• русский
• қазақша

• Скачать инструкцию медикамента

Дәрілік затты медициналық қолдану

жөніндегі нұсқаулық

Виркил

Саудалық атауы

Виркил

Халықаралық патенттелмеген атауы

Тенофовир

Дәрілік түрі

Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар, 300 мг

Құрамы

Бір таблетканың құрамында

белсенді зат: тенофовир дизопроксилі фумараты 300,00 мг

(тенофовир дизопроксиліне баламалы 245.00 мг)

қосымша заттар: натрий кроскармеллозасы (AC-DI-SOL, FMC), лактоза моногидраты, микрокристалды целлюлоза, желатинделген крахмал (ішінара желатинделген крахмал 1500), тазартылған су**, магний стеараты,

үлбірлі қабық

Opadry (Y-1-7000) ақ***, тазартылған су**

**Өндіріс үдерісінде буланады

** Opadry (Y-1-7000) ақ үлбірлі қабығының құрамы, пайызбен:

Сипаттамасы

Бір жағында «TDF» таңбасы бар және екінші жағы тегіс, екі беті дөңес, ақ түсті үлбірлі қабықпен қапталған дөңгелек пішінді таблеткалар.                                              

Фармакотерапиялық тобы

Жүйелі қолдануға арналған вирусқа қарсы дәрілер. Тікелей әсер ететін вирусқа қарсы препараттар. Нуклеозидтер және нуклеотидтер – кері транскриптаза тежегіштері. Тенофовир дизопроксил.

АТХ коды J05AF07

 

Фармакологиялық қасиеттері

Фармакокинетикасы

Сіңірілуі

АИТВ жұқтырған пациентке тенофовир дизопроксил фумаратын пероральді енгізуден кейін тенофовир дизопроксил фумараты жылдам сіңеді және тенофовирге айналады.

Тенофовир дизопроксил фумаратының көп реттік дозаларын АИТВ жұқтырған пациенттерге тамақпен енгізу тенофовир үшін тиісінше Cmax, AUC0‑∞және Cmin 326 (36,6 %) нг/мл, 3,324 (41,2 %) нг·ч/мл және 64,4 (39,4 %) нг/мл орташа (ауытқу коэффициенті, % [CV, %]) мәндеріне әкелді. Тенофовирдің ең жоғарғы концентрациялары қан сарысуында аш қарынға енгізгеннен кейін 1 сағат шегінде және оны тамақпен бірге қабылдағанда 2 сағат шегінде байқалады.

Тенофовирді тенофовир дизопроксил фумаратынан пероральді қабылдау кезіндегі биожетімділігі жалпы жағдайда пациенттерде шамамен 25% құрады. Тенофовир дизопроксил фумаратының сіңірілуін басқару май мөлшері жоғары тағамды тұтыну есебінен, тенофовир AUC шамамен 40% және Cmax шамамен 14% ұлғайтумен биожетімділік жоғарылады. Майға бай тамақтан кейін алынған тенофовир дизопроксил фумаратының бірінші дозасынан кейін сарысудағы Cmax медианды мәні мәндер диапазонында 213-тен 375 нг/мл дейін болды. Дегенмен, Тенофовир дизопроксил фумаратын жеңіл тағаммен енгізу тенофовирдің фармакокинетикасына елеулі ықпал ептейді.

Таралуы

Тенофовир дизопроксил фумаратын пероральді енгізгеннен кейін тенофовир көптеген тіндерге таралады, бұл ретте үлкен концентрациялар бүйректе, бауырда және ішек ішіндегісінде байқалады (клиникаға дейінгі зерттеулер). Тенофовирдің қан плазмасының немесе сарысуының ақуыздарыменin vitro байланысы тиісінше 0,7 және 7,2% кемін, тенофовир концентрациясының диапазонында 0,01-ден 25 мкг/мл дейін құрады.

Биотрансформациясы

In vitro зерттеулерінде тенофовир дизопроксил фумараты да, тенофовир де CYP450 ферменттерінің субстраттары болып табылмайтыны анықталған.

Одан өзге, in vivo байқалатынға қарағанда едәуір жоғары (шамамен 300 есе) концентрацияларда тенофовир биотрансформацияға қатысатын адам CYP450 негізгі изоформаларының қандай да біріне негізделген дәрілік метаболизмді in vitro тежемейді (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 немесе CYP1A1/2).

Тенофовир дизопроксил фумараты 100 мкмоль/л концентрацияда аздаған (6%) өзгеріс байқалған, бірақ CYP1A1/2 метаболизмінің статистикалық тұрғыдан елеулі төмендеуі байқалған CYP1A1/2 қоспағанда, CYP450 изоформаларының қандай да біріне ешқандай ықпал етпейді. Осы деректер негізінде тенофовир дизопроксил фумаратының және CYP450 метаболиз дейтін дәрілік препараттардың қатысуымен клиникалық тұрғыдан маңызды әрекеттесулер орын алатын ықтималдығы аз.

Шығарылуы

Тенофовир негізінен, сүзіліс жолымен, сондай-ақ белсенді түтікті тасымалдау жүйесімен бүйрек арқылы шығарылады, вена ішіне енгізгеннен кейін несеппен организмнен өзгеріссіз шамамен 70-80% шығарылады.

Жалпы клиренс, бағалау бойынша шамамен 230 мл/сағ/кг (шамамен 300 мл / мин) құрайды. Бүйрек клиренсі, бағалау бойынша шамамен 160 мл/сағ/кг (шамамен 210 мл / мин) құрайды, бұл шумақтық сүзіліс жылдамдығынан асып кетеді.

Бұл белсенді тубулярлық сүзіліс тенофовир шығарылуының маңызды бөлігі болып табылатынын көрсетеді. Пероральді қабылдаудан кейін тенофовирдің соңғы жартылай ыдырау кезеңі шамамен 12 сағаттан 18 сағатты құрайды.

Зерттеулер тенофовир үшін белсенді тубулярлық сүзіліс жолын анықтады–ол 1 және 3 аниондарының органикалық транспортерлер (hOAT) жасушаларының проксимальді өзекшелерде ағып келуі және 4-ақуыздың көптеген дәрілік төзімділік (multidrug resistant protein 4- MRP 4) жолымен несепке ағып кетуі.

Дозаға тәуелділігі/тәуелсіздігі

Тенофовир фармакокинетикасы 75-тен 600 мг дейінгі диапазонда тенофовир дизопроксил фумаратының дозасына байланысты емес және кез келген доза деңгейінде қайта енгізудің әсерін сезбеді.

Жас шамасы

Егде жастағы адамдарда (65 жастан асқан) фармакокинетикалық зерттеулер жүргізілмеді.

Жынысы

Тенофовир фармакокинетикасы туралы әйелдердегі шектеулі деректер гендерлік әсердің қандай да бір күрделі ерекшеліктерін растамайды.

Этникасына байланысты

Түрлі этникалық топтар үшін арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ.

Жасөспірімдер мен балалар.

АИТВ-1: Тепе-тең жағдайдағы тенофовирдің фармакокинетикалық параметрлері дене салмағы ≥ 35 кг АИТВ-1 жұқтырған 8 жасөспірімде (жасы 12-ден < 18 жасқа дейін) бағаланды. Орташа (± SD) Cmax және AUCtau  мәндері тиісінше 0,38 ± 0,13 мкг/мл және 3,39 ± 1,22 мкг·сағ/мл құрады. Тенофовир дизопроксилдің (фумарат түрінде) 245 мг пероральді тәуліктік дозасын қабылдаған жасөспірімдерде жеткен тенофовирге экспозиция тенофовир дизопроксилдің (фумарат түрінде) 245 мг бір реттік тәуліктік дозасын қабылдаған ересектерде жеткен экспозицияларға ұқсас болды.

Созылмалы В гепатиті: Тенофовир дизопроксилдің (фумарат түрінде) 245 мг пероральді тәуліктік дозасын қабылдаған В гепатиті вирусын жұқтырған жасөспірімдердегі (жасы 12-ден< 18 жасқа дейін) тенофовирдің тепе-тең экспозициясы тенофовир дизопроксилдің (фумарат түрінде) 245 мг тәулігіне бір рет режиміндегі дозасын қабылдаған ересектерде жеткен экспозицияларға ұқсас болды.

12 жасқа толмаған балаларда немесе бүйрек функциясы бұзылған балаларда тенофовир дизопроксил 245 мг таблеткаларының (фумарат түрінде) фармакокинетикасына зерттеулер жүргізілмеді.

Бүйрек жеткіліксіздігі

Тенофовир фармакокинетикасының параметрлері тенофовир дизопроксилдің бір реттік 245 мг дозасын 40 АИТВ жұқтырған және креатинин клиренсінің бастапқы мәніне сәйкес анықталған түрлі дәрежедегі бүйрек бұзылыстары бар HBV пациенттерге енгізгеннен кейін анықталды (бүйректің қалыпты функциясы, егер CrCl > 80 мл/мин; аздаған бұзылыстар –CrCl 50‑79 мл/мин болғанда; орташа –CrCl 30‑49 мл/мин болғанда және ауыр –CrCl 10‑29 мл/мин болғанда). Бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда тенофовирдің орташа (% CV) экспозициясы АИТВ немесе креатинин клиренсі тиісінше жеңіл, орташа және ауыр бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде 3064 (30%) нг·сағ/мл, 6009 (42%) нг·сағ/мл және 15985 (15%) нг·сағ/мл дейін 80 мл/мин астам В гепатиті вирусын жұқтырмаған пациенттерде 2,185 нг·сағ/мл-мен ұлғаяды.

Препаратты енгізу арасындағы аралықтың ұлғаюы бүйрек функциясы қалыпты пациенттермен салыстырғанда бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде қан плазмасындағы жоғары шыңдық концентрацияларға және Cmin төмен деңгейлеріне әкелетіні күтіледі. Мұның клиникалық салдары белгісіз.

Гемодиализді керек ететін бүйрек жеткіліксіздігінің терминальді сатысындағы (ТБЖ) пациенттерде (креатинин клиренсі 10 мл/мин төмен) диализдер арасындағы тенофовир концентрациялары 48 сағат ішінде Смакс орташа мәніне 1032 нг/мл және AUC 0-48 h орташа мәніне 42857 нг·сағ/мл жетумен едәуір ұлғайды.

Тенофовирдің дизопроксил фумаратын 245 мг дозалау аралығын креатинин клиренсі<50 мл / мин пациенттерде немесе ESRD (бүйрек ауруларының терминальді сатысы) бұрыннан бар және диализ талап етілетін пациенттерде өзгерту ұсынылады (“Қолдану тәсілі және дозалары” бөл.қар.).

Креатинин клиренсі <10 мл/мин гемодализі жоқ пациенттерде және ESRD (бүйрек ауруларының терминальді сатысы) бар пациенттерде тенофовир фармакокинетикасы диализдің перитональді немесе басқа формаларын басқарумен зерттелмеді.

Бауыр жеткіліксіздігі

Тенофовир дизопроксил фумаратының 245 мг бір реттік дозасы Child-Pugh-Теркотт (СРТ) жіктеуіне сәйкес анықталған АИТВ және түрлі дәрежедегі бауыр жеткіліксіздігімен В гепатиті вирусын жұқтырмаған пациенттерге енгізілді.

Тенофовир фармакокинетикасының параметрлері бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде елеулі өзгерістер болмады, өйткені аталған субъектілерге ешқандай дозаны түзету талап етілмейтіні болжанады.

Тенофовир Cmax және AUC0‑∞ орташа (% CV) мәндері бауыр функциясы бұзылмаған пациенттерде тиісінше 223 (34,8%) нг/мл және 2050 (50,8%) нг·чд/мл, бауыр функциясы орташа бұзылған пациенттерде 289 (46,0%) нг/мл және 2310 (43,5%) нг·сағ/мл және бауыр функциясы ауыр бұзылған пациенттерде 305 (24,8%) нг/мл және 2740 (44,0%) нг·сағ/мл құрады.

Жасушаішілік фармакокинетика

Адамның шеткері қанының (PBMCs) жаңғыртылмайтын мононуклеарлық жасушаларында тенофовир дифосфатының жартылай шығарылу кезеңі шамамен 50 сағатты құрады, ал фитогемоглютининмен стимулданған PBMCs-те бұл көрсеткіш шамамен 10 сағатты құрады.

Фармакодинамикасы

Тенофовир дизопроксил фумараты – бұл тенофовир дизопроксил дәрісінің фумаратты тұзы. Тенофовир дизопроксил сіңіріледі және белсенді зат тенофовирге айналады, ол нуклеозид монофосфатының (нуклеотид) аналогы болып табылады. Сосын тенофовир белсенді метаболит тенофовир дифосфатқа айналады, ол конструктивті экспресияланған жасушалық ферменттердің көмегімен тізбектің облигатты терминаторы болып табылады. Тенофовир дифосфатында жасушаішілік жартылай шығарылу кезеңі шеткері қанның мононуклеарлық жасушаларында (peripheral blood mononuclear cells – PBMCs) белсенді жағдайда 10 сағат және тыныштық жағдайында 50 сағат. Тенофовир дифосфаты тікелей байланысудың табиғи диоксирибонуклеотид субстратымен және ДНҚ қосылғаннан кейін ДНҚ тізбегінің үзілуімен бәсекелесуі арқылы АИТВ‑1 кері транскриптазасын және В гепатиті вирусының полимеразасын тежейді. Тенофовир дифосфаты α, β және γ жасушалық полимеразаларының әлсіз тежегіші болып табылады. In vitro талдауларында тенофовир 300 мкмоль/л дейінгі концентрацияларда митохондриялық ДНҚ синтезіне немесе сүт қышқылының түзілуіне ықпалдың жоқтығын көрсетті.

Қолданылуы

- АИТВ-1 инфекциясы:

• ретровирусқа қарсы препараттармен біріктірілген АИТВ-1 жұқтырған ересек адамдарды емдеу

Бірінші линиядағы препараттарды қолдану мүмкіндігін жоққа шығарған, кері транскриптазаның нуклеозидті тежегіштеріне төзімділік немесе олардың уытты әсері белгіленген 12-ден < 18 жақа дейінгі АИТВ-1 жұқтырған жасөспірімдерді емдеу

- Созылмалы В гепатиті

Тенофовир дизопроксил фумаратының 300 мг таблеткалары мына ересектердегі созылмалы В гепатитін емдеу үшін қолданылады:

• компенсацияланған бауыр аурулары және белсенді иммундық ауру белгілері, яғни белсенді вирус репликациясы, қан сарысуындағы аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейінің тұрақты жоғарылауы және белсенді қабынудың гистологиялық белгілері және/немесе фиброзы бар.

• В гепатиті вирусының ламивудинге төзімді белгілері бар.

• декомпенсацияланған бауыр ауруы.

Тенофовир дизопроксил фумаратының 300 мг таблеткалары 12-ден 18 жасқа дейінгі салмағы кемінде 35 кг болатын мына жасөспірімдерде созылмалы В гепатитін емдеу үшін қолданылады:

• компенсацияланған бауыр аурулары және белсенді иммундық ауру белгілері, яғни белсенді вирус репликациясы, қан сарысуындағы АЛТ деңгейінің тұрақты жоғарылауы және белсенді қабынудың гистологиялық белгілері және/немесе фиброзы бар.

Қолдану тәсілі және дозалары

Емді АИТВ-инфекциясын және/немесе созылмалы В гепатитін емдеуде тәжірибесі бар дәрігер тағайындауы тиіс.

Виркилді ретровирусқа қарсы емделу тәжірибесі бұрыннан бар АИТВ жұқтырған пациенттерді емдеу үшін таңдау жеке вирусқа төзімділігін және (немесе) пациенттерді емдеу тарихын тексеруге негізделуі тиіс.

Дозалануы

АИТВ және созылмалы В гепатитін емдеу үшін ұсынылған доза пероральді түрде тәулігіне бір таблетканы құрайды. Тамақтану кезінде немесе ас қабылдау арасында қабылданады.

Созылмалы В гепатиті

Емнің оңтайлы ұзақтығы белгісіз.

- Бауыр циррозы жоқ, В гепатиті вирусының антигеніне оң реакциялы пациенттерде (HBeAg-позитивті пациенттер) ем HBeAg сероконверсиясы расталғаннан кейін кемінде 6-12 ай (В гепатиті вирусының антигендерінің және анти-НВе анықталуымен В гепатитінің ДНҚ-вирусының жойылуы) немесе HBs сероконверсиясына немесе тиімділігі жойылғанға дейін жалғасуы тиіс (Айрықша нұсқаулар бөл.қар.).

Ем тоқтағаннан кейін виремияның қандай да бір кеш қайталануын анықтау мақсатында АЛТ деңгейлерін және қан сарысуында В гепатитінің ДНҚ-вирусын тұрақты тексеріп отыру қажет.

- Циррозсыз В гепатиті вирусының антигеніне теріс реакциялы пациенттерді емдеу жоқ дегенде, HBs сероконверсиясына немесе ем тиімділігінің жойылу белгілері пайда болғанға дейін жалғасуы тиіс. 2 жылдан артық жалғасатын ұзақ емдеу жағдайында пациент үшін таңдалған емнің жалғасуының дұрыстығын растау үшін емді қайта қарауды тұрақты жүргізу ұсынылады.

Балалар мен жасөспірімдер:

АИТВ -1 емдеу:

12-ден ˂ 18 жасқа дейін және дене салмағы ≥ 35 кг Виркилдің ұсынылған дозасы пероральді түрде, тамақпен тәулігіне 1 рет 1 таблетканы құрайды.

В гепатиті:

12-ден ˂ 18 жасқа дейін және дене салмағы ≥ 35 кг Виркилдің ұсынылған дозасы пероральді түрде, тамақпен тәулігіне 1 рет 1 таблетканы құрайды.

Емнің оңтайлы ұзақтығы қазіргі уақытта анықталмаған.

Егде жастағы пациенттер:

Егде жастағы адамдарды емдегенде, бүйрек жеткіліксіздігінің болуын қоспағанда, Тенофовир дизопроксил фумаратының 300 мг таблеткаларының дозалануын түзету қажеттілігі жоқ (Айрықша нұсқаулар және фармакокинетика бөлімдерін қараңыз).

Бүйрек функциясының бұзылуы:

Тенофовир организмнен бүйрек экскрециясы арқылы шығарылады, тенофовирдің әсері бүйрек дисфункциясы бар науқастарда өршиді. Бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерге бүйрек функциясын мұқият бақылау талап етілуі мүмкін (айрықша нұсқаулар бөлімдерін қараңыз).

Аздаған бүйрек жеткіліксіздігі: Бүйрек функциясы орташа және ауыр бұзылған (креатинин клиренсі < 50 мл/мин.) ересек пациенттерде тенофовир дизопроксил фумаратын қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі туралы деректер шектеулі. Аздаған бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 50-80 мл/мин) бар пациенттерді емдеу кезінде тенофовирдің ұзақ мерзімді қауіпсіздігін толық бағалау жүргізілмеді. Осылайша, бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерді емдегенде тенофовир дизопроксил фумаратының 300 мг таблеткаларын емнен келетін потенциалды пайда потенциалды қауіптен басым жағдайда ғана пайдалану керек. Дозалау аралығын түзету креатинин клиренсі < 50 мл/мин пациенттер үшін ұсынылады.

Жеңіл бүйрек жеткіліксіздігі бар пациенттерде қан сарысуындағы есептелген креатинин клиренсін және фосфатты күнделікті бақылау қажет (айрықша нұсқаулар бөл.қар.).

Бүйрек функциясының аздаған бұзылуы (креатинин клиренсі 50-80 мл/мин.). Клиникалық зерттеулер нәтижесінде алынған шектеулі деректер бүйрек функциясының аздаған бұзылуы бар пациенттер үшін тенофовир дизопроксил фумаратының дозасын тәулігіне бір рет етіп қалдырудың пайдасын растайды.

Орташа бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі 30-49 мл/мин):

Тенофовир дизопроксил фумаратының 300 мг таблеткалары жуық креатинин клиренсі 60 мл/мин төмен АИТВ жұқтырмаған адамдарда ДКП үшін пайдаланылмауы тиіс.

АИТВ емдеу үшін тенофовир дизопроксил фумаратының 300 мг таблеткаларын 48 сағат сайын қабылдау ұсынылады, бұл түрлі дәрежедегі бүйрек жеткіліксіздігі бар АИТВ жұқтырмаған пациенттер детенофовир дизопроксил фумараты үшінбір реттік фармакокинетикалық деректерді модельдеуге негізделген (айрықша нұсқаулар бөл.қар.). Мұндай доза түзетулер клиникалық зерттеулермен расталмаған, емге клиникалық реакцияны мұндай науқастарды емдегенде мұқият бақылау керек (айрықша нұсқаулар және фармакокинетика бөлімдерін қараңыз).

Ауыр бүйрек жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі<30 мл/мин) және гемодиализдегі пациенттер:

Баламалыі емнен өтпеген пациенттер үшін тенофовир дизопроксил фумаратының 300 мг таблеткаларын төмендегідей дозаларды қабыладу арасындағы ұзақ аралықтармен пайдалануға болады:

ауыр бүйрек жеткіліксіздігі: тенофовир дизопроксил фумаратының 300 мг таблеткалары 72-96 сағат сайын қабылданады (аптасына екі рет дозалау).

Гемодиализдегі пациенттер: тенофовир дизопроксил фумаратының 300 мг таблеткалары 7 күн сайын гемодиализ сеансынан кейін (әрқайсысының ұзақтығы шамамен 4 сағат немесе жинақталған гемодиализдің 12 сағатынан кейін гемодиализ аптасына үш сеансы болған жағдайда).

Креатинин клиренсі кемінде 10 мл/мин гемодиализдегі пациенттерге қатысты дозалауға байланысты қандай да бір ұсыныстар берілмейді.

Балалар: тенофовир дизопроксил фумаратын бүйрек жеткіліксіздігі бар балаларға емделу кезінде пайдаланбаған жөн.

Бауыр жеткіліксіздігі

Тенофовир дизопроксил фумаратының дозасын бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер үшін түзетудің қажеті жоқ (ерекше нұсқаулар және фармакокинетика бөлімін қараңыз).

Өткізіліп алған доза

Егер пациент тенофовир дизопроксил фумаратының 300 мг дозасын стандартты қабылдаудан кейін 12 сағаттың ішінде таблеткалардың дозасын қабылдауды өткізіп алса, пациент препаратты мүмкіндігінше тез арада қабылдауы және келесі қажетті дозадан бастап, дозалаудың қалыпты режимін жалғастыруы қажет. Егер пациент тенофовир дизопроксил фумаратының 300 мг таблеткалар дозасын қабылдауды 12 сағаттан аса өткізіп алса және келесі дозаны қабылдау уақыты келіп қалса, пациент өткізіп алған дозаны қабылдамай, препаратты қабылдау сызбасын жалғастыруы қажет.

Егер тенофовир дизопроксил фумараты 300 мг таблеткасын қабылдағаннан кейін пациентте 1 сағаттың ішінде құсу басталса, тағы бір таблетканы қабылдау қажет. Егер тенофовир дизопроксил фумараты 300 мг таблеткасын қабылдағаннан кейін пациентте құсу 1 сағаттан асқан соң басталса, қосымша дозаны қабылдаудың қажеті жоқ.

Қолдану тәсілі

Тенофовир дизопроксил фумараты 300 мг таблеткаларын бүтіндей ас ішу кезінде немесе ас ішудің арасында қабылдау қажет. 

Таблеткаларды қабылдай алмайтын пациенттерге тенофовир дизопроксил фумаратының түйіршік түрін қабылдауларына болады.

Егер препарат түйіршік түрінде болмаса, таблеткаларды үгітіп, жартылай қатты астың немесе сұйықтықтың аздаған мөлшерімен бірге тез арада қабылдау қажет. 

Жағымсыз әсерлері

АИТВ-1 және В гепатиті: Тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдайтын пациенттерде бүйрек қызметінің бұзылуы жағдайлары, бүйрек жеткіліксіздігі және кейде сүйек патологиясына әкеп соғатын (сирек сынуларға ықпал ететін) проксималды бүйрек тубулопатиясының (Фанкони синдромын қоса) сирек жағдайлары тіркелген. Тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдайтын пациенттер үшін бүйрек функциясына мониторингін жасау қажет (ерекше нұсқаулар бөлімін қараңыз).

АИТВ-1: тенофовир дизопроксил фумаратын басқа антиретровирусты  препараттармен бірге ем қабылдағаннан кейін пациенттердің үштен бір бөлігі жағымсыз реакциялар сезінетіні күтіледі. Бұл реакциялар, әдетте асқазан –ішек ауырулары жеңілден орташаға дейін. Тенофовир дизопроксил фумаратын пайдаланумен емделіп жүрген пациенттердің 1%-ы асқазан-ішек ауыруларынан емдеуді тоқтатты.

Тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдаумен лактат-ацидоз, май дегенерациясы және липодистрофиясы бар гепатомегалия (ерекше нұсқаулар және жеке жағымсыз реакциялардың сипаттамасы бөлімі) сияқты құбылыстармен байланысты.

Тенофовир және диданозиннің бірлескен қабылдау ұсынылмайды, өйткені жағымсыз реакцияларды арттырады (дәрілермен өзара әрекеттесуі бөлімі). Панкреатит және лактоцидоз кейде өлім-жітіммен аяқталатын сирек тіркелген (ерекше нұсқаулар бөлімін қара).

В гепатиті: 384 апта бойы емдеу жалғасқан жағдайда байқалатын жағымсыз реакциялар тенофовир дизопроксил фумаратының жағымсыз әсерлерінің белгіленген сызбасымен үйлесімді болған. 

Бауырдың басылған ауыруы бар пациенттерде, жағымсыз оқиғалардан пациенттердің 7% емдеуді тоқтатқан; 9% пациенттерде 48 апта бойы сарысу креатинині кем дегенде 44,2 мкмоль/л (0,5 мг/дл) дейін артуын немесе сарысу   фосфатының кем дегенде (20 мг/л) расталған төмендеуін сезінген. 168 аптада 13% пациенттерде сарысу креатинині 0,5 мг/дл дейін артуы немесе сарысу   фосфатының 2 мг/л кем  төмендеуі байқалған. 

168 аптада, өлім-жітім деңгейі 13% болған және емдеудің басқа топтарымен (тенофовир дизопроксил фумараты/эмтрицитабин немесе энтекавир) салыстыруға болатындай. Гепатоцеллюлярлы карцинома тенофовир дизопроксил фумаратын пайданалумен емделгендердің 18% пайда болған (тенофовира дизопроксил фумараты/эмтрицитабинді пайдаланумен емделуші  7% пациенттер тобымен және 9% энтекавир тобымен салыстырғанда). Чайлд-Пью-Теркотт шкаласы бойынша жоғары бастапқы балы бар пациенттерде  күрделі жағымсыз әсерлер дамуы қаупі жоғары (ерекше нұсқаулар бөлімін қара).

Емдеуге қатысты болуы мүмкін жағымсыз реакциялар кемінде дене ағзалары жүйесінің класы бойынша және абсолютті жиілігі  бойынша төменде  келтірілген. Жиілігі бойынша әр топтың ішінде, жағымсыз әсерлері күрделілігі азаюына қарай берілген. Жиілігі өте жиі (≥ 1/10) немесе жиі (≥ 1/100ден <1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1000ден <1/100дейін) немесе сирек (≥ 1/10000ден <1/1000 дейін анықталған).

Келесі жағымсыз реакциялар клиникалық зерттеу және маркетингтен кейінгі тәжірибе негізінде тенофовир дизопроксил фумаратымен байланысты болған. 

Метаболизм және тамақтанудың бұзылуы:

Өте жиі: гипофосфатанемия1

Жиі емес: гипокалиемия1

Сирек: лактоцидоз

Жүйке жүйесінің бұзылуы:

Өте жиі: бас айналуы

Жиі: бас ауыруы

Асқазан-ішек бұзылулар:

Өте жиі: диарея, құсу, жүрек айнуы

Жиі: іштің ауыруы, іштің желденуі, метеоризм

Жиі емес: панкреатит

Гепатобилиарлы бұзылулар:

Жиі: трансаминазалардың артуы

Сирек: бауыр стеатозы, гепатит

Тері және тері асты тінінің бұзылулары:

Өте жиі: бөртпе

Сирек: ангионевроздық ісіну

Тірек-қимыл аппаратының және дәнекер тінінің бұзылуы:

Жиі емес: рабдомиолиз 1, бұлшықет әлсіздігі1

Сирек: остеомаляция (сүйектегі ауыру ретінде байқалады және жиі сынуларға ықпал етеді)1, 2, миопатия1

Бүйрек бұзылулары және несеп шығарудың бұзылулары:

Жиі емес: креатинин деңгейінің артуы

Сирек: жедел бүйрек жеткіклісіздігі, бүйрек жеткіліксіздігі, жедел тубулярлы некроз, проксимальді бүйрек тубулопатиясы (Фанкон синдромын қоса), нефрит (жедел интерстициалды нефритті қоса)2, нефрогенді қантсыз диабет

Жалпы бұзылулар және енгізілген жердің жай-күйі:

Өте жиі: астения

Жиі: шаршағыштық

1Бұл жағымсыз реакция проксимальді бүйрек тубулопатиясының салдары ретінде туындауы мүмкін. Бұл жағдай  болмағанда тенофовир дизопроксил фумаратымен себепті байланысты  деп саналмайды. 

2 Бұл жағымсыз реакция маркетингтен кейінгі қадағалау арқылы анықталған  болатын.

Инфекция алдындағы профилактика

Ерлермен жыныстық қатынастары бар еркектер, гетеросексуалды АИТВ-дискордантты жұптар, инъекциялық есірткілерді қолданушылар, оның ішінде  тенофовир дизопроксил фумаратын 300 мг таблетка түрінде қабылдаған 2989 инфекция жұқтырмаған ересектер арасында үш рандомизделген бақыланатын зерттеулердің жарияланымдарында ешқандай жаңа жағымсыз реакция тіркелмеген. Жекелеген зерттеулерде мынадай жағымсыз оқиғалар  плацебо тобымен салыстырғанда емдеу тобында жиі тіркелген. Олардың зерттелетін препаратқа қатысы белгісіз.

Іштің ауыруы (бірінші ай ішінде 12%-ға дейін, содан соң төмен)

Жүрек айнуы (10%-ға дейін)

Диарея (бірінші ай ішінде 4%-ға дейін, содан соң төмен)

Шаршағыштық (бірінші ай ішінде 10%-ға дейін, содан соң төмен)

Депрессия (9%-ға дейін)

Бас айналуы (6%-ға дейін)

Мерез (2%-ға 1% қарсы)

Уретрит (1,64%-ға 1,26% қарсы)

Жұмсақ тіндердің жарақаттары (2%-ға 1% қарсы)

Белдің ауыруы (11%-ға дейін)

Сүйек тінінің тығыздығының төмендеуі (6%-ға 4% қарсы)

Сүйектің сынуы (8%-ға 6% қарсы)

Бұл сынақтарда мынадай зертханалық ауытқулар тіркелді (тенофовир дизопроксил фумараты плацебомен салыстырғанда): нейтропения класы 1/2 (15%-ға 13% қарсы), гемоглобиннің төмендеуі (7%-ға 5% қарсы),   фосфордың 1 класының төмендеуі (16%-ға 14% қарсы),  АТФ артуы ½ класы (2%-ға 1% қарсы),  АТФ артуы ½ класы (2 vs.1), АТФ/СГОТ артуы инъекциялық есірткілерді тұтынушылармен зерттеулерде жиірек тіркелген; дегенмен, плацебомен айырмашылығы көп болған жоқ.

Креатининді аномалиялар тенофовирдің жиілігі дизопроксил фумараты және плацебо жиілігімен орын алған.

Жекелеген жағымсыз реакцияларды сипаттау

АИТВ-1 және В гепатиті:

Бүйрек жеткіліксіздігі

Тенофовир дизопроксил фумараты бүйрек зақымдануын туындатуы мүмкін, бүйрек функциясын бақылау ұсынылады (айрықша нұсқаулар бөлімін қара).  Проксимальді бүйрек тубулопатиясы  жалпы емделеді немесе тенофовир дизопросксил фумаратын қабылдауды тоқтатқаннан кейін жақсарады. Дегенмен кейбір пациенттерде тенофовир дизопросксил фумаратын қабылдауды тоқтатуына қарамастан, кейін креатинин клиренсінің төмендеуі толық аяқталмайды. Бүйрек функциясының бұзылуы қаупі бар пациенттерде (мысалы, үдемелі АИТВ-ауыруы бар бүйрегінің бастапқы қауіп факторымен науқастарда немесе ілеспелі нефроуытты дәрілерді қабылдайтын пациенттерде) тенофовир дизопросксил фумаратын қабылдауды тоқтатуына қарамастан бүйрек қызметінің толық қалпына келмеуі қаупі жоғары (ерекше нұсқаулар бөлімін қараңыз).  

АИТВ-1:

Диданозинмен өзара әрекеттесуі. Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бір мезгілде қолдануға болмайды, өйткені бұл диданозиннің жүйелі әсерінің 40–60% артуына әкеп соғады, ол диданозинмен байланысты жағымсыз реакциялар  туындауы қаупін арттыруы мүмкін (Дәрілермен өзара әрекеттесуі бөлімін қараңыз). Сирек панкреатитпен және лактат-ацидозбен кейде өлім-жітіммен аяқталатын ауыруы жағдайлары хабарланған.

Метаболиздік параметрлері

Біріктірілген антиретровирусты терапия гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинге төзімділік, гипергликемия және гиперлактатемия сияқты нормадан метаболиздік ауытқулармен байланысты (айрықша нұсқаулар бөлімін қараңыз).  

Иммунды реактивация синдромы

Иммунитет тапшылығы бар АИТВ жұқтырған пациенттерде антиретровирусты терапия басталар кезінде симптомсыз немесе оппортунистік  инфекцияларға қабыну реакциясы туындауы мүмкін. Сонымен бірге аутоиммунды аурулар тіркелген  (Грейвс ауруы секілді (айрықша  нұсқаулар бөлімін қара).  

Остеонекроз

Остеонекроз жағдайлары тіркелген. Жиілігі белгісіз (айрықша нұсқаулар бөлімін қара).  

Ауыр түрдегі май дегенерациясымен лактат-ацидоз және гепатомегалия. Нуклеозидтердің аналогтарын қолдану кезінде лактат-ацидоз туралы хабарланған, ол әдетте бауырдың май дегенерациясымен байланысты.  Симптоматикалық гиперлактемия және метаболизмдік немесе сүт ацидозында, біртіндеп артатын гепатомегалияда немесе аминотрансфераза деңгейі жылдам артқан жағдайда нуклеозидтердің аналогтарымен емдеуді тоқтату керек  (айрықша нұсқаулар бөлімін қараңыз).  

В гепатиті:

Емдеу кезінде гепатиттің асқынуы

Нуклеозидтерді пайдаланбай ем алған пациенттермен жүргізілген зерттеулерде, тенофовир дизопроксил фумаратын пайдаланумен емделген 2,6% пациенттерде емдеу кезінде бастапқы желіден АЛТ > 10 есе артқан ULN (қалыптыдан жоғары  шегі) және > 2  есе.

Жағдайлардың көбі АЛТ артуының алдындағы немесе сәйкес келген  вирустық жүктеменің төмендеуімен  ≥ 2 log10 көшірме/мл байланысты. Емдеу кезінде бауыр қызметіне кезеңді мониторинг жүргізу ұсынылады (айрықша нұсқаулар бөлімін қараңыз).  

Емдеуді тоқтатқаннан кейін гепатиттің асқынуы

В гепатиті вирусын жұқтырған пациенттерде В гепатитін емдеуді тоқтатқаннан кейін, гепатит асқынуының клиникалық және зертханалық белгілері туындаған  (айрықша нұсқаулар бөлімін қараңыз).  

Педиатриялық популяция

АИТВ-1 терапия

Тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдаған педиатриялық науқастарда жағымсыз реакциялар тенофовир дизопроксил фумаратындағы клиникалық зерттеулерде реакциялармен ұқсас болған.

Сүйек тінінің минералды тығыздығының (СТМТ) төмендеуі педиатриялық науқастарда байқалған. АИТВ- инфекция жұқтырған жасөспірімдерде, тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдаған пациенттердің СТМТ Z-балдары плацебо алған пациенттерден төмен. АИТВ-инфекция жұқтырған балаларда,  ставудин немесе зидовудин бар режимдегі пациенттерге қарағанда, тенофовир дизопроксил фумаратына көшкен пациенттерде СТМТ Z-баллы төмен болды (айрықша нұсқаулар және фармакодинамикасы бөлімін қараңыз).  

Бір зерттеуде, тенофовир дизопроксил фумаратын пайдаланумен емделетін 89 педиатриялық пациенттердің 4 (тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеу медианасы - 312 апта), проксимальді бүйрек тубулопатиясына жағымсыз реакцияларға байланысты емдеуді тоқтатты. Жеті пациент шумақтық сүзіліс жылдамдығына (ШСЖ) бағаланды: мәні 70-тен 90 мл/мин/1,73 м2. Олардың ішінде екі пациентте тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдауды тоқтатқаннан кейін жақсарған, ШСЖ мәні клиникалық төмендуі орын алған. 

Инфекция алдындағы профилактика

Тенофовир ДКП балаларға тағайындалмайды. Жасөспірімдерде қауіпсіздігі туралы деректер жоқ. 

Созылмалы В гепатиті:

Тенофовира дизопроксил фумаратын қабылдаған жасөспірім науқастардағы жағымсыз реакциялар ересектердегі  тенофовир дизопроксил фумаратының  клиникалық зерттеулеріндегі реакцияларға сәйкес болған. 

ВГБ-инфекция жұқтырған жасөспірімдерде сүйек тінінің минералды тығыздығы (СТМТ) төмендеген. Тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдаған  пациенттерде СТМТ Z-балдары плацебо алған пациенттерге қарағанда төмен болған (айрықша нұсқаулар және фармакодинамикасы бөлімін қараңыз).   Пациенттердің басқа санатары

Егде жастағы пациенттер.  Тенофовир дизопроксил фумаратын 65 жастан асқан пациенттердің қолдануына зерттеулер жүргізілген жоқ. Егде жастағы пациенттердің бүйрек функциясы көбінесе төмендеген, сондықтан мұндай жастағы адамдарды тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеу кезінде сақ болған жөн болды (айрықша нұсқаулар бөлімін қараңыз).     

Бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттер. Тенофовир дизопроксил фумараты нефроуыттылыққа әкеп соғатындықтан, Виркилді қабылдап жүрген бүйрек функциясының бұзылуы бар пациенттерге бүйрек функциясын мұқият бақылау ұсынылады (қолдану тәсілі, айрықша нұсқаулар және фармакодинамикасы бөлімін қараңыз).   

Дәрілік затты рұқсат еткеннен кейінгі күтілетін жағымсыз реакциялар туралы хабарлардың маңызы зор. Бұл дәрілік затты пайда/қауіп балансына мониторинг жасауға мүмкіндік береді. Медицина мамандары сауда лицензиясының иесіне кез келген күтілетін жағымсыз реакциялар болса ұлттық есептілік жүйесі арқылы хабарлауды сұрайды.

Қолдануға болмайтын жағдайлар

- белсенді затқа немесе құрамы бөлімінде атап көрсетілген кез келген қосымша затқа жоғары сезімталдық  

Дәрілермен өзара әрекеттесуі

Өзара әрекеттесуіне зерттеу тек ересектерде ғана жүргізілген. 

Зертханалық зерттеулердің нәтижелері негізінде және тенофовир шығарылуының белгілі жолында, тенофовирдің басқа дәрілік препараттардың қатысуымен CYP450- байланысты өзара әрекеттесуі потенциальді төмен. 

Бір мезгілде қолдануға болмайды:

Тенофовир дизопроксил фумараты 300 мг таблеткаларының құрамында: тенофовир дизопроксил фумараты, тенофовир алафеамиді, адефовир дипивоксил, диданозин бар кез келген басқа дәрілермен қабылдамаған жөн  (фармакодинамикасы бөлімін және төмендегі кестені қараңыз).    

Бүйрек арқылы шығарылатын дәрілік заттар:

Тенофовир негізінен бүйрек арқылы шығарылатындықтан, тенофовир дизопроксил фумаратын бүйрек функциясын төмендететін немесе hOAT 1, hOAT 3 немесе MRP 4 (мысалы, цидофовир)  тасымалдаушы ақуыздардың көмегі арқылы арналық белсенді секреция үшін бәсекелесетін дәрілік препараттармен бірлесе қолдану қансарысуындағы тенофовир және (немесе) енгізілетін дәрілік заттар концентрациясының артуына әкеп соғады.

Нефроуытты дәрілік заттар:

Тенофовир дизопроксил фумаратын нефроуытты дәрілік заттармен  (мысалы, аминогликозидтер, В амфотерицині, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир және интерлейкин-2) бірмезгілде қолдануға болмайды (айрықша нұсқаулар бөлімін қараңыз).     

Такролимус бүйрек функциясына әсер ететіндіктен, тенофовир дизопроксил фумаратымен бірлесе қабылдағанда мұқият мониторинг жүргізу ұсынылады.

Басқа өзара әркеттесуі:

Тенофовир дизопроксил фумараты және АИТВ-протеаза ингибиторларымен өзара әрекеттесуі сондай-ақ төмендегі кестеде келтірілген протеаза ингибиторларынан басқа вирустарға қарсы заттармен (экспозицияның артуы "↑" ретінде, экспозиция төмендеуі,  "↓" ретінде, ешқандай өзгеріссіз - "↔" ретінде белгіленеді).

Тенофовир дизопроксил фумаратының басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі

 

Басқа дәрілік заттармен жүргізілген зерттеулер

Тенофовир дизопроксил фумаратын эмтрицитабинмен, ламивудинмен, индинавирмен, нельфинавирмен, эфавиренцпен, саквинавирмен (күшейтілген ритонавир), метадонмен, рибавиринмен, рифампицинмен, такролимуспен немесе гормоналды ұрықтануға қарсы норгестиматпен/этинилэстрадиолмен бірлесе қолданғанда клиникалық маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесуі орын алмайды.

Тағам өнімдерінің әсері

Ас ішу тенофовирдің биологиялық жетімділігін арттырады (фармакокинетика бөлімін қараңыз). Тенофовир дизопроксил фумаратын ас ішкенде немесе ас ішудің арасында қабылдауға болады. 

Айрықша нұсқаулар

Жалпы ақпарат

Вирустық В гепатитінің инфекциясын жұқтырған барлық пациенттерге АИТВ қарсы денелеріне тестіні тенофовирмен терапия жүргізгенге дейін ұсынылуы қажет (АИТВ-1 және В гепатитін бір мезгілде инфекция жұқтыру бөлімін қараңыз).

Инфекция алдындағы профилактика

АИВ-1  жұқтыру қаупін төмендетуге арналған кешенді басқару:

Тенофовир дизопроксил фумараты 300 мг таблеткалары АИТВ-1  инфекция жұқтырудың профилактикасына тиімсіз және қауіпсіз жыныстық қатынас сияқты  профилактикасының басқа шараларынан тұратын кешенді стратегия шеңберінде инфекцияның профилактикасы үшін қолданылуы қажет. Инфекция жұқтырмаған адамдарға қауіпсіз жыныстық қатынас туралы  ескерту қажет, ол мүшеқаптарды ұдайы  және дұрыс қолдану, олардың АИТВ-1 берілуін жеңілдетуі мүмкін мәртебесі жөніндегі ақпаратты әрі серіктесін (серіктестерін) білуі, сондай-ақ жыныстық жолдармен берілетін басқа инфекцияларға (Мерез және соз) тестіден өтіп отырудан тұрады.  

Созылмалы В гепатиті: Пациенттер тенофовир дизопроксил фумараты жыныстық қатынас арқылы немесе қан арқылы жұқтыру БВГ берілуінің алдын алатыны дәлелденбегенін ескеруі қажет. Қауіпсіздік шараларын қолдануды жалғастыру қажет.

Басқа дәрілік заттармен бірмезгілде қолдану 

Тенофовир дизопроксил фумараты 300 мг таблеткаларын құрамында тенофовир дизопроксил фумараты, алафенамид немесе адефовир дипивоксилі бар кез келген басқа дәрілік заттармен бірге қолдануға болмайды. 

Тенофовир дизопроксил фумараты мен диданозинді бірге қолдануға болмайды, өйткені диданозинмен байланысты жағымсыз әсерлер қаупі артады (дәрілермен өзара әрекеттесуі бөлімін қараңыз). Панкреатит пен лактат-ацидоздың өлім-жітіммен аяқталатын сирек жағдайлары тіркелген. Тенофовир дизопроксил фумараты және диданозин күніне 400 мг бір мезгілде қабылдау артатын фосфорланған (яғни белсенді) диданозиннің жасушаішілік өзара әрекеттесуінен CD4 лимфоциттер санының маңызды төмендеуіне байланысты болуы мүмкін. Тенофовир дизопроксилы фумаратымен бірге қабылданатын диданозиннің 250 мг төмен дозасын   АИТВ-1 инфекциясын емдеуге арналған бірнеше зерттелген комбинацияларда вирусологиялық сәтсіз емдеудің жиілігі жоғары болуына байланысты.

Нуклеозидтер/нуклеотидтерді пайдаланумен үштік терапия: Егер тенофовир дизопроксил фумараты ламивудинмен және абакавирмен бірлестірілсе, сондай-ақ ламивудин мен диданозинмен тәулігіне 1 рет сызбасы бойынша қабылдағанда АИТВ-пациенттердегі ерте сатысында төзімділік пайда болуы туралы вирусологиялық сәтсіз емдеудің жоғары жиілігі туралы хабарлар болған. 

Бүйрек  функциясына әсері

Тенофовир негізінен бүйрек арқылы шығарылады. Тенофовир дизопроксил фумаратын пайдаланудың клиникалық тәжірибесінде (жағымсыз әсерлері бөлімін қараңыз) бүйрек жеткіліксіздігі және проксимальді тубулопатияны (Фанкони синдромын) қоса бүйрек уыттылығы тіркелген.

Бүйрек функциясын бақылау

Тенофовир дизопроксил фумаратымен терапия басталғанға дейін және терапия кезінде барлық пациенттерде креатинин клиренсін анықтау ұсынылады.

Тенофовир дизопроксил фумараты бүйрек қауіпсіздігі бүйрек функциясы бұзылған (креатинин клиренсі 80 мл/минуттан кем) ересек пациенттерде өте шектеулі дәрежеде зерттелген болатын. Сондықтан тенофовир дизопроксил фумаратын емдеудің потенциальді пайдасы потенциальді қауіптен асып түсетін болса ғана пайдалану қажет. Тенофовир дизопроксил фумаратын бүйрек жеткіліксіздігі ауыр науқастарда (креатинин клиренсі 30 мл/минуттан кем) және гемодиализді қажет ететін пациенттерге ұсынылмайды. Алайда, егер емдеудің ешқандай баламасы болмаса, тенофовир дизопроксил фумаратын дозалау аралығы реттеліп, бүйрек функциясын мұқият бақылау қажет (қолдану тәсілі және фармакодинамикасы бөлімін қараңыз).   

Инфекция алдындағы профилактика

Тенофовир дизопроксил фумараты креатинин клиренсі 60 мл/минуттан төмен есебі бар адамдарда доконтактты профилактика (ДКП) үшін пайдаланылмауы қажет. Креатинин клиренсі алдыңғы 12 ай ішінде әрі 3 ай сайын және содан соң жыл сайын өлшеп отыру қажет. Егер болжамды креатинин клиренсі ДКП үшін осы дәріні пайдаланатын адамдарда төмендейтін болса, потенциальді себептер мен потенциальді қауіптерді бағалау  қажет. 

АИТВ-терапия

Егер креатининге тест әдетте жетімсіз болса, тенофовир дизопроксил фумаратпен емдеуді бастағанға дейін шумақтық сүзгінің есепті жылдамдығын анықтау қажет. 

Тенофовир дизопроксил фумаратын шумақтық сүзгінің болжалды жылдамдығы 50 мл/минуттан кем пациенттерде немесе ұзақ қант диабетінде, бақыланбайтын гипертония және бүйрек жеткіліксіздігінде ұсынылғанда пайда және қауіп мұқият бағалануы қажет.

Егер креатининге тест әдетте жетімсіз болса, қауіп факторы жоқ адамдарда глюкозурия немесе тенофовир дизопроксил фумаратының ауыр уыттылығын несеп талдамасынан анықтауға арналған тест-жолақты пайдалануға болады.  

Креатининге тестілеу бүйрек жеткіліксіздігін анықтау және шектеу мақсатында әсіресе қаупі жоғары адамдарға (жасы үлкен немесе бастапқы бүйрек ауруы барлар, ұзақ мерзімді диабет немесе бақыланбайтын гипертонияны, протеазаның күшейтілген ингибиторларын немесе нефроуытты препараттарды сәйкес қолдану) осы пациенттердің қан сарысуындағы фосфат деңгейін өлшеу ұсынылады.  Егер мүмкін болса, бұл пациенттерде қан сарысуындағы фосфат мөлшерінің деңгейін өлшеу керек.

Егер ересектердің қан сарысуындағы фосфат деңгейі тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдаған кез келген пациентте кемінде 15 мг/л (0,48 ммоль/л) болса, балаларда 30 мг/л (0,96 ммоль/л) кем немесе креатинин клиренсі  50 мл/минуттан кем төмендейді, бүйрек функциясы қандағы глюкоза, калий деңгейін және несептегі глюкоза концентрациясын қоса, 1 апта ішінде қайта тексерілуі қажет (жағымсыз әсерлері, проксимальді тубулопатия бөлімін қараңыз).

Егер жасөспірімдерде қан сарысуы фосфаты <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л) деңгейінде дәделденетін болса, онда бүйрек функциясы қайта тексерілуі қажет.

Креатинин клиренсі кемінде 50 мл/мин төмендеген немесе қан сарысуы фосфаты концентрациясының 10 мг/л (0,32 ммоль/л) азаюы орын алған пациенттерге тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеуді тоқтатуды қарастыру қажет. Тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеуді тоқтатуды бұдан басқа ешқандай себеп анықталмағанда, бүйрек қызметінің үдемелі төмендеуі жағдайында қарастыру қажет.

Креатинин клиренсі кемінде 50 мл/мин төмендеген пациенттер үшін дозалау аралығын түзету (қолдану тәсілі және дозалары бөлімін қараңыз). Сонымен қатар, шектеулі клиникалық зерттеулер доза аралықтарын арттыру оңтайлы болып табылмайды және жоғары уыттылыққа және емдеуге барабар емес жауап болуына әкеп соғуы мүмкін деп болжанады. 

Тенофовир дизопроксил фумаратын нефроуытты дәрілік препараттармен (мысалы, жоғары дозалар немесе бірнеше қабынуға қарсы стероидты емес препараттар, аминогликозидтер, В амфотерицині, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, сидофовир немесе интерлейкин-2) бірмезгілде қолданбау қажет.

Егер тенофовир дизопроксил фумараты мен нефроуытты агенттерді қолданбау мүмкіндігі болмаса, бүйрек функциясы апта сайын бақылануы қажет. 

Сүйектерге әсері 

Ересектердегі тенофовир дизопроксил фумараты мен ставудинді салыстырмалы бақылайтын клиникалық зерттеулерде  (әрбір ламивудинмен және эфавиренцпен), емдеудің екі тобында  бастапқымен салыстырғанда омыртқаның сүйек тінінің минералды тығыздығы азайған және сүйек биомаркерлері өзгерген,  өзгерістер тенофовир дизопроксил фумаратын 144 аптада қабылдайтын топта едәуір жоғары. Сан сүйегі тінінің  минералды тығыздығының азаюы 96 аптаға дейін осы топта едәуір жоғары болды. Дегенмен 144 апта бойы, сыну қаупі артпады және ешқандай клиникалық маңызды сүйек аномалияларының белгілері болмады.

Сүйек аномалиялары (жиі сынылуларға ықпал ететін)  проксимальді бүйрек тубулопатиясымен (жағымсыз әсерелері бөлімін қараңыз) байланысты болуы мүмкін. Егер сүйек аномалиясына күмәнді болса, онда тиісті кеңес алу қажет. 

Балаларда   бүйрек функциясына және сүйегіне әсері.

Сүйек және бүйрек уыттылығының ұзақмерзімді салдарымен  байланысты анықталмағандар бар. Одан басқа бұл уыттылық кері болып табылатындығы белгісіз. Сондықтан көп түрлі әдістерге жеке жағдайға байланысты емнің пайдасы мен қаупі  арасындағы  балансты барабар бағалау қажет, емдеу кезінде тиісті мониторинг туралы шешім қабылдау (емдеуді тоқтату үшін шешімді қоса), сондай-ақ қосымша препараттарды қолдану қажеттігі  туралы мәселені  қарау қажет. 

Тенофовир дизопроксил фумараты бүйрек жеткіліксіздігі бар педиатриялық науқастарға ұсынылмайды. 

Егер бүйрек аномалиялары болжанса немесе тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеу кезінде анықталса, тенофовир дизопроксил фумаратын қолданумен емдеуді тоқтату үшін нефрологпен кеңесу керек екен. Бүйрек функциясы үдемелі төмендеуінен басқа ешқандай себеп анықталмаған жағдайда тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеуді тоқтатуға болады.

Тенофовир дизопроксил фумаратын қабылдаумен байланысты СТМТ өзгеруінің сүйек денсаулығына әсерлері,  сүйекке ұзақмерзімді перспективада және болашақта сыну қауіптері қазіргі таңда белгісіз (фармакодинамика бөлімін қараңыз).

Бүйрек тарапынан аномалияларға күмәнді болғанда немесе осындай аномалиялар анықталғанда тенофовир дизопроксил фумаратымен емдеуді тоқтату қажеттігін қарау мақсатында нефрологтан кеңес алу қажет.

Бауыр аурулары

Бауырына трансплантация жасалған пациенттерде қауіпсіздігі және тиімділігі туралы деректер өте шектеулі. Тенофовирдің әсері бауырының орын басқан ауыруы бар науқастарда және Чайлд-Пью-Теркотт бойынша балы  9 асатын пациенттерде мұқият бағаланбады. Бұл пациенттер бауыр немесе бүйректің күрделі жағымсыз реакцияларының жоғары қаупіне ұшырауы мүмкін. Сондықтан гепатобилиарлы және бүйрек параметрлері осы науқастарда мұқият бақылануы қажет.

Гепатиттің асқынуы

Емдеу кезіндегі күрт асқыну: Созылмалы В гепатитінің күрт асқынуы көп таралған құбылыс болып табылады және ол қан сарысысуындағы  аланинаминотрансфераза (АЛТ) деңгейін өтпелі артуымен сипатталады. Вирусқа қарсы терапиядан кейін, қан сарысуындағы АЛТ деңгейінің кейбір пациенттерде артуы мүмкін, өйткені қан сарысуындағы БГВ ДНҚ деңгейі төмендейді (жағымсыз әсерлері бөлімін қараңыз). Бауыр қызметі орын басқан пациенттерде, қан сарысуындағы АЛТ деңгейінің артуы әдетте қан сарысуындағы билирубин концентрациясының артуымен немесе бауыр декомпенсациясымен бірге жүрмейді. Бауыр циррозы бар пациенттерде және гепатит асқынғаннан кейін бауыр декомпенсациясының жоғары қаупі болуы мүмкін және сондықтан осы терапия кезінде және оларды мұқият бақылау қажет.

Емдеу аяқталғаннан кейінгі асқынулар: Гепатиттің асқынуы В гепатитін емдеуді тоқтатқан пациенттерді тіркелді. Емдеуден кейінгі асқыну әдетте БГВ ДНҚ өсуіне байланысты және көбісі өзінше шектеулі болып табылады. Дегенмен ауыр асқынуар тіркелген, оның ішінде өлім-жітіммен аяқталатын. Бауыр функциясы  гепатит терапиясын аяқтағаннан кейін кемінде 6 айдан соң бұдан кейін клиникалық және зертханалық бақылаумен қайта аралықтармен бақылануы тиіс. Қажет болған жағдайда B гепатитінің терапиясы қайта жаңартылуы мүмкін. Бауыр ауыруы үдеген немесе бауыр  циррозы бар пациенттерге қолдануға болмайды, гепатиттің асқынуы емдегеннен кейін бауыр жеткіліксіздігіне әкеп соғуы мүмкін. Бауыр асқынуы аса күрделі, кейде бауырының орын басқан ауыруы бар пациенттерде өлім-жітіммен аяқталады.

С немесе D гепатитімен қатарлас инфекция жұқтырған

С немесе D гепатитімен қатарлас инфекция жұқтырған пациенттерде тенофовир тиімділігі туралы  деректер.

АИТВ-1 және В гепатитімен қатарлас инфекция жұқтырған

АИТВ төзімділігі даму қаупіне байланысты, тенофовир дизопроксил фумаратын  АИТВ және гепатит вирусы қатарлас инфекция жұқтырған пациенттерде тиісті антиретровирустық аралас емдеу режимінде ғана қолдануға болады. Созылмалы белсенді гепатитті қоса, бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттерде антиретровирустық біріктірілген терапия кезінде бауыр  функциясының бұзылуының жиілігі жоғары болады және тиісті стандартты тәжірибемен бақыланады. Егер мұндай ауруларда бауыр ауруының  нашарлауы белгілері болса, емдеуді үзу немесе тоқтату тұруды қарастыру қажет. Дегенмен тенофовирмен  терапия кезінде вирустық В гепатиті бар науқастарда АЛТ артуы клиренстің салдарынан болуы мүмкін екендігін атап айтқан жөн (емдеудің асқынуы жоғарыдан қараңыз).

Лактат-ацидоз. Нуклеозидтердің аналогтарын қолданған жағдайда    әдетте бауырдың майлы  дегенерациясымен байланысты лактат-ацидоз туралы хабарланған. Клиникаға дейін және клиникалық деректер тенофовир дизопроксил фумараты үшін лактат-ацидоз, нуклеозид аналогтары класының әсер етуін, туындау қаупі төмен екендігін көрсетеді. Алайда, тенофовир нуклеозид аналогтарына құрылымдық жағынан ұқсас болуына байланысты бұл қауіп алып тасталмайды. Ерте симптомдар (симптоматикалық гиперлактатемия) ас қорыту жүйесі тарапынан (жүрек айнуы, құсу және іштің ауыруы) қатерсіз симптомдарды, арнайы емес дімкәстікті, тәбеттің болмауы, дене салмағынан азаюы, респираторлы симптомдар  (жиі және (немесе) терең тыныс алу) немесе неврологиялық симптомдар  (қозғалыс әлсіздігін қоса). Лактат-ацидоз өлім-жітім қаупі жоғары және  панкреатитпен, бауыр жеткіліксіздігі немесе бүйрек жеткіліксіздігімен байланысты болуы мүмкін. Жалпы, емдеудің бірнеше айынан кейін лактат-ацидоз байқалады.

Симптоматикалық гиперлактатемия және метаболизмдік немесе сүт ацидозы, біртіндеп өршитін гепатомегалияда немесе аминотрансфераза деңгейінің жылдам артуында нуклеозид аналогтарымен емдеу тоқтатылуы тиіс.

Гепатомегалиясы, гепатиті немесе бауыр ауыруы және басқа белгілі бауырдың май дегенерациясының қаупі факторлары (белгілі дәрілік заттар және алкогольді қоса) бар кез келген пациентке (әсіресе артық салмақты әйелдерге) нуклеозид аналогтарын енгізген кезде. С гепатитімен қатарлас инфекция жұқтырған пациенттерді альфа-интерферонмен және рибавиринмен емдеу қауіпті болуы мүмкін. 

Жоғары қаупі бар пациенттерге мұқият бақылау жүргізу қажет.

Салмағы және метаболизм

Антиретровирусты терапияда салмақ артуы және қандағы липидтер мен глюкоза деңгейі артуы мүмкін. Мұндай өзгерістер ішінара аурулармен және өмір салтына байланысты болуы мүмкін. Липидтерге қатысты емдік әсерінің дәлелденуінің кейбір жағдайлары бар, салмақтың артуын  қандай да бір нақты емдеумен байланыстырылатынына сенімді дәлелдер жоқ. Ашқарынға қан сарысуындағы липидтер көрсеткішіне және қандағы глюкоза деңгейін көңіл бөлу керек. Клиникалық қажеттігі болған жағдайда липидтер метаболизмі бұзылуын бақылау қажет  (жағымсыз әсерлер бөлімін қараңыз).

Митохондриялық дисфункция

Нуклеозидтік және нуклеотидтік аналогтар митохондриялық зақымданулардың түрлі дәрежелерін туындатуы мүмкін. Нуклеозид аналогтарының құрсақішілік немесе постнатальді кезеңдегі әсері болған АИТВ-теріс боп шыққан балалардың митохондриальді дисфункциясы туралы хабарлар бар. Гематологиялық (анемия, нейтропения) және метаболизмдік (гиперлактатемия, гиперлипаземия) негізгі жағымсыз әсерлері болып табылады. Бұл жиі өтпелі болады.  Кешірек басталған кейбір  неврологиялық бұзылулар (гипертония, конвульсиялар, аномальді мінез) тіркелген. Қазіргі кезде неврологиялық бұзылулар уақытша немесе тұрақты екені белгісіз. Анасының құрсағында нуклеозидтік және нуклеотидтік аналогтардың әсері болған барлық балалар, сонымен қатар АИТВ-теріс болған балалар клиникалық және зертханалық кейінгі бақылаулардан өтуі және тиісті белгілер немесе симптомдар жағдайында ықтимал митохондриальді дисфункцияға толық зерттелуі қажет. Бұл деректер АИТВ-инфекциясының анадан балаға берілуінің профилактикасы үшін жүкті әйелдерде антиретровирусты терапия бойынша ұлттық ұсыныстарға  әсер етпейді.

Иммунды реактивация синдромы

Ауыр иммунитет тапшылығы бар АИВ-инфекциясы бар пациенттерде әдетте біріктірілген  антиретровирусты терапия басталғаннан кейін алғашқы бірнеше аптада немесе айда  күрделі  клиникалық жағдайлар (мысалы, ЦМВ ретинит, микобактериалды инфекциялар, пневмоцисті пневмония) немесе симптомдарды өршітетін сиптомсыз немесе қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциясы туындауы мүмкін. Қажет болған жағдайда ем басталуы қажет.

Аутоиммунды аурулар (Грейвс ауруы сияқты) иммунды реактивация жағдайларында сондай-ақ тіркелген; алайда, хабарландырылған басталу уақыты ауыспалы және бұл жағдайлар АИТВ-инфекциясын емдеуді бастағаннан кейін көптеген айлардан кейін орын алуы мүмкін.

Остеонекроз. Этиологиясы көпфакторлы деп саналғанымен (кортикостероидтар, алкогольді қолдануды қоса, иммунитеттің ауыр бәсеңдеуі, дене салмағы индексінің жоғары мәні),   остеонекроз жағдайлар, атап айтқанда, дамыған АИТВ-ауруы бар  пациенттерге қатысты және (немесе) ұзақ әсерлі аралас антиретровирусты терапия (CART) туралы хабарланған.   Егер буындары ауырса, буын бүгілмесе немесе қозғалыс кезінде қимыл қиындағанда  пациенттер дәрігерден кеңес алуы қажет.

Егде  пациенттер

Тенофовир дизопроксил фумаратын 65 жастан асқан пациенттерге қолдануға зерттеу жүргізілген жоқ. Егде жастағы пациенттерде бүйрек функциясы төмен болады; сондықтан егде адамдарды тенофовирмен емдегенде сақ болған жөн;

Лактозаны көтере алмау  

Тенофовир дизопроксил фумараты 300 мг таблеткалардың құрамында лактоза бар. Галактоза көтере алмаушылық, Лапп лактаза тапшылығы немесе глюкозо-галактоза сіңірілуінің бұзылуы сияқты тұқым қуалайтын проблемалары бар пациенттерде көтере алмау симптомдары орын алуы мүмкін.

Жүктілік және лактация

Жүктілік

Жүкті әйелдер бойынша деректер санының орташа болуы (жүктіліктің 300-1000 аяқталуы) тенофовир дизопроксил фумаратымен байланысты даму ақауларының немесе шарана/неонатальді уыттылықтың жоқтығын көрсетті. Жануаларға жасалған зерттеулерден репродукциялық уыттылық байқалмады.   Туа біткен ақаулар байқалмады. Егер қажет болса тенофовир дизопроксил фумаратын жүктілік кезінде пайдалануға болады.

Бала емізу

Тенофовир ана сүтінде болады. Тенофовирдің нәрестелерді емізу кезіндегі әсері туралы жеткілікті ақпарат бар. Қазіргі кезде осы мәселе бойынша әйелдерге кеңес бергенге дейін АИТВ/ВГБ/ДКП инфекция жұқтырған және бала емізу (мысалы, ДДҰ ұсыныстары) ұсыныстарын қарау керек.

Фертильділігі

Тенофовир дизопроксил фумаратының фертильділікке әсеріне қатысты  клиникалық деректер шектеулі.

Жануарларға жасалған зерттеулер тенофовир дизопроксил фумаратының фертильділікке жағымсыз әсерін көрсеткен жоқ.

Дәрілік заттың көлік құралдарын және басқа да потенциальді қауіпті  механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Тенофовирдің автокөлікті басқару және механизмдерді пайдалану қабілетіне әсер етуіне қатысты зерттеулер жүргізілген жоқ. Дегенмен, пайдаланушылар тенофовир дизопроксил фумаратымен емделуі кезінде бас айналуы тіркелгені туралы хабарландырылуы қажет.

Артық дозалануы

Симптомдары: Артық дозаланған жағдайда пациент уыттылық белгілеріне қатысты бақылауда  болуға тиіс (жағымсыз әсерлері бөлімін қараңыз).

Емдеу: қажетіне қарай стандартты демеуші ем тағайындалады. Тенофовир гемодиализ арқылы шығарылады; тенофовирдің медианды гемодиализдік клиренсі - 134 мл/мин. Эмтрицитабиннің перитонеальді диализдің көмегімен шығарылтыны белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

30 таблетка ақ түсті тығыздығы жоғары полиэтиленнен (HDPE)  жасалған алғашқы ашылуы бақыланатын ақ түсті  бұралып жабылатын қақпағы бар пластик құтыға салынған. Әр құтыда ылғал сіңіргіш силикагель болады.

1 құтыдан мемлекеттік және орыс тіліндегі медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

Сақтау мерзімі

30°C-ден аспайтын температурада сақтау керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

Сақтау мерзімі

2 жыл

Қаптамада көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды. 

Дәріханалардан босатылу шарттары

Рецепт арқылы

Өндіруші-ұйым және қаптаушы –ұйымның атауы және елі

Strides Pharma Science Limited

36/7, Suragajakkanahalli, Indlavadi Cross,  Anekal Taluk, 

Бангалор – 562 106, ҮНДІСТАН

Тіркеу куәлігі ұстаушысынің атауы және елі

Strides Pharma Science Limited

«Strides House» Bilekahalli, Bannerghatta Road,  

Бангалор – 560 076, ҮНДІСТАН

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасына қатысты шағымдарды (ұсыныстарды) қабылдайтын және дәрілік заттың қауіпсіздігін тіркеуден кейінгі қадағалауға жауапты ұйымның атауы, мекенжайы және байланыс деректері:

ЖК «Попова Татьяна Александровна», 050004 Қазақстан Республикасы,  Алматы қ., Алмалы ауд, Абылай Хан даңғылы 30-35

Тел.:  +7 771 300 99 07, e-mail: popovakz@gmail.com