Гливек® (100 мг)

• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Торговое название

Гливек®

Международное непатентованное название

Иматиниб

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые оболочкой 100 мг, 400 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – иматиниба мезилата 119,50 мг или 478 мг (эквивалентно иматинибу 100 мг или 400 мг соответственно),

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гипромеллоза, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный,

состав оболочки: основной премикс для покрытия желтый*, основной премикс для покрытия красный**

* гипромеллоза, железа (III) окcид желтый (E172), полиэтиленгликоль 4000/макрогол 4000, тальк

** гипромеллоза, железа (III) окcид красный (Е172), полиэтиленгликоль 4000/макрогол 4000, тальк

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от очень темно-желтого до корич­невато-оранжевого цвета, круглой формы, с двояковы­пуклой поверхностью, со скошенными краями и ма­ркировкой «NVR» на одной стороне, «SA» и риской между буквами на другой стороне (для дозировки 100 мг).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от очень темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, овальной формы, с двояковы­пуклой поверхностью, со скошенными краями и маркировкой «NVR» на одной стороне и «SL» на другой стороне (для дозировки 400 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевые препараты другие. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.

Код ATХ L01XЕ01

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Действие препарата Гливек® при однократном применении изучено в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили были изучены в 1-й день применения, а также на 7-й и 28-й день, т.е. в то время, когда была достигнута равновесная концентрация в плазме крови.

Всасывание

Биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови составляет около 95% (главным образом, с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Основным циркулирующим метаболитом у людей является N-деметилированное пиперазиновое производное (CGP71588), демонстрирующее in vitro активность, схожую с исходным препаратом. Плазменный показатель AUC данного метаболита составил только 16% от значения AUC иматиниба. Связь с белками плазмы N-деметилированного метаболита сходна со связью исходного препарата.

Выведение

В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Остальное количество препарата выводится в виде метаболитов.

Период полувыведения иматиниба у здоровых субъектов составляет около 18 ч. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

Особые группы пациентов

На основе анализа популяционной фармакокинетики отмечалось незначительное влияние возраста на объем распределения иматиниба (повышение на 12% у пациентов в возрасте старше 65 лет). Данное изменение не рассматривается в качестве клинически значимого. Влияние массы тела на клиренс иматиниба для пациентов с весом в 50 кг представлено средним ожидаемым клиренсом в 8,5 л/ч, а для пациентов с весом в 100 кг клиренс повысится до 11,8 л/ч. Данные изменения не достаточны для необходимости корректировки дозы в расчете на килограмм массы тела. Влияние пола на фармакокинетику иматиниба не установлено.

Дальнейший анализ популяционной фармакокинетики в рамках исследования III фазы у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ показал, что влияние ковариатов и сопутствующих препаратов на клиренс и объем распределения иматиниба незначительно и не имеет достаточной выраженности для необходимости корректировки дозы.

Фармакокинетика у детей

В исследованиях фазы I и фазы II было показано, что у детей, как и у взрослых пациентов, иматиниб при приеме внутрь быстро всасывается. При применении доз 260 и 340 мг/м2 у детей были достигнуты такие концентрации препарата в крови, как и при применении соответственно доз 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение показателей AUC(0-24) на 8 сутки и на 1 сутки при применении дозы 340 мг/м2 выявило 1,7-кратное накопление препарата при условии многократного приема один раз в день.

На основе объединенного анализа популяционной фармакокинетики у педиатрических пациентов с гематологическими нарушениями (ХМЛ, Ph+ОЛЛ или другие гематологические нарушения, подлежащие терапии иматинибом) отмечалось повышение клиренса иматиниба с увеличением площади поверхности тела (ППТ). После корректировки влияния ППТ другие демографические показатели, как возраст, масса тела и индекс массы тела, не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что экспозиция иматиниба у детей, получающих 260 мг/м2 один раз в сутки (не превышая дозу в 400 мг один раз в сутки) или 340 мг/м2 один раз в сутки (не превышая дозу в 600 мг один раз в сутки), была схожей с экспозицией у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг или 600 мг один раз в сутки.

Нарушение органной функции

Иматиниб и его метаболиты не выводятся в значительной степени почками. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени отмечается более высокая экспозиция иматиниба в плазме по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Повышение с кратностью в примерно 1,5-2 единицы соответствует повышению альфа-кислого гликопротеина (AGP), с которым сильно связывается иматиниб в плазме в 1,5 раза. Клиренс свободного вещества для иматиниба, вероятно, схож у пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция представляет лишь вспомогательный путь выведения иматиниба (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания» и «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»).

Несмотря на результаты анализа фармакокинетики, показавшие наличие значительной вариабельности между пациентами, средняя экспозиция иматиниба у пациентов с варьирующей степенью нарушения функции печени не возрастала по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особые указания», «Побочные действия», «Фармакологические свойства. Фармакодинамика и фармакокинетика»).

Фармакодинамика

Механизм действия

Иматиниб является низкомолекулярным ингибитором протеин-тирозинкиназы, оказывающим сильное ингибирующее воздействие на тирозинкиназу (ТК) кластерного региона точечного разрыва Абельсона (BCR-ABL), а также на несколько рецепторных ТК: KIT, рецептор фактора стволовых клеток (SCF), кодируемый протоонкогеном KIT, рецепторы с дискоидиновым доменом (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R), а также альфа- и бета-рецепторы фактора роста тромбоцитов (PDGFR-alpha и PDGFR-beta). Иматиниб также может ингибировать клеточные реакции, опосредованные активацией данных рецепторных киназ.

Иматиниб является ингибитором протеин-тирозинкиназы, который в условиях in vitro на клеточном уровне и в условиях in vivo блокирует тирозинкиназу  кластерного региона точечного разрыва Абельсона (Bcr-Abl). Данное вещество селективно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в Bcr-Abl-положительных клеточных линиях, а также в свежих лейкемических клетках, полученных от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом с филадельфийской хромосомой и острым лимфобластным лейкозом. В тестах трансформации колоний с использованием периферической крови ex vivo и образцов костного мозга, иматиниб оказывал селективное ингибирующее влияние на Bcr-Abl-положительные клеточные колонии, полученные от пациентов, страдающих хроническим миелолейкозом.

В условиях in vivo в моделях на животных с применением Bcr-Abl-положительных опухолевых клеток данный препарат сам по себе проявляет противоопухолевую активность.

Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и фактора роста стволовых клеток (SCF), KIT, и ингибирует клеточные процессы, опосредованные PDGFR и SCF. В условиях in vitro иматиниб подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), экспрессирующих активирующую мутацию KIT.

В патогенезе миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, гиперэозинофильного синдрома, хронического эозинофильного лейкоза и бугорковой дерматофибросаркомы играет роль нерегулируемая активация PDGFR или Abl протеиновых тирозинкиназ вследствие слияния с различными белками-партнерами или вследствие нерегулируемой экспрессии PDGFR. Кроме этого, нерегулируемая активация KIT или PDGFR играет роль в формировании системного мастоцитоза. Иматиниб блокирует сигнальные пути и пролиферацию клеток, вызванную вышедшей из-под контроля активностью киназ рецепторов PDGFR, KIT и Abl.

Показания к применению

• впервые диагностированный хронический миелоидный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph+ ХМЛ) у взрослых и детей (для применения в педиатрии ознакомьтесь с разделом «Способ применения и дозы»)

• Ph+ ХМЛ в хронической фазе после неуспешной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у взрослых и детей (для применения в педиатрии ознакомьтесь с разделом «Способ применения и дозы»)

• впервые диагностированный острый лимфобластный лейкоз с филадельфийской хромосомой (Ph+ ОЛЛ) в составе химиотерапии у взрослых пациентов и детей

• рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ (как монотерапия) у взрослых пациентов

• миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с активацией рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) у взрослых пациентов

• системный мастоцитоз без мутации D816V c-Kit или с неустановленным статусом мутации c-Kit у взрослых пациентов

• гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов

• Kit+ (CD117) неоперабельные и/или метастатические злокачественные стромальные опухоли желудочно-кишечного тракта у взрослых пациентов

• адъювантная терапия после выполнения резекции Kit-позитивной стромальной опухоли ЖКТ у взрослых пациентов

• неоперабельная, рекуррентная и/или метастазирующая бугорковая дерматофибросаркома (БДФС) у взрослых пациентов

Способ применения и дозы

Препарат Гливек® может назначать только врач, имеющий опыт в лечении пациентов, страдающих онкологическими гематологическими заболеваниями и, в соответствующих случаях, злокачественными саркомами.

Назначенную дозу следует принимать внутрь с пищей, запивая большим количеством воды, с целью минимизировать риск возникновения нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта. Дозы 400 мг или 600 мг следует принимать один раз в сутки. Суточную дозу 800 мг следует разделить на два приема (по 400 мг) утром и вечером.

Для пациентов (в том числе и детей), которые не могут проглотить таблетку, её можно растворить в стакане воды или яблочного сока. Необходимое количество таблеток помещают в соответствующий объем жидкости (около 50 мл для таблеток 100 мг и 200 мл для таблеток 400 мг) и размешивают. Суспензия должна быть принята сразу после приготовления.

Лечение следует продолжать до тех пор, пока препарат оказывает положительное воздействие.

Мониторинг терапии препаратом Гливек® у больных Ph + ХМЛ должен проводиться постоянно и если терапия меняется, то необходимо определить причину неоптимальной терапии, потерю ответа на терапию, плохое соблюдение пациентом режима дозирования или возможное взаимодействие препаратов. При определении результатов мониторинга следует руководствоваться надлежащим управлением ХМЛ.

При хроническом миелолейкозе рекомендованная дозировка препарата Гливек® для взрослых пациентов составляет 400 мг/сутки, а для пациентов с ХМЛ в фазе акселерации или бластного криза доза составляет 600 мг/сутки. Можно рассмотреть повышение дозы с 400 мг до 600 мг или до 800 мг у пациентов, страдающих заболеванием в хронической фазе, или с 600 мг до 800 мг в день у пациентов в фазе акселерации или фазе бластного криза при отсутствии тяжелых побочных реакций на лекарственный препарат и тяжелой нелейкемической нейтропении или тромбоцитопении при следующих обстоятельствах: при прогрессировании заболевания (на любой стадии), при невозможности достижения удовлетворительной гематологической реакции в течение как минимум 3 месяцев лечения, при невозможности достижения цитогенетической ответной реакции в течение 12 месяцев лечения, при потере ранее достигнутой гематологической и/или цитогенетической ответной реакции.

Дозировка при Ph+ ОЛЛ

Для взрослых пациентов, страдающих Ph+ ОЛЛ, рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 600 мг/сутки.

Дозировка при миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях

Для взрослых пациентов рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 400 мг/сутки.

Дозировка при системном мастоцитозе (СМ)

Для взрослых пациентов, страдающих системным мастоцитозом без мутации D816V KIT, а также с неустановленным статусом данной мутации или у которых не удалось достичь удовлетворительного ответа при применении других терапевтических средств, рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 400 мг/сутки.

Для лечения пациентов, страдающих системным мастоцитозом, ассоциированным с эозинофилией, в случае, если клональная гематологическая патология связана с синтезом FIP1L1-PDGFR-альфакиназ, рекомендуется использовать начальную дозу 100 мг/сутки. Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 100 мг до 400 мг.

Дозировка при гиперэозинофильном синдроме и/или хроническом эозинофильном лейкозе (ГЭС/ХЭЛ)

Для взрослых пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ, рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 400 мг/сутки.

Для пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ с повышенным уровнем активности FIP1L1-PDGFR-альфакиназ рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг/сут. Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 100 мг до 400 мг.

Дозировка при стромальных опухолях ЖКТ

Рекомендуемая доза препарата Гливек® для лечения пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью ЖКТ составляет 400 мг/сутки.

Если по результатам оценки достигнута недостаточная ответная реакция на терапию, у таких пациентов при отсутствии побочных реакций на лекарственный препарат можно проводить повышение дозы от 400 мг до 600 мг или до 800 мг.

Рекомендуемая доза препарата Гливек® для адъювантного лечения взрослых пациентов после резекции стромальной опухоли ЖКТ составляет 400 мг/сутки. Рекомендуемая минимальная длительность лечения составляет 36 месяцев. При адъювантном лечении данных об оптимальной продолжительности применения препарата Гливек® не получено.

Дозировка при БДФС

Для взрослых пациентов, страдающих БДФС, рекомендуемая доза препарата Гливек® составляет 800 мг/сутки.

Коррекция дозы при развитии побочных реакций на лекарственный препарат

Негематологические побочные реакции на лекарственный препарат

В случае появления тяжелых негематологических побочных реакций лечение препаратом Гливек® необходимо прекратить до улучшения состояния больного. В дальнейшем лечение может быть продлено с учетом тяжести побочных эффектов, которые наблюдались при предыдущем дозировании.

При повышении уровня билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз препарат Гливек® следует отменить до снижения концентрации билирубина до уровня, превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз — до уровня превышающего верхнюю границу нормы менее чем в 2,5 раза. Лечение препаратом Гливек® может быть продолжено в сниженных суточных дозах. Для взрослых дозу следует снизить с 400 до 300 мг/сутки или с 600 до 400 мг/сутки, а для детей — с 340 до 260 мг/м2/сутки.

Гематологические побочные реакции на лекарственный препарат

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в таблице 1 ниже.

Таблица 1. Корректировка доз при нейтропении и тромбоцитопении

АКН = Абсолютное количество нейтрофилов a возникающее примерно через 1 месяц после начала лечения b или 260 мг/м2 у детей c или 340 мг/м2 у детей d или 200 мг/м2 у детей

Дозирование в особых группах пациентов:

Дети

Клинического опыта по применению препарата Гливек® для лечения детей в возрасте младше 2 лет, страдающих ХМЛ, и в возрасте младше 1 года, страдающих Ph+ ОЛЛ, не имеется. Опыта по применению препарата Гливек® для лечения детей по другим показаниям практически не имеется.

Дозировка препарата при лечении детей рассчитывается в зависимости от площади поверхности тела (мг/м2). Для лечения детей, страдающих ХМЛ в хронической фазе или в поздних фазах, а также детей, страдающих Ph+ ОЛЛ, рекомендуется использовать суточную дозу 340 мг/м2 (при этом не превышать суммарную дозу 600 мг в сутки). Препарат можно применять один раз в сутки при ХМЛ и Ph+ ОЛЛ. В качестве альтернативного применения при ХМЛ, суточную дозу можно разделять на два приема – один прием утром и один прием вечером.

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, пациентам с незначительными, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимальную рекомендуемую дозу 400 мг/сутки. При непереносимости дозу можно снизить (смотрите раздел «Особые указания»).

Пациенты с нарушением функции почек

Значительного выделения иматиниба и его метаболитов через почки не происходит. Пациентам с нарушением функции почек или пациентам, находящимся на диализе, препарат назначают в минимальной начальной дозе 400 мг. Тем не менее, при лечении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность. При непереносимости дозу препарата можно снижать. При хорошей переносимости и недостаточной эффективности дозу можно повышать (смотрите раздел «Особые указания»).

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях с участием взрослых пациентов, которые включали 20% пациентов в возрасте 65 лет и старше, особенностей в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не отмечали. Специальных рекомендаций по дозированию для пожилых пациентов не требуется.

Побочные действия

Общий профиль безопасности препарата Гливек® при его применении в клинике для лечения человека хорошо изучен в течение более 12 лет опыта по его использованию. В ходе клинической разработки препарата в определенные моменты времени у большинства пациентов возникали побочные реакции на лекарственный препарат. Наиболее часто наблюдаемыми (>10%) были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, мышечные судороги, скелетно-мышечные боли, диарея, сыпь, повышенная утомляемость и боль в животе. Явления были легкими и умеренными по тяжести, и лишь 2 - 5 % пациентов полностью отказались от терапии этим препаратом по причине явлений, связанных с применением препарата.

Результаты исследования безопасности препарата Гливек® у взрослых и педиатрических пациентов с Ph+ лейкозом схожи.

Профили безопасности препарата у пациентов с Ph+ лейкозом и пациентов с солидными опухолями различаются более высокой частотой и тяжестью миелосупрессии при Ph+ лейкозах, и возникновением желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечений у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ, что вероятно обусловлено факторами, связанными с основным заболеванием. В обеих этих популяциях пациентов часто возникают миелосупрессия, побочные явления со стороны ЖКТ, отеки и сыпь. Другие явления со стороны ЖКТ, такие как обструкция желудочно-кишечного тракта, перфорация и изъязвление, скорее являются результатом основного заболевания. Другие значимые побочные явления, наблюдаемые после применения препарата Гливек®, и которые могут иметь причинную связь с данным препаратом, представлены гепатотоксичностью, острой почечной недостаточностью, гипофосфатемией, тяжелыми респираторными побочными реакциями, синдромом лизиса опухоли и задержкой роста у детей.

Может потребоваться коррекция дозы препарата в зависимости от тяжести возникшего явления. Отмена препарата по причине возникших побочных реакций на препарат требуется лишь в очень редких случаях.

Очень часто (≥ 1/10)

• нейтропения, тромбоцитопения, анемия

• головная боль 2

• тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боли в животе 6

• периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь

• мышечные спазмы и судороги, боль в мышцах и костях, в том числе миалгия, артралгия, боль в костях8

• задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость

• увеличение массы тела

Часто (≥ 1/100, < 1/10)

• панцитопения, фебрильная нейтропения

• анорексия

• бессонница

• головокружение, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, гипестезия

• отек век, повышение слезоотделения, кровоизлияния в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость слизистой глаз, нечеткость зрения

• приливы, кровотечения

• одышка, носовое кровотечение, кашель

• метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит

• повышение уровня печеночных ферментов

• зуд, отечность лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности

• отечность суставов

• слабость, лихорадка, анасарка, озноб, тремор

• снижение массы тела

Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100)

• опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис

• тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия

• гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия

• депрессия, снижение либидо, тревога

• мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, пояснично-крестцовый радикулит, синдром «беспокойных ног», тремор, геморрагический инсульт, отек головного мозга*

• раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, отек макулы

• вестибулярное головокружение, шум в ушах, потеря слуха

• сильное сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостаточность3, отек легких

• гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей , гипотензия, синдром Рейно, тромбоз/эмболия*

• плевральный выпот5, фаринголарингеальная боль, фарингит, острая респираторная недостаточность10*, интерстициальные заболевания легких*

• стоматит, язвы ротовой полости, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, кишечная непроходимость/обструкция кишечника*, кровотечение из опухоли/некроз опухоли*, перфорация желудочно-кишечного тракта11*

• гипербилирубинемия, гепатит, желтуха

• пустулезная сыпь, закрытая травма, повышенная потливость, уртикарные высыпания, экхимоз, повышенная склонность к появлению кровоподтеков, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезная сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизэстезии*

• скованность в суставах и мышцах

• боль в области почек, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочевыделения

• гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки

• боль в грудной клетке, недомогание

• повышение уровня креатинина крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови

Редко (≥ 1/10 000, < 1/1000)

• грибковая инфекция

• гемолитическая анемия

• гиперкалиемия, гипомагниемия

• состояние спутанности сознания

• повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва

• катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в стекловидное тело*

• аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, тампонада сердца*

• плевральная боль в грудной клетке, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение

• колит, кишечная непроходимость, воспалительные процессы в кишечнике, дивертикулит*, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE)*

• печеночная недостаточность 9, некроз печени 9

• острый фебрильний нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса — Джонсона, острая генерализованная экзантематозная пустулезная сыпь (ОГЭПС), лихеноидный кератоз*, красный плоский лишай*

• мышечная слабость, артрит, асептический некроз/остеонекроз тазобедренного сустава*, рабдомиолиз/миопатия*

• повышение уровня амилазы крови

• синдром лизиса опухоли*

Очень редко (<1/10 000)

• анафилактический шок*

• токсический эпидермальный некролиз*

• геморрагическое желтое тело/геморрагическая киста яичника*

Частота неизвестна

• лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями*

• задержка роста у детей*

• реактивация вируса гепатита B

1 О развитии пневмонии чаще всего сообщалось у пациентов с трансформированным ХМЛ и у пациентов со стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ)

2 Головная боль наиболее часто наблюдалась среди пациентов, страдающих стромальными опухолями ЖКТ

3 На основе определения пациенто-лет нарушения со стороны сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще всего наблюдались у пациентов с трансформированным ХМЛ, чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ.

4 Ощущение прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ; кровотечения (гематомы, геморрагии) — чаще всего у пациентов с СОЖКТ и трансформированным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC).

5 О плевральном выпоте чаще сообщалось у пациентов со стромальными опухолями ЖКТ и у пациентов с трансформированным ХМЛ (ХМЛ-AP и ХМЛ-BC), чем у пациентов с хронической фазой ХМЛ

6/7 Боль в животе и желудочно-кишечное кровотечение чаще всего наблюдались у пациентов с СОЖКТ

8 Боль в мышцах и костях и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с СОЖКТ

9 Сообщалось о нескольких случаях печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом.

10 О летальных исходах сообщалось у пациентов с терминальной стадией заболевания, тяжелыми инфекциями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями

11 Сообщалось о нескольких летальных исходах при развитии перфорации ЖКТ

* побочные реакции на лекарственный препарат, которые наблюдались при постмаркетинговых наблюдениях и при проведении дополнительных клинических исследований препарата Гливек®

Противопоказания

- повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата

Лекарственные взаимодействия

Активные вещества, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, ингибирующие изофермент CYP3A4 цитохрома Р450 (например, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин) могут замедлять метаболизм иматиниба и увеличивать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме иматиниба с разовой дозой кетоконазола (ингибитора CYP3A4) у здоровых добровольцев значительно увеличилась экспозиция иматиниба (средняя Cmax и AUC иматиниба выросли на 26% и 40% соответственно). Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном применении препарата Гливек® с препаратами – ингибиторами изоферментов CYP3A4.

Активные вещества, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, являющиеся индукторами изофермента CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или Hypericum perforatum, известный также как зверобой), могут значительно снижать экспозицию препарата Гливек®, потенциально увеличивая риск неблагоприятного исхода лечения. Предварительный прием нескольких доз рифампицина 600 мг с последующей разовой дозой 400 мг Гливек® привел к снижению Cmax и AUC(0-∞) на 54% и 74% от соответствующих значений, полученных без предварительного приема рифампицина. Аналогичные результаты наблюдались у пациентов со злокачественными глиомами, которые получали препарат Гливек® во время приема противоэпилептических препаратов, индуцирующих ферменты (ПЭПИФ), таких как карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фосфенитоин, фенобарбитал и примидон. AUC иматиниба в плазме снизилась на 73% по сравнению с пациентами, не принимавшими ПЭПИФ. Следует избегать сопутствующего приема рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 с иматинибом.

Активные вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться под воздействием препарата Гливек®

При одновременном применении иматиниба и симвастатина (субстрата изофермента CYP3A4) отмечается увеличение Cmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Гливек® и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид). Препарат Гливек® может увеличивать концентрации других препаратов в плазме крови, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (например, триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы кальциевых каналов, ряд ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. статины и т.д.).

In vitro препарат Гливек® также ингибирует изофермент CYP2C9 и CYP2C19. Отмечалось удлинение протромбинового времени после комбинированного применения с варфарином. Следовательно, при назначении кумаринов необходим кратковременный мониторинг протромбинового времени в начале и в конце терапии препаратом Гливек®, а также при изменении дозы. В качестве альтернативы можно рассмотреть применение низкомолекулярного гепарина.

In vitro препарат Гливек® ингибирует изофермент CYP2D6 цитохрома P450 в концентрациях, аналогичных тем, которые влияют на активность CYP3A4. При применении иматиниба в дозе 400 мг два раза в сутки отмечается ингибирующее действие на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола и увеличение Cmax и AUC метопролола примерно на 23%. Одновременный прием иматиниба с субстратами CYP2D6, таких как метопролол, по-видимому, не представляет фактора риска лекарственного взаимодействия и изменение режима дозирования не требуется.

In vitro препарат Гливек® ингибирует О-глюкуронизацию парацетамола со значением Ki 58,5 мкмоль/л. Такое ингибирование не наблюдалось in vivo после приема препарата Гливек® 400 мг и парацетамола 1000 мг. Прием парацетамола и препарата Гливек® в высоких дозах не изучен.

Следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз препарата Гливек® вместе с парацетамолом.

У пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих левотироксин, содержание левотироксина в плазме крови может снижаться при одновременном приеме препарата Гливек®, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность. Однако механизм наблюдаемого взаимодействия в настоящее время не изучен.

Имеется клинический опыт комбинированного применения с химиотерапевтическими препаратами у пациентов с Ph+ ОЛЛ, однако лекарственное взаимодействие иматиниба и химиотерапии хорошо не изучено. Возможно усиление побочных эффектов иматиниба, в том числе гепатотоксичности, миелосупрессии и т.д. Сообщается, что одновременный прием с L-аспарагиназой может вызвать повышение гепатотоксичности. Таким образом, комбинированный прием препарата Гливек® требует специальных мер предосторожности.

Особые указания

При комбинированном применении препарата Гливек® с другими препаратами существует потенциал лекарственного взаимодействия. С осторожностью следует применять препарат Гливек® с рифампицином или другими сильными индукторами CYP3A4, кетоконазолом, другими сильными ингибиторами CYP3A4, субстратами CYP3A4 с узким диапазоном терапевтической концентрации (например, циклоспорин или пимозид) или субстратами CYP2C9 с узким диапазоном терапевтической концентрации (например, варфарин и другие производные кумарина) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).

Гипотиреоз

Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения препарата Гливек® у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином, необходимо тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у данной категории пациентов.

Гепатотоксичность

У пациентов с нарушением функции печени (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует регулярно контролировать анализы периферической крови и уровни ферментов печени.

При комбинированной терапии препаратом Гливек® с химиопрепаратами в высоких дозах у пациентов отмечали проявление транзиторного нарушения функции печени в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии. Кроме того, были редкие сообщения о случаях развития острой печеночной недостаточности. В случаях комбинированного применения препарата Гливек® с другими химиотерапевтическими режимами, также способными вызывать нарушение функции печени, рекомендуется постоянного контролировать функцию печени.

Задержка жидкости

Случаи задержки жидкости тяжелой степени (плевральный выпот, отек, отек легких, перитонеальный выпот, периферический отек) отмечены примерно у 2,5% пациентов с впервые выявленным ХМЛ, принимающих препарат Гливек®. Таким образом, рекомендуется регулярно контролировать массу тела пациентов. В случае быстрого неожиданного увеличения веса, следует провести обследование больного и при необходимости принять соответствующие поддерживающие меры. В ходе клинических исследований наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пожилых пациентов и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Пациенты с заболеваниями сердца или почечной недостаточностью

Следует внимательно контролировать пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска возникновения сердечной недостаточности, или с почечной недостаточностью в анамнезе; пациентов с признаками или симптомами сердечной или почечной недостаточности нужно обследовать и назначить лечение.

У пациентов с синдромом гиперэозинофилии (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС клеток в миокарде отдельные случаи развития кардиогенного шока/нарушения функции левого желудочка были связаны с началом лечения препаратом Гливек®. Сообщалось, что при назначении системных стероидов, использовании систем поддержания кровообращения и при временном прекращении приема препарата Гливек® такие состояния носили обратимый характер.

Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания и системный мастоцитоз могут сопровождаться высоким уровнем эозинофилов. Поэтому у пациентов, страдающих ГЭС/ХЭЛ, а также у пациентов, страдающих МДЗ/МПЗ или СМ, ассоциированными с высоким уровнем эозинофилов, следует контролировать ЭКГ и определять уровень тропонина в сыворотке крови. Если отмечаются патологические изменения, на этапе начальной фазы лечения следует рассмотреть возможность профилактического применения системных стероидов (1–2 мг/кг) на протяжении 1–2 недель как сопутствующей с препаратом Гливек® терапии.

Желудочно-кишечные кровотечения

В СОЖКТ исследованиях III фазы у пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными СОЖКТ, 211 пациентов (12,9%) сообщили о кровотечениях 3/4 степени, любой локализации. В СОЖКТ исследовании II фазы у пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными СОЖКТ (исследование B2222), 8 пациентов (5,4%) сообщили о желудочно-кишечных кровотечениях и 4 пациента (2,7%) сообщили о кровотечениях в месте локализации опухоли. Опухолевые кровотечения имели внутрибрюшной или внутрипеченочный характер в зависимости от анатомической локализации опухолевых очагов. Расположение опухоли в пределах желудочно-кишечного тракта могло способствовать сообщениям о желудочно-кишечных кровотечениях среди данной популяции пациентов. Кроме того, в постмаркетинговом опыте у пациентов с ХМЛ, ОЛЛ и другими заболеваниями сообщалоcь о сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE), редкой причине желудочно-кишечных кровотечений. Следовательно, пациентов необходимо контролировать на предмет наличия желудочно-кишечных симптомов в начале и во время терапии препаратом Гливек®. При необходимости, терапия препаратом Гливек® может быть прекращена (см. раздел «Побочные действия»).

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным возникновением синдрома лизиса опухоли до начала приема препарата Гливек® рекомендуется провести коррекцию клинически значимого обезвоживания и высокого уровня мочевой кислоты (см. раздел «Побочные действия»).

Реактивация вируса гепатита B

У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита B, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами BCR-ABL ингибиторами тирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу.

Перед началом терапии препаратом всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита B. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита B с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования (в т.ч. при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию пациента у гепатолога и специалиста по лечению инфекционного гепатита B, как в случае перед началом терапии препаратом, так и пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время.

Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита B, при необходимости лечения препаратом следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания.

Лабораторные тесты

Во время терапии препаратом Гливек® необходимо регулярно проводить полный анализ крови. Лечение пациентов с ХМЛ препаратом Гливек® сопровождалось нейтропенией или тромбоцитопенией. Однако возникновение цитопений, по всей вероятности, связано с фазой заболевания, от которого проводится лечение, и они чаще наблюдаются у пациентов в фазе акселерации, или бластного криза ХМЛ, по сравнению с пациентами с хронической фазой ХМЛ. Можно прервать лечение препаратом Гливек® или снизить дозу, согласно рекомендациям в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов, получающих препарат Гливек®, необходимо регулярно контролировать функции печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза). В соответствии с рекомендациями в разделе «Способ применения и дозы, негематологические побочные реакции», данные отклонения лабораторных показателей от нормы должны корректироваться посредством приостановления терапии и/или снижения дозы препарата Гливек®.

Препарат Гливек® и его метаболиты не выводятся в значительной степени почками. Известно, что клиренс креатинина снижается с возрастом, при этом возраст не оказывает существенного влияния на фармакокинетику препарата Гливек®. У пациентов с нарушениями функции почек отмечается более высокая экспозиция иматиниба в плазме, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, вероятно, из-за повышенной концентрации α-гликопротеинов в плазме (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Отсутствует корреляция между экспозицией иматиниба и степенью почечной недостаточности, классифицированной по уровню клиренса креатинина, у пациентов с легкой (клиренс креатинина: 40-59мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина: <20мл/мин) почечной недостаточностью. Однако, в соответствии с рекомендациями в разделе «Способ применения и дозы», при непереносимости препарата Гливек® начальная доза может быть снижена.

Пациенты детского возраста

Имеются сообщения о случаях задержки роста у детей и подростков младшего возраста, получающих иматиниб. Отдаленные последствия длительного лечения иматинибом для роста детей неизвестны. Поэтому рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих иматиниб.

Женщины детородного возраста, беременность, период лактации и фертильность

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом Гливек® следует применять эффективные методы контрацепции.

Беременность

В настоящее время данных по применению препарата Гливек® у беременных женщин нет. Сообщалось о случаях самопроизвольных выкидышей и врожденных аномалиях у новорожденных, рожденных у женщин, принимавших препарат Гливек®. Препарат Гливек® следует назначать в период беременности только, если ожидаемая польза превышает риск для плода. В этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.

Период лактации

Иматиниб и его активный метаболит выделяются в материнское молоко. Соотношение молоко-плазма составило 0,5 для иматиниба и 0,9 для метаболита, указывая на выделение метаболита в молоко в большей степени. Учитывая общую концентрацию иматиниба и метаболита, а также максимальный суточный объем потребляемого молока новорожденными, ожидается, что суммарная экспозиция будет низкой (~10% терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние низкодозовой экспозиции иматиниба на новорожденного неизвестно, то женщинам, принимающим препарат Гливек®, следует отказаться от кормления грудью.

Особенности влияния лекарственного средства на   способность управлять транспортным средством или  потенциально опасными механизмами

Пациенты должны быть проинформированы, что у них могут появиться нежелательные реакции типа головокружения, нечеткости зрения или сонливости на протяжении лечения препаратом Гливек®. Поэтому, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Передозировка

Симптомы: у больного, который получал дозу от 1200 мг до 1600 мг на протяжении 10 дней наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек,

припухлость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, абдоминальная боль, головная боль, снижение аппетита. При применении 1800 мг до 3200 мг в течение 6 дней наблюдались слабость, миалгия, повышение уровня креатинина, увеличение показателя билирубина, боль в ЖКТ. При применении 6400 мг (разовая доза) наблюдались тошнота, рвота, абдоминальная боль, лихорадка, отек лица, уменьшение числа нейтрофилов, повышение печеночных трансаминаз. При применении 8 г до 10 г (разовая доза) наблюдались рвота, боль в ЖКТ.

Сообщалось о случае передозировки у ребенка 3-х лет (400 мг разовая доза), у которого наблюдались рвота, диарея и анорексия и другой 3-х летний ребенок принял 980 мг, что привело к уменьшению числа белых кровяных телец и диарее.

Лечение: симптоматическая терапия.

Форма выпуска и упаковка

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной или пленки поливинилхлорид/полиэтилен/ поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 6 контурных упаковок (для дозировки 100 мг) или 3 контурных упаковки (для дозировки 400 мг) вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влажности при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

3 года

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель / Упаковщик

Таблетки, покрытые оболочкой 100 мг

Новартис Фарма Продакшнс ГмбХ

Офлингер штрассе 44, 79664 Вехр, Германия

Таблетки, покрытые оболочкой 400 мг

Новартис Фарма Штейн АГ

Шаффхаузерштрассе

4332 Штейн, Швейцария

Владелец регистрационного удостоверения

Новартис Фарма АГ, Базель, Швейцария

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукта (товара) и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Филиал Новартис Фарма Сервисэз АГ в Казахстане

050051 г. Алматы, ул. Луганского, 96

тел.: (727) 258-24-47 

факс: (727) 244-26-51

e-mail: drugsafety.cis@novartis.com

 

2015-PSB/GLC-0789-s от 23.03.2016, SMPC updated 11.05.2016