмен біріктірілген Ксалвобинмен емдеген кезде 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялардың және емдеумен байланысты ауыр қолайсыз құбылыстардың жоғарырақ жиілігі жасырақ адамдармен салыстырғанда 60 жастан асқан науқастар тобында байқалды. Сондықтан 60 жастан асқан адамдарда Ксалвобинді доцетакселмен біріктіргенде бастапқы дозаны 75%-ға дейін төмендету қажет болады (тәулігіне 2 рет 950 мг/м2). Дозаны есептеу үшін 8-кестеге жүгініңіз.

Жағымсыз әсерлері

Өте жиі (> 10%)

• алақан-табан эритродизестезиясы синдромы, дерматит

• диарея, құсу, жүректің айнуы, стоматит, іштің ауыруы

• анорексия

• қажығыштық, летаргия

Жиі (>5%, <10%)

• бөртпе, алопеция, эритема, терінің құрғауы

• іш қатулар, эпигастрий тұсының ауыруы, диспепсия, гипербилирубинемия

• парестезия, дәм сезімінің бұзылуы, бас ауыру, бас айналу

• көз жасының көп ағуы, конъюнктивит

• дене температурасының жоғарылауы, әлсіздік, астения

Жиі емес (<5%)

• қышыну, жергілікті орныққан эксфолиация, тері гиперпигментациясы, тырнақтардың зақымдануы, фотосезімталдық реакциялары, тоқтатудың радиациялық синдромы

• арқаның ауыруы, бұлшықеттердің ауыруы, буындардың ауыруы

• жөтел, ентігу

• аяқтардың ісінуі, стенокардияны, кардиомиопатияны, миокард инфарктісін/ишемиясын қоса алғанда жүрек тұсының ауыруы, жүрек функциясының жеткіліксіздігі, кенеттен өліп кету, тахикардия, жүрекшелер фибрилляциясын қоса алғанда жүрекшелік аритмия, қарыншалық экстрасистолалар

• ауыз ішінің құрғауы, метеоризм, шырышты қабықтардың қабынуы/ жара болуы (эзофагиттер, гастриттер, дуодениттер, колиттер, қан кетулер)

• бауыр функциясының жеткіліксіздігі, холестатикалық гепатит

• ұйқысыздық, сананың шатасуы, энцефалопатия, церебральді бұзылулар: атаксия, дизартрия, тепе-теңдіктің және үйлесімнің бұзылуы, депрессия

• сүйек кемігі функциясының басылуы: анемия, панцитопения

• сүйек кемігі функциясының басылуы салдары ретінде жұқпалар, иммундық жүйенің бұзылуы, жұқпалардың жергілікті немесе жүйелік біліністері (этиологиясы бактериялық, вирустық және зеңдік жұқпаларды қоса есептегенде) нәтижесінде шырышты қабықтардың жыртылуы, сепсис

Өте сирек (<1/10, 000)

• Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз сияқты ауыр тері реакциялары

Ксалвобинмен біріктіріп емдеу

Өте жиі (> 10%)

• алопеция, тырнақ құрылымының бұзылуы

• буындардың ауыруы, бұлшықеттердің ауыруы, аяқ-қолдардың ауыруы

• жұтқыншақ дизестезисы, тамақтың құрғауы

• қантамырлардың тромбозы/эмболиясы, гипертензия, аяқтардың ісінуі

• тәбеттің төмендеуі

• шеткергі сенсорлы нейропатия, шеткергі жүйкелердің нейропатиясы, дәм сезімінің бұзылулары, дизестезия, бас ауыру

• көз жасының көп ағуы

• нейтропения, анемия, фебрильді нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

• дене температурасының жоғарылауы, астения, әлсіздік

Жиі (>5%, <10%)

• арқаның ауыруы

• мұрыннан қан кету, дауыстың бұзылуы, мұрынның бітелуі

• ауыз ішінің құрғауы

• гипокалиемия

• дене салмағының төмендеуі

• ұйқысыздық, гипэстезия

• жұқпалар, ауыз қуысының шырышты қабығының кандидозы

• қызба

Ксалвобинді басқа химиялық препараттарымен біріктіріп емдегенде асқын сезімталдық реакциялары 2% жиілікпен, миокард инфарктісі және стенокардия 3% жиілікпен кездесті.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

• капецитабинге немесе препараттың басқа да компоненттеріне белгілі аса жоғары сезімталдық

• фторурацилге белгілі аса жоғары сезімталдық немесе фторопиримидиндермен емдеуге ауыр және күтпеген реакциялар

• дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПД) тапшылығы

• соривудинмен немесе оның химиялық аналогтарымен, мысалы, бривудинмен бір мезгілде қабылдау

• бүйрек функциясының ауыр жеткіліксіздігі (КК минутына 30 мл-ден төмен).

Егер емдеудің біріктірілген сызбасында кез келген басқа препаратқа қарсы көрсетілімдері бар болса, онда бұл препаратты қолдануға болмайды.

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Антикоагулянттар – кумарин туындылары. Ксалвобинді кумарин туындылары тобына жататын, мысалы, варфарин немесе фенопрокумон сияқты антикоагулянттармен бір мезгілде қабылдаған науқастарда коагуляция және/немесе қан кету параметрлерінің өзгерулері байқалды. Олар Ксалвобинді қабылдағаннан бастап бірнеше күннен бірнеше айға дейінгі кезеңде пайда болды. Ксалвобиннің дәрілік өзара әрекеттесуін зерттегенде варфариннің 20 мг жалғыз дозасын бір мезгілде қабылдау варфаринге экспозицияның (AUC) 57%-ға жоғарылауына және ХҚК-нің (халықаралық қалыпты көрсеткіш) 91%-ға жоғарылауына әкелгені көрінді. Капецитабин мен пероральді антикоагулянттарды – кумарин туындыларын бір мезгілде қабылдап жүрген науқастарда, ұйығыштық көрсеткіштерін (протромбин уақытын) мұқият бақылау және антикоагулянт дозасын тиісінше түзету қажет.

Р450 2С9 цитохромының субстраттары. Капецитабиннің және Р450 цитохромы 2С9 изоэнзимі арқылы метаболизденетін препараттардың өзара әрекеттесуіне арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Сондықтан Капецитабинмен біріктіріп тағайындау сақтықты қажет етеді.

Фенитоин. Ксалвобинді фенитоинмен бір мезгілде пайдаланғанда қан плазмасында оның концентрациясының жоғарылауы байқалады. Осы өзара әрекеттесудің механизмін Р450 цитохромының 2С9 изоэнзимдерінің жүйесін капецитабиннің бәсеңдетуімен түсіндіруге болады. Егер емделуші Ксалвобинмен бірге фенитоинді бір мезгілде қабылдаса, онда фенитоиннің қан плазмасындағы концентрациясын бақылау қажет.

Тағаммен өзара әрекеттесуі. Барлық клиникалық зерттеулерде науқастар тамақтанудан кейін 30 минут ішінде Ксалвобинді қабылдады. Өйткені қауіпсіздігі және тиімділігі жөніндегі барлық деректер тамақтанудан кейін Ксалвобин қабылдаған зерттеулерге қатысушылардан алынды, бұл басқа да емделушілер үшін ұсынылады.

Антацидтер. Құрамында алюминий және магний гидроксидтері бар антацидтердің ықпалы капецитабиннң және бір метаболитінің (5'-ДФЦР) плазмадағы концентрациясының аздап жоғарылауы болып табылды; үш негізгі метаболитке (5'-ДФУР, 5-ФУ және ФБАЛ) олар ықпалын тигізген жоқ.

Лейковорин Ксалвобиннің және оның метаболиттерінің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді, бұл онкологиялық науқастарда лейковоринмен бір мезгілде қабылдағанда капецитабиннің фармакокинетикасына жүргізілген зерттеулерде айғақталды. Алайда лейковорин Ксалвобиннің фармакодинамикасына ықпалын тигізеді, және оның уыттылығы лейковориннің қатысуымен күшеюі мүмкін.

Соривудин және аналогтары. Соривудин мен 5-ФУ арасында, ДПД-нің соривудинмен басылуына байланысты пайда болатын, клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесу фторпиримидиндер уыттылығының потенциальді фатальді күшеюіне әкеледі. Сондықтан Ксалвобинді соривудинмен немесе бривудин сияқты оның химиялық аналогтарымен бір мезгілде қабылдауға болмайды.

Оксалиплатин. Капецитабинмен және бевацизумабты немесе онсыз оксалиплатинмен біріктіріп емдегенде, капецитабиннің және оның платинадан бос немесе байланысқан метаболиттерінің фармакокинетикасында өзгерулер байқалған жоқ.

Бевацизумаб. Бевацизумабтың капецитабин мен оның метаболиттері фармакокинетикасының параметрлеріне клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалы жоқ.

Айрықша нұсқаулар

Диарея. Ксалвобин диареяны, кейде ауыр дәрежелі диареяны туындатуы мүмкін. Ауыр диареясы бар науқастарды мұқият бақылауға алған жөн, дегидратация жағдайында су және электролиттік тепе-теңдікті қалпына келтіру үшін орын алмастыру емін жүргізу керек. Тиісті дәрі-дәрмектерді (лоперамид) мүмкіндігінше ерте тағайындауға болады. Егер қажет болса, дозаны азайту керек.

Дегидратация. Пайда болған жағдайда сусыздануға жол бермеген, немесе емдеуді мүмкіндігінше ертерек жүргізген жөн. Анорексиясы, астениясы бар, жүректің айнуы және құсу немесе диарея болған науқастар дегидратацияға көбірек душар болады. Ксалвобинді қабылдауды 2 дәрежедегі (немесе одан жоғары) сусыздануда дереу тоқтату керек. Су теңгерімі қалпына келгенше және тромбтың түзілуінің кез келген себептері жойылғанша емдеуді қайта жаңғыртпаған жөн. Қажет болған кезде дозаны қан ұюдың жоғарылауымен байланысты жағымсыз құбылыстарға қатысты түзету керек.

Ксалвобиннің кардиоуыттылық ауқымы басқа фторпиримидиндерге ұқсас. Ол ЭКГ-ден өзгерулерді, миокард инфарктісін, стенокардияны, аритмияларды, жүректің тоқтап қалуын және жүрек функциясының жеткіліксіздігін қамтиды. Бұл жағымсыз құбылыстар жүректің ишемиялық ауруы бар емделушілерге көбірек тән.

Сирек жағдайларда 5-ФУ үшін тән уыттылықтың алдын ала білінбейтін ауыр көріністері (стоматит, диарея, нейтропения және нейроуыттылық сияқты) байқалады, оларды ДПД-нің белсенділігінің жеткіліксіздігіне жатқызады. ДПД деңгейі мен 5-ФУ-дің айқынырақ, потенциальді фатальді уыттылығы арасындағы байланысты жоққа шығаруға болмайды.

Тері уыттылығының білінісі – алақан-табанның ауырлығы 1-3 дәрежелі синдромының (синонимдері: алақан-табан эритродизестезиясы немесе химиялық емдеуден болған акральді эритема) пайда болуы. Пайда болу уақыты 11 күннен 360 күнге дейін, орта есеппен 79 күн.

Алақан-табан синдромының 1 дәрежесі науқастың күнделікті белсенділігін бұзбайды және алақан және/немесе табанның ұюымен, дизестезиясымен және парестезияларымен, шаншуымен немесе қызаруымен, жайсыздығымен білінеді. Алақан-табан синдромының 2 дәрежесі қол ұшының және/немесе табанның қызаруымен және ісінуімен білінеді, әрі осы симптомдардан болған жайсыздық емделушінің күнделікті белсенділігін бұзады.

Үшінші дәрежелі алақан-табан синдромы емделушілерде күшті жайсыздық тудыратын, қол ұшы және/немесе табанда ылғалды десквамациямен, жара болуымен, күлдіреуіктердің түзілуімен және қатты батып ауырумен сипатталады, мұндай кезде күнделікті белсенділіктің кез келген түрлері мүмкін болмайды.

Алақан-табан синдромының 2 немесе 3 дәрежелері пайда болған жағдайда препаратты қолдануды симптомдар жоғалғанға дейін немесе олар 1 дәрежеге дейін азайғанша тоқтата тұру керек; бастапқы 3 дәрежелі синдромда капецитабиннің кейінгі дозаларын азайту керек (9-кесте). Ксалвобинді цисплатинмен біріктіргенде, алақан-табан синдромы дамыған жағдайда оны симптоматикалық емдеу және алдын алу үшін В6 витаминін (пиридоксин) тағайындамау керек. Өйткені бұл цисплатиннің тиімділігіне ықпалын тигізуі мүмкін.

Ксалвобинмен емдеген кезде қанда билирубин деңгейі жоғарылауы мүмкін. Егер билирубин деңгейі 3 еседен жоғары болса, ал бауыр аминотрансферазасының (АЛТ, АСТ) белсенділігі қалыптың жоғарғы шегінен 2,5 еседен астамға асып кетсе, Ксалвобинді қабылдауды тоқтатқан жөн. Оны билирубин деңгейі және бауыр трансаминазаларының белсенділігі көрсетілген шектен төменге кемігенде қайта жаңғыртуға болады.

Ксалвобиннің өзара әрекеттесуін зерттеген кезде варфариннің жеке дозасын бір мезгілде қабылдау варфарин экспозиясының жоғарылауына әкелетіні көрсетілген (AUC +57%). Бұл Р450 2С9 цитохромы изоэнзимдері жүйесінің капецитабинмен басылуы есебінен болады. Капецитабинді және пероральді антикоагулянттарды – кумарин туындыларын бір мезгілде қабылдап жүрген науқастарда, ұйығыштық көрсеткіштерін (протромбин уақытын) мұқият бақылау және антикоагулянт дозасын тиісінше түзету қажет.

Ксалвобинді қабылдап жүрген емделушілер уыттылық белгілерін анықтау тұрғысында мұқият бақылауды керек етеді. Көптеген жағымсыз құбылыстар қайтымды және емдеуді тоқтатуды қажет етпейді, бірақ мұндайда дозаны түзету қажет болуы мүмкін.

Егде жастағылар

Ксалвобинді монотерапия түрінде қабылдаған 60-79 жастағы мКРР науқастар арасында асқазан-ішек жолы тарапынан жағымсыз әсерлердің жиілігі жалпы популяциядағыдай болды. 80 жастағы және одан үлкен науқастар тобында асқазан-ішек жолы тарапынан 3 және 4 дәрежедегі, диарея, жүректің айнуы және құсу сияқты, қайтымды жағымсыз әсерлер жиілігі көбірек болды. Біріктіріп емдегенде егде жастағы (65 жастан асқан) адамдарда Ксалвобинді тоқтатуды қажет ететін, 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар жас адамдарға қарағанда жиі пайда болады. Доцетакселмен біріктірілген Ксалвобинмен емдегенде 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялар мен емдеумен байланысты ауыр жағымсыз құбылыстардың жоғарырақ жиілігі, жас адамдарға қарағанда, 60 жастан асқан науқастар тобында байқалды.

Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Дәрігерлер Ксалвобинді бүйрек функциясы бұзылған емделушілерге тағайындағанда сақ болуы тиіс. 5-ФУ-ді қолдану тәжірибесі емдеумен байланысты 3 және 4 дәрежелі жағымсыз реакциялар бүйрек функциясының ауырлығы орташа жеткіліксіздігі бар (КК 30-50 мл/мин) науқастарда жиі пайда болатындығын көрсетеді.

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі

Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар емделушілер Ксалвобинмен емделу кезінде мұқият бақылауды қажет етеді. Ксалвобиннің фармакодинамикасына бауырдағы обыр метастаздарымен байланысты емес бауыр функциясы бұзылуларының, немесе бауыр функциясының ауыр жеткіліксіздігінің ықпалы белгісіз.

Балалар

Қолданудың қауіпсіздігі және тиімділігі балаларда анықталған жоқ.

Жүктілік

Егер Ксалвобин жүктілік кезінде қолданылса, немесе препаратты қабылдау кезінде емделуші жүкті болып қалса, науқасты ұрық үшін потенциальді қауіп жөнінде хабардар ету керек. Бала көтере алатын жастағы әйелдер Ксалвобинмен емделу кезінде жүктіліктен сақтануы тиіс.

Бала емізу

Ксалвобинмен емделу кезінде бала емізуді тоқтатқан жөн.

Көлік құралын және қауіпті механизмерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Зейінді жұмылдыруды және психомоторлы реакциялар шапшаңдығын қажет ететін жұмыстарды орындау қабілетін нашарлатуы мүмкін жағымсыз реакциялар пайда болуы мүмкін екендігін ескерген жөн.

Артық дозалануы

Артық дозаланудың симптомдары: жүректің айнуы, құсу, диарея, мукозит, асқазан-ішек жолының тітіркенуі және қан кету, сүйек кемігі функциясының бәсеңдеуі.

Емі: клиникалық симптомдарды түзетуге және олардың асқынуларына жол бермеуге бағытталған стандартты емдік және демеуші медициналық шаралар.

Шығарылу түрі және қаптамасы

ПВХ/ПВДХ/алюминий фольгадан және ПВХ/ПЭ/ПВДХ/алюминий фольгадан жасалған перфорацияланған пішінді ұяшықты қаптамада 10 таблеткадан. Пішінді ұяшықты 6 (150 мг доза үшін) немесе 12 (500 мг доза үшін) қаптамадан медицинада қолданылуы жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау шарттары

+30°С-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші

Ремедика Лтд., Ахарнон к-сі, Лимассол өндірістік ауданы, 3056, Лимассол, Кипр

Тіркеу куәлігі иесінің атауы және елі

Алвоген ИПКо С.ар.Л, Люксембург

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Алвоген Фарма Трейдинг Юроп ЕООД» өкілдігі

050026, Алматы қ.,, Бөгенбай батыр к-сі 241, «Ордабасы» бизнес орталығы, 507 кеңсе, тел: 378 22 82, факс: 378 21 55

Электронды поштасы: Sholpan.Yensebayeva@alvogen.com;

сайт: www.alvogen.com