Вератиниб (250 мг)

Вератиниб

Лапатиниб

Лекарственная форма, дозировка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг

Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антинеопластические препараты другие. Протеинкиназы ингибиторы. Лапатиниб.

Код АТХ L01XE07

ЛП показан к применению у взрослых:

- распространенная или метастатическая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2 (HER2/neu) (рецепторы эпидермального фактора роста человека) в составе сочетанной терапии с капецитабином у больных с прогрессированием заболевания при начальной терапии метастатических состояний атрациклинами, таксанами и трастузумабом

- лечение гормонально негативного метастатического рака молочной железы с гиперэкспрессией рецепторов опухоли ErbB2 (HER2/neu) (рецепторы эпидермального фактора роста человека) в комбинации с трастузумабом и химиотерапией при прогрессировании заболевания на начальной терапии трастузумабом

- лечение гормонально позитивного рака молочной железы с гиперэкспрессией рецепторов опухоли ErbB2 (HER2) (рецепторы эпидермального фактора роста человека) в сочетании с ингибиторами ароматазы у женщин в период постменопаузы, не получающих химиотерапию

Перечень сведений, необходимых до начала применения

- гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ

- период беременности и кормления грудью

- детский и подростковый возраст до 18 лет

Необходимые меры предосторожности при применении

- Пациенты пожилого возраста

Данные по применению препарата у пациентов старше 65 лет ограничены. Не отмечено различий в эффективности, переносимости и безопасности Вератиниба в сочетании с летрозолом в зависимости от возраста.

- Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной дисфункции в связи с отсутствием опыта применения Вератиниба у данной популяции.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

виды взаимодействия с ЛП, способные повлиять на действие ЛП (с алкоголем, табаком, пищей)

Дополнительные сведения об особых группах (дети, пожилые пациенты, если применимо).

Препарат Вератиниб преимущественно метаболизируется посредством системы цитохрома p450 изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного применения препарата Вератиниб и сильных ингибиторов CYP3A4 (например, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол, позаконазол, нефазодон, кетоконазол, итраконазол). При одновременном применении препарата Вератиниб и ингибиторов CYP3A4 средней степени необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

Следует избегать одновременного применения препарата Вератиниб и индукторов CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный).

Лапатиниб является субстратом транспортных белков Pgp и BCRP. Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, зверобой продырявленный) этих протеинов и могут изменить экспозицию и/или распределение лапатиниба.

Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Совместное применение с препаратами, повышающими рН желудочного сока, не рекомендуется, так как это может повлиять на снижение растворимости и всасывания лапатиниба. Предварительное применение препаратов из группы ингибиторов протоновой помпы (эзомепразол) снижает экспозицию препарата Вератиниб в среднем на 27% (от 6 до 49%), особенно у пациентов в возрасте 40-60 лет.

Влияние препарата Вератиниб на другие лекарственные средства

Препарат Вератиниб ингибирует CYP3A4 и CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Не рекомендуется его одновременное назначение с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, являющимися субстратами этих ферментов (мидазолам (АUC мидазолама может увеличиваться до 45%), цизаприд, пимозид и квинидин).

Препарат Вератиниб ингибирует CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение препарата Вератиниб с препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP2C8 (например, репаглинид), не рекомендуется.

Совместное применение Вератиниба и паклитаксела, вводимого внутривенно, увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% в связи с ингибированием лапатиниба CYP2C8 и/или гликопротеином-P. При совместном применении данных препаратов наблюдается увеличение частоты и тяжести диареи и нейтропении, в связи с чем необходимо соблюдать осторожность при назначении данной комбинации.

Совместное назначение Вератиниба и доцетаксела, применяемого внутривенно, не оказывает значительного влияния на AUC и Cmax активных субстанций обоих препаратов, тем не менее, отмечается увеличение случаев развития доцетаксел-индуцированной нейтропении.

При совместном применении Вератиниба с иринотеканом наблюдается увеличение AUC активного метаболита иринотекана SN-38 приблизительно на 40%, в связи с чем необходим тщательный мониторинг побочных реакций и рассмотрение возможности снижения дозы иринотекана.

Препарат Вератиниб ингибирует транспортный белок Pgp в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение препарата Вератиниб с дигоксином, принимаемым перорально, приводит к увеличению АUC дигоксина приблизительно на 80%. Следует с осторожностью назначать лапатиниб совместно с препаратами с узким терапевтическим действием, являющихся субстратами Pgp, а также рассмотреть возможность снижения дозы субстрата Pgp.

Препарат Вератиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1. Клиническое значение данных результатов не было определено. Не исключается воздействие лапатиниба на фармакокинетику субстратов BCRP (напр., топотекан) и ОАТР1В1 (напр., розувастатин).

Совместное применение препарата Вератиниб с летрозолом, капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов (или метаболитов капецитабина) или лапатиниба.

Виды взаимодействия с ЛП, способные повлиять на действие ЛП (с алкоголем, табаком, пищей)

Биодоступность препарата Вератиниб зависит от приема пищи и ее насыщенности жирами (может возрастать в 4 раза). В зависимости от типа пищи биодоступность увеличивается приблизительно в 2-3 раза, когда препарат Вератиниб принимается через 1 час после еды по сравнению с приемом препарата Вератиниб за 1 час до первого приема пищи

Грейпфрутовый сок не применяется вместе с препаратом Вератиниб, так как может приводить к увеличению биодоступности лапатиниба и поэтому не должен применяться вместе с препаратом Вератиниб.

Специальные предупреждения

Специальные предупреждения и меры предосторожности при применении ЛП.

Возможный риск, связанный с применением ЛП у пациентов различных возрастных групп (дети (с указанием возраста) и люди пожилого возраста), у пациентов с определенными категориями заболеваний.

Особые указания, касающиеся вспомогательных веществ, например, при непереносимости некоторых сахаров.

Лечение Вератинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт проведения химиотерапии.

Применение Вератиниба сопровождается токсическим влиянием препарата на печень, что в редких случаях может привести к летальному исходу, о чем пациенты должны быть предупреждены в начале терапии. Токсическое поражение может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала терапии. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует контролировать до начала лечения, а затем каждые 4 недели, либо по клиническим показаниям. Лечение Вератинибом следует прекратить без последующего возобновления при развитии печеночной недостаточности тяжелой степени.

В случае применения Вератиниба у пациентов с легкой и средней степенью поражения печени, рекомендуется назначать препарат с осторожностью.

Почечная недостаточность

Применять с осторожностью у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности.

Сахарный диабет (если применимо)

Другие состояния

Кардиотоксичность

Необходимо соблюдать осторожность при назначении Вератиниба пациентам с клиническими состояниями, которые могут привести к ухудшению функции левого желудочка, в том числе пациентам, принимающим параллельно потенциально кардиотоксичные препараты. Перед началом и во время лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Необходимо продолжать оценивать фракцию выброса левого желудочка во время лечения Вератинибом, чтобы фракция выброса левого желудочка не снизилась до неприемлемого уровня. В некоторых случаях снижение фракции выброса левого желудочка может быть очень серьезным и привести к сердечной недостаточности. Сообщалось о смертельных случаях, причина которых не определена.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Вератиниб пациентам с состояниями, которые могут приводить к удлинению интервала QTc (включая гипокалиемию, гипомагнезиемию и синдром врожденного длинного интервала QT), а также при одновременном назначении других медицинских продуктов, о которых известно, что они способствуют удлинению интервала QT, или при наличии состояний, которые увеличивают время воздействия лапатиниба, например, при одновременном приеме сильных ингибиторов CYP3A4. Такие состояния, как гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала терапии Вератинибом. До начала лечения Вератинибом и спустя две недели после начала приема препарата нужно выполнить ЭКГ с измерением интервала QT. При наличии клинических показаний, например, после начала одновременного приема препаратов, которые могут влиять на длину интервала QT или взаимодействовать с лапатинибом, также следует предусмотреть выполнение ЭКГ.

Интерстициальные заболевания легких/пневмониты

Имеются сообщения о случаях развития интерстициальных заболевании легких и пневмонита в связи с приемом Вератиниба, что может привести к развитию легочной недостаточности и даже смерти. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка), свидетельствующих о развитии интерстициального легочного процесса. Лечение Вератинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальных заболевании легких/пневмонита 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Легочная токсичность может быть тяжелой и привести к дыхательной недостаточности. Были зарегистрированы фатальные случаи.

Диарея

Применение Вератиниба может приводить к развитию диареи, включая диарею тяжелой степени тяжести, что может привести к угрожающим жизни состояниям и к смертельному исходу, если сочетается с дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или электролитным дисбалансом. Диарея чаще возникает в первые 6 дней от начала лечения и продолжается в течение 4-5 дней. Лапатиниб-индуцированная диарея чаще относится к легкой степени тяжести, диарея 3 и 4 степени выявляется у <10 % и 1 % пациентов соответственно. Необходимо раннее выявление расстройств желудочно-кишечного тракта и его симптомов (лихорадка, спазмы, тошнота, рвота, головокружение, жажда). Регулирование диареи является критичным, поэтому в случае возникновения любых изменений со стороны ЖКТ пациенты должны немедленно сообщить об этом лечащему врачу.

В случае подозрения на тяжелую диарею необходимо измерить количество нейтрофилов и температуру тела пациента. Рекомендуется назначение антидиарейных препаратов при первом развитии симптомов. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (перорально или внутривенно), назначение антибиотиков (фторхинолоны), особенно в случае диареи, продолжающейся более 24 часов с наличием лихорадки и нейтропении 3-4 степени, приостановление приема Вератиниба или полная отмена препарата.

Серьезные кожные реакции

Имеются сообщения о серьезных кожных реакциях в ответ на прием Вератиниба. Если имеются основания подозревать наличие мультиморфной эритемы или опасных для жизни состояний, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (то есть прогрессирующая кожная сыпь, зачастую с образованием пузырей и изъязвлением слизистых оболочек), прекратите лечение Вератинибом.

Совместное назначение с ингибиторами или индукторами CYP3A4

Следует избегать сопутствующего лечения с индукторами CYP3A4 из-за риска снижения экспозиции лапатиниба. Следует избегать совместного назначения Вератиниба с ингибиторами или индукторами CYP3A4 в связи с риском увеличения экспозиции Вератиниба.

Совместное применение препарата Вератиниб с препаратами с узким терапевтическим действием, являющимися субстратами CYP3A4 и/или CYP2С8 не рекомендуется.

Совместное применение с препаратами, повышающими рН желудочного сока, не рекомендуется, так как это может повлиять на растворимость и всасывание лапатиниба.

Применение в педиатрии

Во время беременности или лактации

Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом Вератиниб необходимо использовать надежные методы контрацепции и в течение, как минимум 5 дней после приема последней дозы.

Фертильность

Нет данных об использовании Вератиниба у женщин детородного возраста.

Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Механизм действия Вератиниба позволяет предположить отсутствие влияния на способности к концентрации внимания. Тем не менее, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способностей к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующими быстроты реакции.

Рекомендации по применению

Режим дозирования

Вератиниб необходимо принимать как минимум за час до или через час после еды, суточная доза препарата должна приниматься одномоментно. Максимальная суточная доза не должна превышать 1500 мг.

Метод и путь введения

Перорально

Частота применения с указанием времени приема

Вератиниб необходимо принимать как минимум за час до или через час после еды, суточная доза препарата должна приниматься одномоментно.

Длительность лечения

При комбинированной терапии рекомендуется ознакомиться с инструкциями препаратов, назначаемых параллельно на предмет противопоказаний и информации о безопасности.

Вератиниб в комбинации с капецитабином

Рекомендуемая доза Вератиниба составляет 1250 мг (пять таблеток) однократно в сутки, постоянно. Принимают за 1 час до еды или через 1 час после еды вместе с капецитабином.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 мг/м2/сут, которая назначается в 2 приёма каждые 12 часов, ежедневно с 1 по 14 дни цикла, который составляет 21 день. Рекомендуется принимать капецитабин с едой или в течение 30 мин после еды (см. инструкцию по применению препарата капецитабин).

Вератиниб в комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза Вератиниба составляет 1000 мг (четыре таблетки) однократно в сутки, постоянно.

Рекомендуемая доза трастузумаба составляет 4 мг/кг, вводимая в виде нагрузочной внутривенной инъекции, и затем 2 мг/кг – еженедельно (см. инструкцию по применению препарата трастузумаб).

Вератиниб в сочетании с ингибиторами ароматазы

Рекомендуемая доза препарата 1500 мг (шесть таблеток) один раз в день, постоянно.

Следует внимательно прочитать инструкцию данного медицинского препарата в отношении деталей дозирования.

Меры, которые необходимо принять в случае передозировки

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Симптомы: зарегистрировано сообщение о приеме 5000 мг лапатиниба с развитием побочных симптомов, соответствующих профилю препарата, в некоторых случаях – изъязвление и воспаление слизистых. При приеме 9000 мг лапатиниба было выявлено развитие синусовой тахикардии.

Лечение: симптоматическая терапия в токсикологическом отделении. Гемодиализ неэффективен. Специфического антидота не существует.

Меры, необходимые при пропуске одной или нескольких доз лекарственного препарата

Пропущенные дозы Вератиниб не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.

Указание на наличие риска симптомов отмены

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение Вератинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка до 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института), или в случае ее снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение Вератинибом может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели, и в меньшей дозе (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки - в сочетании с ингибиторами ароматазы), и только в случае, если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы и при отсутствии характерных симптомов. По имеющимся данным, большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка наблюдается в первые 12 недель терапии Вератинибом, данные по долгосрочному применению препарата ограничены.

Интерстициальные заболевания легких/пневмониты

Лечение Вератинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальных заболевании легких/пневмонита 3 степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института).

Диарея

Прием Вератиниба должен быть приостановлен у пациентов с диареей 3 степени или 1-2 степеней при наличии сопутствующих симптомов (спазмы в области живота средней или тяжелой степеней тяжести, тошнота или рвота 2 степени или выше по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытые кровотечения, дегидратация). Терапия Вератинибом может быть возобновлена меньшими дозами препарата при улучшении состояния пациента до степени диареи 1 или ниже (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки - в сочетании с ингибиторами ароматазы). Вератиниб должен быть полностью отменен без последующего возобновления при развитии диареи 4 степени.

Другие проявления токсичности препарата

Решение о приостановке, прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть возобновлено с обычных доз (1000 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1250 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1500 мг/сутки - в сочетании с ингибиторами ароматазы), если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов, лечение Вератинибом должно возобновляться более низкими дозами (750 мг/сутки при назначении с трастузумабом, 1000 мг/сутки при сочетании с капецитабином или 1250 мг/сутки - в сочетании с ингибиторами ароматазы).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Так как лапатиниб метаболизируется посредством печеночного механизма, у пациентов со значительными нарушениями функции печени (индекс Чайлд-Пью С) необходимо отменить терапию Вератинибом без последующего возобновления приема.

Пациентам со средней и тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности следует соблюдать осторожность при приеме Вератиниба в связи с увеличением экспозиции лапатиниба и недостаточностью данных для корректирования дозы у данной когорты пациентов.

Снижение дозы Вератиниба до с 1250 мг до 750 мг/сутки и с 1500 мг до 1000 мг/сутки в сочетании с ингибиторами ароматазы нормализует показатели AUC до оптимальных.

Рекомендации по обращению за консультацией к медицинскому работнику для разъяснения способа применения лекарственного препарата

В случае, если Вам не понятен способ применения лекарственного препарата, рекомендуем обратиться за консультацией к медицинскому работнику.

Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае

Очень часто

- анорексия

- бессонница*

- головная боль†

- приливы†

- носовые кровотечения†, кашель†, одышка†

- диарея, которая может приводить к дегидратации, тошнота, рвота, диспепсия*, стоматит*, запоры*, боль в животе*

- сыпь (включая дерматит в виде акне), сухость кожи* †, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии *, алопеция †, зуд †.

- боль в конечностях* †, боли в спине* †, артралгия †

- усталость, воспаление слизистой оболочки*, астения †

Часто

- головная боль*

- снижение фракции выброса левого желудочка

- запоры†

- гипербилирубинемия, гепатотоксичность

- поражения ногтей (паранихия)

Нечасто

- интерстициальные заболевания легких, пневмонит

Редко

- реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции

Неизвестно

- вентрикулярные аритмии/пируэтная тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме**

- легочная артериальная гипертензия**

- серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз**

* Эти побочные реакции наблюдались при назначении препарата Вератиниб в комбинации с капецитабином.

† Эти побочные реакции наблюдались при назначении препарата Вератиниб в комбинации с летрозолом.

** Неблагоприятные реакции, известные по данным добровольных отчетов и литературы

При возникновении нежелательных лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

http://www.ndda.kz

Дополнительные сведения

Состав лекарственного препарата

Одна таблетка содержит

активное вещество – лапатиниба дитозилата безводного 398,00мг (эквивалентно лапатинибу 250 мг);

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Авицел рН 101), натрия крахмала гликолят (тип А), повидон К-30, магния стеарат, Opadry AMB White 80W68912 White, Opadry Orange 13B530001, вода очищенная;

состав оболочки:

Opadry AMB White 80W68912 White - поливиниловый спирт частично гидролизированный (Е 1203), титана диоксид (Е 171), тальк (Е 553b), лецитин (соевый) (Е 322);

Opadry Orange 13B530001- гипромеллоза 6сР (Е464), титана диоксид (Е 171), краситель FD&C Yellow #6/Sunset Yellow FCF Aluminium lake (E 110), макрогол / ПЭГ 400, полисорбат 80 (Е 433).

Описание внешнего вида, запаха, вкуса

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, овальной формы, с маркировкой «NTL» на одной стороне и гладкие, с другой стороны.

По 30 таблеток во флаконе из полиэтилена высокой плотности с закручивающейся крышкой из полиэтилена высокой плотности. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках помещают в пачку из картона.

3 года

Не применять по истечении срока годности!

При температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!

Сведения о производителе

ТОО ПФК «Элеас»,

040707, Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский район, п. Боралдай, промышленная зона 71 разъезд, сооружение 60 А,

Тел 8(727) 398-04-30, info@eleas.kz

Держатель регистрационного удостоверения

ТОО ПФК «Элеас»,

040707, Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский район, п. Боралдай, промышленная зона 71 разъезд, сооружение 60 А,

Тел 8(727) 398-04-30, info@eleas.kz

Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения)  по качеству лекарственных  средств  от потребителей и  ответственная ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

ТОО ПФК «Элеас»,

040707, Республика Казахстан, Алматинская обл., Илийский район, п. Боралдай, промышленная зона 71 разъезд, сооружение 60 А,

Тел 8(727) 398-04-30, info@eleas.kz