Инлайта® (5 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Инлайта®

Международное непатентованное название

Акситиниб

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1 мг, 5 мг

Состав

активное вещество - акситиниб 1 мг или 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

состав оболочки: опадрай II красный 32 К 15441: HPMC 2910 гипромеллоза 15 cP, титана диоксид (Е 171), лактозы моногидрат, триацетин (глицерола триацетат), железа оксид красный (Е172).

Описание

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с тиснением «Pfizer» на одной стороне, «1» и «XNB» на другой стороне (для дозировки 1 мг).

Треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета с тиснением «Pfizer» на одной стороне, «5» и «XNB» на другой стороне (для дозировки 5 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Акситиниб.

Код ATХ L01XE17

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

После перорального приема таблеток акситиниба абсолютная биодоступность составляет 58 %. Период полувыведения акситиниба из плазмы крови находится в диапазоне от 2,5 до 6,1 часа. Прием акситиниба в дозе 5 мг два раза в сутки приводил к накоплению, менее чем в два раза по сравнению с приемом однократной дозы. Учитывая короткий период полувыведения акситиниба, достижение состояния равновесия ожидается в течение от 2 до 3 дней после приема начальной дозы.

Всасывание и распределение

Пиковая концентрация акситиниба в плазме крови обычно достигается в течение 4 часов после перорального приема при среднем значении Tmax в диапазоне от 2,5 до 4,1 часа. Прием акситиниба с умеренно жирной пищей приводит к воздействию на 10 % ниже по сравнению с утренним приемом натощак. Прием с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров приводит к воздействию на 19 % выше по сравнению с утренним приемом натощак.

Средние значения Cmax и AUC увеличиваются пропорционально дозе акситиниба в диапазоне от 5 до 10 мг. Связывание акситиниба с белками плазмы человека  составляет > 99 %, при предпочтительном связывании с альбумином и умеренном связывании с α1-кислым гликопротеином. У пациентов с распространенным ПКР при приеме дозы 5 мг два раза в сутки после еды средние значения максимальной концентрации в плазме и AUC через 24 часа составляли 27,8 нг/мл и 265 нг.ч/мл соответственно. Среднее геометрическое значение клиренса при пероральном приеме препарата и кажущийся объем распределения составляли 38 л/ч и 160 л соответственно.

Метаболизм и выведение

Акситиниб метаболизируется, главным образом, в печени изоферментами CYP3A4/5 и, в меньшей степени, изоферментами CYP1A2, CYP2C19 и геном UGT1A1.

После перорального приема 5 мг радиоактивного акситиниба, 30-60 % акситиниба было обнаружено в кале и 23 % было найдено в моче. Неизмененный акситиниб в количестве 12 % от принятой дозы был основным компонентом, определенным в кале. Неизмененный акситиниб не был обнаружен в моче; радиоактивность в моче обусловлена преимущественно метаболитом карбоновой кислоты и сульфоксидным метаболитом. В плазме N-глюкуроновый метаболит являлся основным компонентом (50 % циркулирующей радиоактивной метки), а неизмененный акситиниб и сульфоксидный метаболит, каждый по отдельности, составляли 20 % циркулирующей радиоактивной метки.

Показано, что сульфоксидный и N-глюкуроновый метаболиты обладают меньшей активностью in vitro по отношению к VEGFR2 приблизительно в 400 и 8000 раз, соответственно, по сравнению с акситинибом.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты, пол и расовая принадлежность

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с распространенным раком (включая распространенный ПКР) и у здоровых добровольцев указывает на отсутствие клинически значимого влияния возраста, пола, массы тела, расовой принадлежности, почечной функции, генотипа UGT1A1 или генотипа CYP2C19 на фармакокинетические свойства акситиниба.

Пациенты детского возраста

Акситиниб не исследовался у пациентов в возрасте < 18 лет.

Нарушение функции печени

Данные in vitro и in vivo указывают на то, что акситиниб метаболизируется главным образом в печени.

В сравнении с пациентами с нормальной печеночной функцией, у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) системное воздействие после приема однократной дозы акситиниба было сопоставимым, а воздействие у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) было выше (приблизительно в два раза). Акситиниб не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Препарат не следует применять у таких пациентов.

Нарушение функции почек

Неизмененный акситиниб в моче не обнаруживается.

Акситиниб не изучался у пациентов с нарушением функции почек. В клинических исследованиях акситиниба для лечения пациентов с ПКР к участию не допускались пациенты с уровнем креатинина в сыворотке в > 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или с рассчитанным клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что клиренс акситиниба не изменялся у пациентов с нарушением функции почек, и коррекция дозы акситиниба в таких случаях не требуется.

Фармакодинамика

Механизм действия

Акситиниб является мощным и селективным ингибитором тирозинкиназы рецепторов факторов роста эндотелия сосудов (ФРЭС) VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Эти рецепторы вовлечены в патологический ангиогенез, рост опухоли и метастатическое прогрессирование рака. Было показано, что акситиниб высокоактивно ингибирует опосредованную ФРЭС пролиферацию и выживание клеток эндотелия. Акситиниб ингибировал фосфорилирование VEGFR-2 в сосудах ксенотрансплантатов опухоли, которые экспрессировали мишень in vivo, и вызывал задержку роста опухоли, регрессию и ингибирование метастазов во многих экспериментальных моделях рака.

Влияние на интервал QTc

В рандомизированном 2-х стороннем перекрестном исследовании 35 здоровых добровольцев принимали по одной пероральной дозе акситиниба (5 мг) в отсутствие и в присутствии 400 мг кетоконазола в течение 7 дней. Результаты этого исследования показали, что концентрации акситиниба в плазме до двукратных от терапевтических уровней, ожидаемых после приема дозы 5 мг, не вызывали клинически значимого удлинения интервала QT.

Клиническая эффективность

Безопасность и эффективность акситиниба оценивали в ходе открытого рандомизированного многоцентрового исследования фазы III. Пациентов (N = 723) с распространенным ПКР, у которых заболевание прогрессировало во время или после одного предшествующего курса системной терапии, включая режимы, содержащие сунитиниб, бевацизумаб, темсиролимус или цитокин, рандомизировали (1 : 1) для приема акситиниба (N = 361) или сорафениба (N = 362). Первичную конечную точку, выживаемость без прогрессирования (ВПБ), оценивали с использованием слепой независимой центральной экспертизы. Вторичные конечные точки включали частоту объективных ответов (ЧОО) и общую выживаемость (ОВ).

Из пациентов, включенных в данное исследование, 389 пациентов (53,8 %) получали один курс терапии на основе сунитиниба, 251 пациент (34,7 %) - на основе цитокина (интерлейкин-2 или интерферон альфа), 59 пациентов (8,2 %) -на основе бевацизумаба и 24 пациента (3,3 %) получали один курс терапии на основе темсиролимуса. Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания (возраст, пол, раса, функциональный статус по классификации Восточной объединенной онкологической группы (ECOG), географический регион проживания и предшествующая терапия) в группах акситиниба и сорафениба были сходными.

В общей популяции пациентов и в двух основных подгруппах (получавших курс терапии сунитинибом и цитокином) акситиниб продемонстрировал статистически значимое преимущество перед сорафенибом в отношении первичной конечной точки ВБП (см. таблицу 1 и рисунки 1, 2 и 3). Величина влияния на медиану ВБП была различной в подгруппах предшествующей терапии. Две из подгрупп были слишком маленькими, чтобы получить достоверные результаты (предшествующие курсы терапии темсиролимусом и бевацизумабом). Статистически значимых различий между режимами лечения в отношении показателя ОВ в общей популяции или в подгруппах по предшествующей терапии не наблюдалось.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности

ДИ - доверительный интервал, ОР - отношение рисков (акситиниб/сорафениб); ITT - выборка «Пациенты, которым назначено лечение»; НО - не поддается оценке; НЗ - не имеет статистической значимости; ЧОО - частота объективного ответа; ОВ - общая выживаемость; ВБП - выживаемость без прогрессирования.

a Время от рандомизации до прогрессирования или смерти в результате любых причин, в зависимости от того, какое из событий наступит первым. По состоянию на: 03 июня 2011 г.

б Согласно оценке независимой радиологической экспертизы в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST).

в Одностороннее p-значение из логарифмического рангового критерия, стратифицированного по функциональному статусу ECOG и предшествующей терапии.

г По состоянию на: 01 ноября 2011 г.

д По состоянию на: 31 августа 2010 г.

е ЧОО оценивается из соотношения рисков. Соотношение рисков > 1 отражает более высокую вероятность ответа на терапию в группе акситиниба; соотношение рисков < 1 отражает более высокую вероятность ответа в группе сорафениба.

ж Одностороннее p-значение из критерия Кохрана - Мантеля - Гензеля, стратифицированного по функциональному статусу ECOG и предшествующей терапии.

з Одностороннее p-значение из логарифмического рангового критерия терапии, стратифицированного по функциональному статусу ECOG.

и Одностороннее p-значение из критерия Кохрана - Мантеля - Гензеля, стратифицированного по функциональному статусу ECOG.

Рисунок 1. Кривая выживаемости без прогрессирования по методу Каплана - Мейера по результатам независимой оценки для общей популяции

 

Инлайта (N = 361)

Медиана 6,8 мес.

Сорафениб (N = 362)

Медиана 4,7 мес.

Отношение рисков = 0,67

ДИ 95 % (0,56, 0,81)

P-значение < 0,0001

Доля пациентов без прогрессирования заболевания

Время (месяцы)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

 

Рисунок 2. Кривая выживаемости без прогрессирования по методу Каплана -Мейера по результатам независимой оценки для подгруппы, получавшей курс предшествующей терапии сунитинибом

 

Инлайта (N = 194)

Медиана 4,8 мес.

Сорафениб (N = 195)

Медиана 3,4 мес.

Отношение рисков = 0,74

ДИ 95 % (0,58, 0,94)

P-значение = 0,0063

Доля пациентов без прогрессирования

Время (месяцы)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

 

Рисунок 3. Кривая выживаемости без прогрессирования по методу Каплана -Мейера по результатам независимой оценки для подгруппы, получавшей курс предшествующей терапии цитокином

 

Инлайта (N = 126)

Медиана 12,0 мес.

Сорафениб (N = 125)

Медиана 6,6 мес.

Отношение рисков = 0,52

ДИ 95 % (0,38, 0,72)

P-значение < 0.0001

Доля пациентов без прогрессирования

Время (месяцы)

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

 

Популяция пациентов детского возраста

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило требование о предоставлении результатов исследований акситиниба во всех подгруппах популяции пациентов детского возраста для терапии рака почки и почечной лоханки (за исключением нефробластомы, нефробластоматоза, светлоклеточной саркомы, смешанной опухоли почки, медуллярного рака почки и рабдоидной опухоли почки).

Показания к применению

- распространенный почечно-клеточный рак (в качестве терапии второй линии) при неэффективности предшествующей терапии сунитинибом или цитокином у взрослых пациентов.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Инлайта® должно проводиться врачом с опытом применения противоопухолевой терапии.

Режим дозирования

Рекомендуемой дозой препарата Инлайта® является доза 5 мг два раза в сутки.

Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клиническая польза или же до тех пор, пока не проявляется неприемлемая токсичность, которая не может быть купирована сопутствующими лекарственными препаратами или коррекцией дозы.

Если у пациента рвота после приема дозы, или если пациент пропускает прием дозы, не следует принимать дополнительную дозу препарата. Следующая назначенная доза должна приниматься в обычное время.

Способ применения

Препарат Инлайта® принимается перорально два раза в сутки с перерывом примерно 12 часов как с пищей, так и натощак. Таблетки препарата Инлайта® необходимо проглатывать целиком, запивая их стаканом воды.

Коррекция дозы

При повышении или снижении дозы рекомендуется руководствоваться соображениями индивидуальной безопасности и переносимости.

Пациентам, которые переносят препарат Инлайта®, начиная с дозы 5 мг два раза в сутки без появления нежелательных реакций > 2-й степени  (т.е. без нежелательных реакций тяжелой степени в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (CTCAE, версия 3.0), в течение двух последовательных недель, доза может быть увеличена до 7 мг два раза в сутки, за исключением случаев, когда артериальное давление пациента превышает 150/90 мм рт. cт. или пациент получает антигипертензивный препарат. Затем с применением таких же критериев у пациентов, которые переносят дозу препарата Инлайта® 7 мг два раза в сутки, доза может быть увеличена до максимальной - 10 мг два раза в сутки.

Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного или постоянного прекращения приема лекарственного препарата и/или снижения дозы препарата Инлайта®. Когда необходимо уменьшение дозы, доза препарата Инлайта® может быть снижена до 3 мг два раза в сутки, а далее - до 2 мг два раза в сутки.

Не требуется коррекция дозы на основании возраста, расовой принадлежности, пола или массы тела пациента.

Одновременный прием с сильными ингибиторами CYP3A4 и CYP3A5 (CYP3A4/5)

Совместное применение препарата Инлайта® и сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 может повышать концентрацию акситиниба в плазме крови. Для комплексной лекарственной терапии рекомендуется подбирать альтернативные препараты, не вызывающие ингибирования CYP3A4/5 или вызывающие их незначительное ингибирование.

Несмотря на то, что коррекция дозы препарата Инлайта® не изучалась у пациентов, получающих сильные ингибиторы CYP3A4/5, если необходимо совместное применение сильного ингибитора CYP3A4/5, рекомендуется уменьшение дозы препарата Инлайта® примерно наполовину (например, начальная доза должна быть снижена с 5 мг два раза в сутки до 2 мг два раза в сутки). Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного или постоянного прекращения терапии препаратом Инлайта®. Если совместный прием сильного ингибитора прекращается, следует рассмотреть возврат к дозе препарата Инлайта®, применявшейся до начала приема сильного ингибитора CYP3A4/5.

Одновременный прием с сильными индукторами CYP3A4/5

Совместное применение препарата Инлайта® и сильных индукторов изоферментов CYP3A4/5 может понижать концентрацию акситиниба в плазме крови. Для комплексной лекарственной терапии рекомендуется подбирать альтернативные препараты, не вызывающие индукции CYP3A4/5 или вызывающие их незначительную индукцию.

Несмотря на то, что коррекция дозы препарата Инлайта® не изучалась у пациентов, получающих сильные индукторы CYP3A4/5, если необходимо совместное применение сильного индуктора CYP3A4/5, рекомендуется постепенное повышение дозы препарата Инлайта®. Установлено, что максимальная индукция при применении высоких доз сильных индукторов CYP3A4/5 происходит в течение одной недели лечения индуктором. Если доза препарата Инлайта® повышается, за пациентом должно осуществляться тщательное наблюдение на предмет проявления токсичности. Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного или постоянного прекращения приема лекарственного препарата и/или снижения дозы препарата Инлайта®. Если совместный прием сильного индуктора прекращается, следует немедленно вернуться к дозе акситиниба, применявшейся до начала приема сильного индуктора CYP3A4/5.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы не требуется.

Практически отсутствуют данные по лечению препаратом Инлайта® пациентов, имеющих клиренс креатинина < 15 мл/мин.

Нарушение функции печени

Не требуется коррекция дозы при приеме препарата Инлайта® пациентами с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью). Рекомендуется снижение дозы, когда препарат Инлайта® применяется у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) (например, начальная доза должна быть уменьшена с 5 мг два раза в сутки до 2 мг два раза в сутки).

Препарат Инлайта® не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Препарат не следует применять у таких пациентов.

Пациенты детского и подросткового возраста

Безопасность и эффективность препарата Инлайта® у пациентов детского и подросткового возраста (< 18 лет) не установлена. Данные отсутствуют.

Побочные действия

Наиболее распространенными (≥ 20 %) нежелательными реакциями, наблюдаемыми в результате применения препарата Инлайта®, были диарея, гипертензия, утомляемость, снижение аппетита, тошнота, снижение массы тела, дисфония, а также синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром), кровотечения, гипотиреоз, рвота, протеинурия, кашель и запор.

При применении препарата Инлайта® зарегистрированы нежелательные эффекты, которые были классифицированы по частоте их проявления следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100).

Очень часто

- гипотиреозв

- пониженный аппетит

- головная боль

- дисгевзия

- артериальная гипертензияж

- кровотеченияв,г,з

- дисфония

- одышкаг

- кашель

- диарея

- тошнота

- рвота

- стоматит

- запор

- боль в животе

- диспепсия

- синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ладонно-подошвенный синдром)

- сыпь

- сухость кожи

- протеинуриям

- утомляемость

- астенияг

- воспаление слизистой оболочки

- снижение массы тела

- артралгия

- боль в конечностях

Часто

- глоссодиния

- явления сердечной недостаточностив,г,е

- полицитемияв

- гипертиреозв

- гиперкалиемия

- гиперкальциемия

- гипербилирубинемия

- повышение уровня креатинина в крови

- анемия

- тромбоцитопения

- обезвоживание

- головокружение

- шум в ушах

- венозные эмболические и тромботические явленияв,г,и

- артериальные эмболические и тромботические явленияв,г,к

- боль в ротоглоточной области

- боль в верхней части живота

- метеоризм

- геморрой

- перфорация органов желудочно-кишечного тракта и образование свищав,л

- зуд

- эритема

- алопеция

- миалгии

- почечная недостаточностьн

- повышенный уровень тиреотропного гормона

- повышенный уровень липазы

- повышенный уровень аланинаминотрансферазы

- повышенный уровень аспартатаминотрансферазы

- повышенный уровень щелочной фосфатазы

- повышенный уровень амилазы

Нечасто

- нейтропения

- лейкопения

- синдром задней обратимой энцефалопатиид

а Нежелательные реакции приводятся по частоте возникновения за время терапии в результате любых причин.

б Общие терминологические критерии для нежелательных явлений Национального института онкологии (США)

в См. раздел «Описание отдельных нежелательных реакций».

г Зарегистрированы сообщения о случаях с летальным исходом (5-я степень ).

д Включая лейкоэнцефалопатию.

е Включая сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, снижение фракции выброса, дисфункцию левого желудочка и правожелудочковую недостаточность.

ж Включая злокачественную гипертензию, повышение артериального давления, артериальную гипертензию и гипертонический криз.

з Включая удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, анальное кровотечение, артериальное кровотечение, появление крови в моче, кровотечение в органах центральной нервной системы, кровоизлияние в мозг, удлинение времени свертывания крови, конъюнктивальное кровоизлияние, кровоподтек, геморрагическую диарею, дисфункциональное маточное кровотечение, носовое кровотечение, желудочное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровоточивость десен, рвоту с примесью крови, примесь крови в каловых массах, снижение гематокрита, гематомы, гематурию, снижение уровня гемоглобина, кровохарканье, кровотечение, кровотечение коронарной артерии, кровотечение мочевыводящих путей, геморроидальное кровотечение, гемостаз, повышенную склонность к образованию синяков, повышение международного нормализованного отношения, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, мелену, петехии, фарингеальное кровотечение, удлинение протромбинового времени, легочное кровотечение, пурпуру, ректальное кровотечение, снижение количества эритроцитов, почечное кровотечение, кровоизлияние в склеру, гематоцеле мошонки, кровотечение из селезенки, точечные кровоизлияния, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из языка, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта и вагинальное кровотечение.

и Включая синдром Бадда - Киари, тромбоз глубоких вен, тромбоз яремной вены, тромбоз тазовых вен, легочную эмболию, окклюзию вен сетчатки, тромбоз вен сетчатки, тромбоз подключичной вены, тромбоз вен и тромбоз вен конечностей.

к Включая острый инфаркт миокарда, эмболию, инфаркт миокарда, окклюзию артерий сетчатки и транзиторную ишемическую атаку.

л Желудочно-кишечная перфорация и образование свищей включают следующие предпочтительные термины: абсцесс брюшной полости, анальный абсцесс, анальный свищ, свищ, несостоятельность желудочно-кишечного анастомоза, перфорация желудочно-кишечного тракта, перфорация толстой кишки, пищеводно-бронхиальный свищ и перитонит.

м Протеинурия включает следующие предпочтительные термины: белок в моче, наличие белка в моче и протеинурия.

н Включая острую почечную недостаточность.

Описание отдельных нежелательных реакций

Явления сердечной недостаточности

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба (N = 359) для лечения пациентов с ПКР явления сердечной недостаточности наблюдались у 1,7 % пациентов, получавших акситиниб, включая сердечную недостаточность (0,6 %), сердечно-легочную недостаточность (0,6 %), дисфункцию левого желудочка (0,3 %) и правожелудочковую недостаточность (0,3 %). Нежелательные реакции сердечной недостаточности 4-й степени  наблюдались у 0,6 % пациентов, получавших акситиниб. Сердечная недостаточность с летальным исходом наблюдалась у 0,6 % пациентов, получавших акситиниб.

В клинических исследованиях монотерапии акситинибом (N = 672) для лечения пациентов с ПКР явления сердечной недостаточности (включая сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, снижение фракции выброса, дисфункцию левого желудочка и правожелудочковую недостаточность) наблюдались у 1,8 % пациентов, получавших акситиниб. Явления сердечной недостаточности  3-й и 4-й степени наблюдались у 1 % пациентов, а явления сердечной недостаточности с летальным исходом наблюдались у 0,3 % пациентов, получавших акситиниб.

Дисфункция щитовидной железы

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР у 20,9 % пациентов наблюдался гипотиреоз, а у 1,1 % пациентов наблюдался гипертиреоз. Нежелательная реакция в виде повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) наблюдалась у 5,3 % пациентов, получавших акситиниб. Как показали рутинные лабораторные анализы, среди пациентов, у которых уровень ТТГ до терапии составлял < 5 мкЕ/мл, у 32,2 % пациентов, получавших акситиниб, наблюдалось повышение уровня ТТГ до ≥ 10 мкЕ/мл.

Во всех клинических исследованиях в совокупности с применением акситиниба (N = 672) для лечения пациентов с ПКР гипотиреоз наблюдался у 24,6 % пациентов, получавших акситиниб. Гипертиреоз наблюдался у 1,6 % пациентов, получавших акситиниб.

Венозные эмболические и тромботические явления

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР венозные эмболические и тромботические нежелательные реакции наблюдались у 3,9 % пациентов, получавших акситиниб, включая легочную эмболию (2,2 %), окклюзию/тромбоз вен сетчатки (0,6 %) и тромбоз глубоких вен (0,6 %). Нежелательные венозные эмболические и тромботические явления 3-й и 4-й степени  наблюдались у 3,1 % пациентов, получавших акситиниб. Легочная эмболия с летальным исходом наблюдалась у одного пациента (0,3 %), получавшего акситиниб.

Во всех клинических исследованиях в совокупности с применением акситиниба (N = 672) для лечения пациентов с ПКР венозные эмболические и тромботические явления наблюдались у 2,8 % пациентов, получавших акситиниб. Венозные эмболические и тромботические явления 3-й степени  наблюдались у 0,9 % пациентов. Венозные эмболические и тромботические явления 4-й степени  наблюдались у 1,2% пациентов. Венозные эмболические и тромботические явления с летальным исходом наблюдались у 0,1 % пациентов, получавших акситиниб.

Артериальные эмболические и тромботические явления

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР артериальные эмболические и тромботические нежелательные реакции наблюдались у 4,7 % пациентов, получавших акситиниб, включая инфаркт миокарда (1,4 %), транзиторную ишемическую атаку (0,8 %) и острое нарушение мозгового кровообращения (0,6 %). Нежелательные артериальные эмболические и тромботические явления 3-й и 4-й степени  наблюдались у 3,3 % пациентов, получавших акситиниб. Было зарегистрировано по одному случаю (0,3 %) острого инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения с летальным исходом. В исследованиях монотерапии акситинибом (N = 850) нежелательные артериальные эмболические и тромботические явления (включая транзиторную ишемическую атаку, инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения) наблюдались у 5,3 % пациентов, получавших акситиниб.

Во всех клинических исследованиях в совокупности с применением акситиниба (N = 672) для лечения пациентов с ПКР артериальные эмболические и тромботические явления наблюдались у 2,8 % пациентов, получавших акситиниб. Артериальные эмболические и тромботические явления 3-й степени наблюдались у 1,2 % пациентов. Артериальные эмболические и тромботические явления 4-й степени  наблюдались у 1,3% пациентов. Артериальные эмболические и тромботические явления с летальным исходом наблюдались у 0,3 % пациентов, получавших акситиниб.

Полицитемия

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР полицитемия наблюдалась у 1,4 % пациентов, получавших акситиниб. По результатам рутинных лабораторных анализов уровень гемоглобина выше ВГН наблюдался у 9,7 % пациентов, получавших акситиниб. В четырех клинических исследованиях с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР (N = 537) уровень гемоглобина выше ВГН наблюдался у 13,6 % пациентов, получавших акситиниб.

Во всех клинических исследованиях в совокупности с применением акситиниба (N = 672) для терапии пациентов с ПКР полицитемия наблюдалась у 1,5 % пациентов, получавших акситиниб.

Кровотечения

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР, в котором не участвовали пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг, нежелательные явления в виде кровотечений наблюдались у 21,4 % пациентов, получавших акситиниб. Нежелательные явления в виде кровотечения у пациентов, получавших акситиниб, включали носовое кровотечение (7,8 %), гематурию (3,6 %), кровохарканье (2,5 %), ректальное кровотечение (2,2 %), кровотечение из десен (1,1 %), желудочное кровотечение (0,6 %), кровоизлияние в мозг (0,3 %) и кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта (0,3 %). Нежелательные явления в виде кровотечения степени ≥ 3 наблюдались у 3,1 % пациентов, получавших акситиниб (включая кровоизлияние в мозг, желудочное кровотечение, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта и кровохарканье). Кровотечение с летальным исходом наблюдалось у одного пациента (0,3 %), получавшего акситиниб (желудочное кровотечение). В исследованиях монотерапии акситинибом (N = 850) кровохарканье наблюдалось у 3,9 % пациентов; кровохарканье степени ≥ 3 наблюдалось у 0,5 % пациентов.

Во всех клинических исследованиях в совокупности с применением акситиниба (N = 672) для лечения пациентов с ПКР кровотечения наблюдались у 25,7 % пациентов, получавших акситиниб. Нежелательные реакции в виде кровотечения 3-й степени  наблюдались у 3 % пациентов. Нежелательные реакции в виде кровотечения  4-й степени наблюдались у 1 % пациентов, а кровотечение с летальным исходом наблюдалось у 0,4 % пациентов, получавших акситиниб.

Желудочно-кишечная перфорация и образование свищей

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР явления желудочно-кишечной перфорации наблюдались у 1,7 % пациентов, получавших акситиниб, включая анальный свищ (0,6 %), свищ (0,3 %) и перфорацию желудочно-кишечного тракта (0,3 %). В исследованиях монотерапии акситинибом (N = 850) явления желудочно-кишечной перфорации наблюдались у 1,9 % пациентов, а желудочно-кишечная перфорация с летальным исходом наблюдалась у одного пациента (0,1 %).

Во всех клинических исследованиях в совокупности с применением акситиниба (N = 672) для лечения пациентов с ПКР желудочно-кишечная перфорация и образование свищей наблюдались у 1,9 % пациентов, получавших акситиниб.

Сообщение сведений о побочных эффектах

Сообщение сведений о побочных эффектах после регистрации лекарственного препарата имеет большое значение. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного препарата. Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых побочных эффектах по адресу, приведенному в конце данной инструкции по медицинскому применению.

Противопоказания

- повышенная чувствительность к препарату Инлайта® или другим компонентам препарата

- тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью)

- артериальное тромбоэмболии в течение предшествующих 12 месяцев

- венозные тромбоэмболии в течение предшествующих 6 месяцев

- метастатическое поражение головного мозга, по поводу которого не проводилось соответствующего лечения

- недавно перенесенные или имеющиеся в настоящее время желудочно-кишечные кровотечения

- беременность и период лактации

- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались)

Лекарственные взаимодействия

Данные анализа in vitro свидетельствуют о том, что акситиниб метаболизируется главным образом изоферментами CYP3A4/5, а также, в меньшей степени, CYP1A2, CYP2C19 и изоформой 1A1 уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT).

Ингибиторы CYP3A4/5

При применении кетоконазола - сильного ингибитора CYP3A4/5 в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 7 дней средняя площадь под кривой (AUC) для однократной пероральной дозы акситиниба 5 мг возрастала в 2 раза, а значение Cmax - в 1,5 раза. Совместное применение акситиниба и сильных ингибиторов CYP3A4/5 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, эритромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира и телитромицина) может повышать концентрацию акситиниба в плазме крови.

Грейпфрут также может повышать концентрацию акситиниба в плазме крови. Для комплексной лекарственной терапии рекомендуется подбирать лекарственные препараты, не вызывающие ингибирования CYP3A4/5 или вызывающие их незначительное ингибирование. Если необходимо совместное применение сильного ингибитора CYP3A4/5, рекомендуется коррекция дозы акситиниба.

Ингибиторы CYP1A2 и CYP2C19

Изоферменты CYP1A2 и CYP2C19 вовлечены в пути метаболизма акситиниба в незначительной степени (< 10 %). Воздействие сильных ингибиторов этих изоферментов на фармакокинетику акситиниба не изучалось. При лечении пациентов, принимающих сильные ингибиторы этих изоферментов, следует соблюдать осторожность по причине повышения концентрации акситиниба в плазме крови.

Индукторы CYP3A4/5

При применении рифампицина - сильного индуктора CYP3A4/5 в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 9 дней - средняя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для однократной пероральной дозы акситиниба 5 мг уменьшалась на 79 %, а значение Cmax - на 71 %.

Совместное применение акситиниба и сильных индукторов CYP3A4/5 (например, рифампицина, дексаметазона, фенитоина, карбамазепина, рифабутина, рифапентина, фенобарбитала и зверобоя (Hypericum perforatum)) может снижать концентрацию акситиниба в плазме крови. Для комплексной лекарственной терапии рекомендуется подбирать лекарственные препараты, не вызывающие индукции CYP3A4/5 или вызывающие их незначительную индукцию. Если необходимо совместное применение сильного индуктора CYP3A4/5, рекомендуется коррекция дозы акситиниба.

Исследования in vitro ингибирования и индукции цитохрома CYP и гена UGT

Исследования in vitro указывают на то, что акситиниб не ингибирует изоферменты CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 и ген UGT1A1 в терапевтических концентрациях в плазме крови.

Исследования in vitro показали, что акситиниб обладает возможностью ингибирования изофермента CYP1A2. Таким образом, совместный прием акситиниба и субстратов CYP1A2 может привести к возрастанию концентрации субстратов CYP1A2 в плазме крови (например, теофиллина).

Исследования in vitro также показали, что акситиниб обладает возможностью ингибирования изофермента CYP2С8. Тем не менее, совместное применение акситиниба и паклитаксела - известного субстрата CYP2C8 - не приводило к повышению концентрации паклитаксела в плазме крови у пациентов с распространенным раковым заболеванием, что указывает на отсутствие клинического ингибирования CYP2C8.

Исследования in vitro  на гепатоцитах человека также указывали на то, что акситиниб не индуцирует изоферменты CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5. Таким образом, не ожидается, что совместное применение акситиниба будет повышать концентрацию в плазме крови субстратов CYP1A1, CYP1A2 или CYP3A4/5 in vivo.

Исследования in vitro взаимодействий с P-гликопротеином

Исследования in vitro показали, что акситиниб ингибирует Р-гликопротеин. Тем не менее, не ожидается, что акситиниб будет ингибировать Р-гликопротеин при терапевтических концентрациях в плазме крови. Таким образом, прогнозируется, что при совместном применении акситиниб не будет повышать концентрацию в плазме дигоксина или других субстратов Р-гликопротеина in vivo.

Особые указания

Конкретные явления, относящиеся к безопасности, должны выявляться до начала лечения препаратом Инлайта®, а также периодически во время лечения.

Явления сердечной недостаточности

В клиническом исследовании применения препарата Инлайта® для лечения пациентов с ПКК отмечались явления сердечной недостаточности (включая сердечную недостаточность, застойную сердечную недостаточность, сердечно-легочную недостаточность, дисфункцию левого желудочка, пониженную фракцию выброса и правожелудочковую недостаточность).

В ходе терапии препаратом Инлайта® следует осуществлять периодический мониторинг признаков и симптомов сердечной недостаточности. Лечение явлений сердечной недостаточности может потребовать временного или постоянного прекращения приема препарата Инлайта® и/или снижения его дозы.

Артериальная гипертензия

В клинических исследованиях при лечении пациентов с ПКР препаратом Инлайта® артериальная гипертензия регистрировалась достаточно часто. По данным контролируемого клинического исследования, среднее время до начала симптомов артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление > 150 мм рт. cт. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. cт.) находилось в пределах первого месяца после начала лечения препаратом Инлайта®, а повышение артериального давления наблюдалось уже через 4 дня после начала приема препарата Инлайта®.

До начала лечения препаратом Инлайта® артериальное давление должно хорошо контролироваться. Пациенты должны наблюдаться на предмет артериальной гипертензии и при необходимости получать стандартную антигипертензивную терапию. В случае устойчивой артериальной гипертензии, несмотря на применение антигипертензивных лекарственных препаратов, доза препарата Инлайта® должна быть уменьшена. Для пациентов, у которых развивается гипертензия тяжелой степени, применение препарата Инлайта® временно прекращается и возобновляется с более низкой дозой, когда у пациента достигается нормальное артериальное давление. Если прием препарата Инлайта® прерывается, пациентов, принимающих антигипертензивные лекарственные препараты, необходимо наблюдать на предмет гипотензии.

В случае тяжелой или устойчивой артериальной гипертензии и симптомов, указывающих на синдром задней обратимой энцефалопатии, следует рассмотреть проведение диагностической магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга.

Нарушение функции щитовидной железы

При лечении препаратом Инлайта® пациентов с ПКР сообщалось о явлениях гипотиреоза и, в меньшей степени, гипертиреоза.

Функция щитовидной железы должна проверяться до начала лечения препаратом Инлайта®, а также периодически во время лечения. Лечение гипотиреоза или гипертиреоза должно проводиться в соответствии со стандартной медицинской практикой для поддержания нормальной функции щитовидной железы.

Артериальные эмболические и тромботические явления

В клинических исследованиях сообщалось об артериальных эмболических и тромботических явлениях (в том числе о транзиторной ишемической атаке, инфаркте миокарда, нарушении мозгового кровообращения и окклюзии артерии сетчатки).

Препарат Инлайта® следует применять с осторожностью у пациентов с риском таких явлений или с такими явлениями в анамнезе. Препарат Инлайта® не изучался у пациентов, у которых артериальное эмболическое или тромботическое явление случалось в течение предшествовавших 12 месяцев.

Венозные эмболические и тромботические явления

В клинических исследованиях сообщалось о венозных эмболических и тромботических явлениях (в том числе легочной эмболии, тромбозе глубоких вен и окклюзии/тромбозе вены сетчатки).

Препарат Инлайта® следует применять с осторожностью у пациентов с риском таких явлений или с такими явлениями в анамнезе. Препарат Инлайта® не изучался у пациентов, у которых венозное эмболическое или тромботическое явление случалось в течение предшествовавших 6 месяцев.

Повышение уровня гемоглобина или гематокрита

Повышение уровня гемоглобина или гематокрита, отражающее увеличение массы эритроцитов, может происходить во время лечения препаратом Инлайта®. Увеличение массы эритроцитов может повышать риск эмболических и тромботических явлений.

Уровень гемоглобина или гематокрита должен проверяться до начала лечения препаратом Инлайта®, а также периодически во время лечения. Если уровень гемоглобина или гематокрита становится выше нормы, пациенты должны получать лечение в соответствии со стандартной медицинской практикой для снижения гемоглобина или гематокрита до приемлемого уровня.

Кровотечения

В клинических исследованиях сообщалось о случаях кровотечений.

Препарат Инлайта® не изучался у пациентов с подтвержденным метастазированием опухоли в головной мозг, которые не получали лечения, или у пациентов с недавним желудочно-кишечным кровотечением, и не должен применяться у таких пациентов. Если любое кровотечение требует медицинского вмешательства, лечение препаратом Инлайта® временно останавливается.

Перфорация органов желудочно-кишечного тракта и образование свища

В клинических исследованиях сообщалось о явлениях перфорации органов желудочно-кишечного тракта и образования свища.

Во время лечения препаратом Инлайта® следует следить за появлением симптомов перфорации органов желудочно-кишечного тракта или образования свища.

Осложнения при заживлении ран

Исследований воздействия препарата Инлайта® на заживление ран не проводилось.

Лечение препаратом Инлайта® должно быть остановлено, по меньшей мере, за 24 часа до запланированной хирургической операции. Решение по возобновлению терапии препаратом Инлайта® после операции должно быть основано на клинической оценке адекватного заживления раны.

Синдром задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ)

В клинических исследованиях сообщалось о случаях синдрома задней обратимой энцефалопатии.

Синдром ЗОЭ является неврологическим расстройством, которое может сопровождаться головной болью, судорожными припадками, сонливостью, спутанностью сознания, слепотой, а также другими неврологическими нарушениями и нарушениями зрения. Может отмечаться гипертензия от легкой до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза синдрома ЗОЭ необходимо проведение магнитно-резонансной томографии. У пациентов с признаками или симптомами синдрома ЗОЭ необходимо временно остановить или окончательно прекратить лечение препаратом Инлайта®. Безопасность возобновления терапии препаратом Инлайта® у пациентов, ранее перенесших синдром ЗОЭ, неизвестна.

Протеинурия

В клинических исследованиях препарата Инлайта® сообщалось о протеинурии, в том числе 3-й и 4-й степени тяжести.

Рекомендуется отслеживание протеинурии до начала лечения препаратом Инлайта® и периодически во время лечения. Для пациентов, у которых развивается протеинурия умеренной или тяжелой степени, доза препарата Инлайта® должна снижаться или лечение препаратом Инлайта® должно временно прекращаться.

Нежелательные реакции, связанные с функцией печени

В контролируемом клиническом исследовании при лечении препаратом Инлайта® пациентов с ПКР сообщалось о явлениях, связанных с функцией печени. Наиболее распространенные нежелательные реакции, связанные с функцией печени, включали повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина в крови. Не наблюдалось одновременное повышение уровней АЛТ (> 3 раз относительно верхней границы нормы (ВГН)) и билирубина (> 2 раз относительно ВГН).

В клиническом исследовании по подбору дозы у 1 пациента, который получал препарат Инлайта® в начальной дозе 20 мг два раза в сутки (в 4 раза выше рекомендуемой начальной дозы), наблюдалось одновременное повышение уровней АЛТ (в 12 раз выше ВГН) и билирубина (в 2,3 раза выше ВГН), что считалось гепатотоксичностью, связанной с лекарственным препаратом.

Биохимические показатели функции печени следует определять до начала лечения препаратом Инлайта®, а также периодически во время лечения.

Нарушение функции печени

Системное воздействие препарата Инлайта® было приблизительно в два раза выше у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной печеночной функцией. При применении препарата Инлайта® у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется снижение дозы.

Препарат Инлайта® не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Препарат не следует применять у таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) и расовая принадлежность

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для терапии пациентов с ПКР возраст 34 % пациентов, получавших акситиниб, составлял ≥ 65 лет. Большинство пациен­тов были европейского (77 %) или азиатского происхождения (21 %). Хотя большую чувствитель­ность к развитию нежелательных реакций у некоторых пожилых пациентов и пациентов азиатского происхождения исключить невозможно, в целом, между пациентами в возрасте ≥ 65 лет и более молодыми пациентами, а также между представителями европеоидной расы и других рас значительных различий в безопасности и эффективности акситиниба не наблюдалось.

На основании возраста пациента и расовой принадлежности коррекция дозировки препарата не требуется.

Лактоза

Этот лекарственный препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Влияние на репродуктивную функцию, беременность и лактацию

Беременность

Данные по применению препарата Инлайта® у беременных женщин отсутствуют. На основании фармакологических свойств препарата Инлайта®, препарат может оказывать вредное воздействие на плод при применении беременной женщиной. Препарат Инлайта® не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения этим лекарственным препаратом.

Женщины, способные к деторождению, должны применять эффективный метод контрацепции во время лечения, а также в течение по крайней мере 1 недели после окончания лечения.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли препарат Инлайта® в человеческое грудное молоко. Нельзя исключать риск для грудного ребенка. Препарат Инлайта® не следует применять в период лактации.

Репродуктивная функция

По данным доклинических исследований препарат Инлайта® обладает возможностью ослабления репродуктивной функции и фертильности у человека.

Особенности влияния на способность управлять автотранспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами

Препарат Инлайта® оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Пациенты должны быть проинформированы, что во время лечения препаратом Инлайта® они могут испытывать такие явления, как головокружение и/или утомляемость.

Передозировка

Специфическое лечение передозировки препаратом Инлайта® отсутствует.

В контролируемом клиническом исследовании с применением акситиниба для лечения пациентов с ПКР один пациент непреднамеренно принимал дозу 20 мг два раза в сутки на протяжении 4 дней и испытывал головокружение (1-я степень).

В клиническом исследовании по подбору дозы с применением акситиниба у испытуемых, получавших начальные дозы 10 мг два раза в сутки, наблюдались нежелательные реакции, включая артериальную гипертензию, судорожные приступы, связанные с артериальной гипертензией, и кровохарканье с летальным исходом.

В случае подозреваемой передозировки необходимо приостановить прием препарата Инлайта® и проводить поддерживающее лечение.

Форма выпуска и упаковка

По 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 4 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ºС

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель и упаковщик

Пфайзер Мануфактуринг Дойчланд ГмбХ, Германия

Бетриебштатте Фрайбург,

Мусвалдалле 1

79090 Фрайбург, Германия

Владелец регистрационного удостоверения

Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн, США

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

Представительство компании «Пфайзер Эйч Си Пи Корпорэйшн» (США)

г. Алматы, пр. Абылай хана, 141

тел. (727) 272-27-01, 250-09-16

факс (727) 272-04-06