Венклекста (10 мг)
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства
ВЕНКЛЕКСТА
Торговое название
Венклекста
Международное непатентованное название
Венетоклакс
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 50 мг и 100 мг
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
10 мг
Действующее вещество: венетоклакс 10,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II® желтый (Opadry II® Yellow 85F32450) – поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172).
50 мг
Действующее вещество: венетоклакс 50,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II® бежевый (Opadry II® Beige 85F97497) – поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).
100 мг
Действующее вещество: венетоклакс 100,0 мг; вспомогательные вещества: коповидон К 28, полисорбат 80, кремния диоксид коллоидный, кальция гидрофосфат безводный, натрия стеарилфумарат, пленочное покрытие Опадрай II® желтый (Opadry II® Yellow 85F32450) – поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 3350 / макрогол 3350, тальк, железа оксид желтый (Е172).
Описание
10 мг
Таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «10» – на другой.
50 мг
Таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бежевого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «50» – на другой.
100 мг
Таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой бледно-желтого цвета с гравировкой «V» на одной стороне и «100» – на другой.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластические и иммуномодулирующие препараты. Антинеопластические препараты. Антинеопластические препараты другие. Венетоклакс.
Код АТХ L01XX52
Фармакологические свойства
Венетоклакс представляет собой селективный ингибитор антиапоптотического белка В-клеточной лимфомы (BCL-2), обладающий биодоступностью при приеме внутрь. Было показано, что повышенная экспрессия BCL-2 в клетках пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), где BCL-2 опосредует выживаемость опухолевых клеток и связана с резистентностью к химиотерапии. Венетоклакс помогает восстановить процесс апоптоза путем связывания непосредственно с белком BCL-2, перемещая проапоптотические белки, подобные BIM, повышая проницаемость внешней митохондриальной мембраны и активируя каспазы. Венетоклакс оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки с повышенной экспрессией BCL-2.
Фармакокинетика
Средняя (± стандартное отклонение) равновесная Cmax венетоклакса составляла 2,1± 1,1 мкг/мл, а AUC0–24 составляла 32,8 ± 16,9 мкг*ч/мл после введения дозы 400 мг один раз в сутки вместе с пищей с низким содержанием жиров. При достижении постоянной концентрации наблюдалось дозозависимое повышение значений AUC венетоклакса в диапазоне доз 150–800 мг (в 0,25–1,33 раза выше максимально допустимой рекомендованной дозы). Фармакокинетические показатели венетоклакса не меняются со временем.
Всасывание
Максимальная концентрация венетоклакса в плазме крови достигалась через 5–8 часов после приема внутрь повторных доз препарата после приема пищи.
Взаимодействие с пищевыми продуктами
Прием одновременно с пищей с низким содержанием жира (примерно 512 килокалорий, 25 % калорий жира, 60 % калорий углеводов и 15 % калорий белков) повышает воздействие венетоклакса примерно в 3,4 раза, а прием препарата одновременно с пищей с высоким содержанием жиров (примерно 753 Ккал, 55 % калорий жиров, 28 % калорий углеводов и 17 % калорий белков) повышало воздействие венетоклакса в 5,1–5,3 раз в сравнении с приемом препарата натощак.
Распределение
Венетоклакс интенсивно связывается с белком плазмы крови; в диапазоне концентраций 1–30 мкмоль (0,87–26 мкг/мл) несвязанная фракция не превышает 0,01 %. Среднее отношение концентрации препарата в крови и плазме крови составило 0,57. Кажущийся объем распределения (Vdss/F) венетоклакса варьировал в диапазоне 256–321 л у пациентов.
Выведение
Конечный период полувыведения венетоклакса составлял примерно 26 часов.
Метаболизм
Венетоклакс преимущественно метаболизируется CYP3A in vitro. Основной метаболит, идентифицированный в плазме крови, М27, обладал ингибирующим действием в отношении BCL-2, которое было, по крайней мере, в 58 раз ниже, чем у венетоклакса in vitro, а AUC составляла 80 % от AUC родительского соединения.
Выведение
После приема внутрь однократной дозы 200 мг меченого радиоактивной меткой (14C)-венетоклакса здоровыми пациентами > 99,9 % дозы обнаруживалось в кале (20,8 % в виде неизмененного вещества), а < 0,1 % — в моче в течение 9 дней.
Особые группы пациентов
Не было зафиксировано клинически значимых различий в фармакокинетике венетоклакса с учетом возраста (19–90), пола, расы (белокожие, темнокожие, азиаты и другие), веса, легкого и умеренного нарушения функции почек (клиренс креатинина 30–89 мл/мин, при вычислении по Кокрофту-Голту) или легкого или умеренного нарушения функции печени (нормальный уровень общего билирубина и аспартаттрансаминазы (АСТ) > верхней границы нормы или общего билирубина в 1–3 раза в сравнении с верхней границей нормы). Влияние тяжелого нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), диализа или тяжелого нарушения функции печени (общий билирубин > 3-кратной верхней границы нормы) на фармакокинетику венетоклакса неизвестно.
Не было зафиксировано клинически значимых различий в фармакокинетике венетоклакса при одновременном введении с азацитидином, азитромицином, цитарабином, децитабином, агентами, снижающими кислотность желудочного сока, или ритуксимабом.
Венетоклакс не является ингибитором или индуктором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 CYP2D6 или CYP3A4. Венетоклакс является слабым ингибитором CYP2C8, CYP2C9 и UGT1A1.
Венетоклакс не ингибирует секрецию UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 или UGT2B7.
Венетоклакс не является ингибитором или субстратом P-gp и BCRP и является слабым ингибитором OATP1B1. Венетоклакс не является ингибитором OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2K.
Фармакодинамика
На основании анализа взаимосвязи воздействия и ответа на терапию по показателю эффективность была отмечена взаимосвязь между воздействием препарата и большей вероятностью ответа на терапию у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ, а также пациентов с ОМЛ. На основании анализа взаимосвязи воздействия и ответа на терапию по показателю безопасность была отмечена взаимосвязь между воздействием препарата и большей вероятностью нежелательных явлений у пациентов с ОМЛ. Не было зафиксировано взаимосвязи между воздействием и безопасностью у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ при дозах до 1200 мг, применяемых в виде монотерапии, и дозах до 600 мг, применяемых в сочетании с ритуксимабом.
Электрофизиология сердца
Влияние повторных доз препарата Венклекста до 1200 мг один раз в сутки на интервал QTc оценили у 176 пациентов с ранее леченными ХЛЛ или неходжскинскими лимфомами (НХЛ). Препарат Венклекста не оказывает выраженного влияния на интервал QTc (т. е. > 20 мс), не было установлено взаимосвязи между воздействием венетоклакса и изменениями интервала QTc.
Показания к применению
Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
Препарат Венклекста применяется в комбинации с ритуксимабом или в монорежиме при лечении хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) или мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (МКЛЛ) с делецией 17p или без нее у взрослых пациентов, ранее прошедших по крайней мере один курс терапии.
Острый миелоидный лейкоз
Препарат Венклекста применяется в комбинации с гипометилирующими агентами или цитарабином в низких дозах при лечении впервые диагностированного острого миелолейкоза (ОМЛ) у взрослых пациентов в возрасте от 75 лет или старше, или имеющих сопутствующие заболевания, которым не подходит проведение интенсивной индукционной химиотерапии.
Способ применения и дозы
Рекомендуемая доза
С целью снижения риска развития синдрома лизиса опухоли (СЛО) до приема первой дозы препарата Венклекста следует осуществить оценку пациент-специфических факторов, определяющих уровень риска развития СЛО, и провести у пациентов профилактику обезвоживания и терапию антигиперурикемическими препаратами.
Пациентам необходимо принимать таблетки Венклекста с пищей, запивая водой, приблизительно в одно и то же время каждый день. Не допускается разжевывать, измельчать или разламывать таблетки для облегчения проглатывания.
Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
Все схемы применения препарата Венклекста начинаются с 5-недельного периода повышения дозы.
5-недельная схема повышения дозы препарата Венклекста
Венетоклакс следует применять в соответствии со схемой еженедельного повышения дозы в течение 5 недель до достижения рекомендуемой суточной дозы 400 мг, как указано в Таблице 1. 5-недельная схема увеличения дозы разработана для постепенного уменьшения опухолевой нагрузки (объема опухоли), а также снижения риска СЛО.
Таблица 1. Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ
ВЕНКЛЕКСТА
Суточная доза
Неделя 1 20 мг
Неделя 2 50 мг
Неделя 3 100 мг
Неделя 4 200 мг
Неделя 5 и последующие 400 мг
Препарат Венклекста в комбинации с ритуксимабом
Прием ритуксимаба начинается после завершения пациентом 5-недельного периода повышения дозы препарата Венклекста (см. Таблицу 1) и применения препарата Венклекста в дозе 400 мг в течение 7 дней. Ритуксимаб вводят в первый день каждого 28-дневного цикла на протяжении 6 циклов внутривенно в дозе 375 мг/м2 в цикл 1 и 500 мг/м2 в циклы 2–6.
Пациентам следует продолжать принимать препарат Венклекста в дозе 400 мг один раз в сутки в течение 24 месяцев с 1-го дня цикла 1 применения ритуксимаба.
Монотерапия препаратом Венклекста
Рекомендуемая доза препарата Венклекста составляет 400 мг один раз в сутки по завершении пациентом 5-недельного периода повышения дозы. Препарат Венклекста следует применять внутрь один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности.
Острый миелоидный лейкоз
Доза препарата Венклекста зависит от средства, в комбинации с которым он применяется.
Схема дозирования препарата Венклекста (включая период повышения дозы) приведена в Таблице 2. В 1-й день начинается прием азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах.
Таблица 2. Схема дозирования в фазу повышения дозы у пациентов с ОМЛ.
ВЕНКЛЕКСТА
Суточная доза
День 1 100 мг
День 2 200 мг
День 3 400 мг
День 4 и последующие 400 мг
при применении в комбинации с
азацитидином или децитабином 600 мг
при применении в комбинации с малой дозой
цитарабина
Применение венетоклакса в комбинации с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах продолжается до прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности.
Оценка рисков и профилактика синдрома лизиса опухоли
У пациентов, получающих препарат Венклекста, может развиться синдром лизиса опухоли (СЛО).
Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
Препарат Венклекста может вызвать быстрое сокращение размера опухоли, что обуславливает риск развития СЛО в исходной 5-недельной фазе увеличения дозы. Уже через 6–8 часов после приема первой дозы препарата Венклекста и при каждом увеличении дозы возможны изменения биохимических показателей крови, характерных для СЛО, что требует незамедлительного лечения.
Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе опухолевой нагрузкой и сопутствующими заболеваниями. Снижение функции почек (клиренс креатинина (КК) ниже 80 мл/мин) еще больше повышает риск развития СЛО. Перед началом применения препарата Венклекста у всех пациентов проводится оценка опухолевой нагрузки, включающая радиографическое исследование (например, КТ), анализ биохимических показателей крови (уровни калия, мочевой кислоты, фосфора, кальция. креатинина), и осуществляется устранение выявленных отклонений. С понижением опухолевой нагрузки риск может снижаться.
В Таблице 3 ниже описываются рекомендуемые меры профилактики и контроля СЛО в ходе применения препарата Венклекста на основании результатов определения опухолевой нагрузки. Перед окончательным определением схемы профилактики и мониторинга необходимо учесть все сопутствующие заболевания пациента.
Таблица 3. Рекомендуемые меры профилактики СЛО на основании величины опухолевой нагрузки у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ
Опухолевая нагрузка Профилактика Контроль биохимических показателей кровиc, d
Профилактика обезвоживанияa Антигиперурикемические препараты Режим и частота выполнения оценок
Низкие Все ЛУ < 5 см И
АЧЛ < 25 x 109/л Внутрь (1,5–2 л) Аллопуринолb Амбулаторно
• При приеме первой дозы 20 и 50 мг: до введения дозы, 6–8 и 24 ч
• При последующем повышении дозы: до введения
Средняя Любой ЛУ от 5 см до
< 10 см ИЛИ
АЧЛ ≥ 25 x 109/л Внутрь (1,5–2 л)
и следует рассмотреть дополнительное внутривенное введение Аллопуринол Амбулаторно
• При приеме первой дозы 20 и 50 мг: до введения дозы, 6–8 и 24 ч
•
• При последующем повышении дозы: до введения
•
При приеме первой дозы 20 и 50 мг: у пациентов с КК < 80 мл/мин рассматривается возможность госпитализации; контроль в условиях стационара описан ниже
Высокие Любой ЛУ ≥ 10 см ИЛИ
АЧЛ ≥ 25 x 109/л И
любой ЛУ ≥ 5 см Внутрь (1,5–2 л)
и внутривенно (150–200 мл/час в зависимости от переносимости) Аллопуринол; если уровень мочевой кислоты на исходном уровне повышен, следует рассмотреть использование расбуриказы В стационаре
• При приеме первой дозы 20 и 50 мг: До введения дозы, 4, 8, 12 и 24 ч
•
Амбулаторно
• При последующем повышении дозы: до
введения дозы, 6–8 и 24 ч
АЧЛ — абсолютное число лимфоцитов; КК — клиренс креатинина; ЛУ — лимфатический узел.
aПациентам, которые не в состоянии выпить достаточное количество воды, назначают внутривенную инфузионную терапию для восполнения потери жидкости.
bЗа 2–3 дня до начала применения препарата Венклекста назначают аллопуринол или ингибитор ксантиноксидазы.
cОпределяют биохимические показатели крови (уровни калия, мочевой кислоты, фосфора, кальция и креатинина); осуществляется их оценка в динамике.
dУ пациентов с риском СЛО проводят мониторинг биохимических показателей крови через 6–8 часов и через 24 часа при последующем увеличении дозы.
Острый миелоидный лейкоз
• У всех пациентов перед началом применения препарата Венклекста уровень лейкоцитов должен составлять менее 25 × 109/л. Перед началом лечения может потребоваться циторедукция.
• Перед приемом первой дозы препарата Венклекста у всех пациентов должны быть проведены профилактические меры, включающие надлежащее восполнение потери жидкости и применение антигиперурикемических средств, и продолжаться в ходе фазы повышения дозы.
• Оценивают биохимические параметры крови (калий, мочевая кислота, фосфор, кальций и креатинин) и корректируют имеющиеся нарушения до начала лечения препаратом Венклекста.
• Контроль биохимических показателей крови в отношении СЛО осуществляется до приема первой дозы, спустя 6–8 часов после каждой новой дозы в ходе периода повышения дозы, а также спустя 24 часа после достижения конечной дозы.
• У пациентов с факторами риска СЛО (в т. ч. циркулирующие бластные клетки, высокая лейкозная нагрузка на костный мозг, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до лечения, снижение функции почек) следует рассматривать возможность дополнительных мер, включая усиленный контроль лабораторных показателей и снижение начальной дозы препарата Венклекста.
Изменение дозы в связи с токсическим действием
Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
Прерывание приема препарата или снижение дозы вследствие токсического действия.
Рекомендуемые способы изменения дозы при токсическом действии, связанном с применением препарата Венклекста, приведены в Таблице 4 и Таблице 5 . Если перерыв в приеме препарата составил более 1 недели в течение первых 5 недель фазы повышения дозы или более 2 недель после завершения этой фазы, требуется повторная оценка риска СЛО, чтобы установить, нужно ли возобновлять прием препарата с пониженной дозы (например, заново проходить все или некоторые уровни схемы повышения дозы).
Таблица 4. Рекомендуемые способы изменения дозы препарата Венклекста при токсическом действииa при ХЛЛ/МКЛЛ
Нежелательное явление Частотность Действие
Синдром лизиса опухоли
Биохимический анализ крови
Изменения биохимических параметров крови или симптомы, свидетельствующие о СЛО Любые Отменить дозу на следующий день. Если явление разрешилось в течение 24–48 часов после последней дозы, следует возобновить лечение в аналогичной дозе.
Если какое-либо изменение биохимических показателей крови не устраняется в течение 48 часов, прием препарата возобновляется в пониженной дозе (см. Таблицу 5)
При любых клинических проявлениях СЛОb прием препарата возобновляется в пониженной дозе после устранения нежелательных явлений (см. Таблицу 5)
Негематологические токсические проявления
Степени 3 или 4 не
гематологических токсических проявлений Первый случай Прервать прием препарата Венклекста
После разрешения токсичности до 1-й степени или исходного уровня терапию препаратом Венклекста можно возобновить в аналогичной дозе. Изменение дозы не требуется.
Второй и последующие случаи Прервать прием препарата Венклекста
Соблюдать клинические рекомендации, приведенные в Таблице 5, по снижению дозы после возобновления лечения препаратом Венклекста у пациента с разрешившимся явлением. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше.
Гематологические токсические проявления
Нейтропения 3 степени при инфекции или лихорадке или гематологические токсические проявления 4 степени (за исключением лимфопении) Первый случай Прервать прием препарата Венклекста
Для снижения риска инфекций, связанных с нейтропенией, совместно с препаратом Венклекста по клиническим показаниям можно вводить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). После разрешения токсичности до 1-й степени или исходного уровня терапию препаратом Венклекста можно возобновить в аналогичной дозе.
Второй и последующие случаи Прервать прием препарата Венклекста
Рассмотреть использование Г-КСФ по клиническим показаниям. Соблюдать клинические рекомендации, приведенные в Таблице 5, по снижению дозы после возобновления лечения препаратом Венклекста у пациента с разрешившимся явлением. По усмотрению врача доза может быть снижена еще больше.
У пациентов, которые нуждаются в снижении дозы до уровня менее 100 мг на протяжении более 2-х недель, следует рассмотреть возможность отмены препарата Венклекста.
aНежелательные реакции оценивали при помощи номенклатуры NCI CTCAE версии 4.0.
bКлинический СЛО определяется как лабораторный СЛО с клиническими последствиями, например в виде острой почечной недостаточности, нарушения сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог.
Таблица 5. Снижение дозы ввиду токсического действия в ходе применения препарата Венклекста при ХЛЛ/МКЛЛ
Доза в момент прерывания лечения, мг Доза возобновления лечения (мг)a
400 300
300 200
200 100
100 50
50 20
20 10
aНа протяжении фазы увеличения дозы следует продолжить использование сниженной дозы в течение 1 недели перед увеличением дозы.
Острый миелоидный лейкоз
Частый контроль гематологических показателей вплоть до устранения цитопений. Для лечения некоторых нежелательных реакций может потребоваться временное или полное прекращение приема препарата Венклекста. В Таблице 6 приведены инструкции по изменению дозы при гематологических токсических проявлениях.
Таблица 6. Рекомендуемые способы изменения дозы ввиду токсического действияa при ОМЛ
Нежелательное явление Возникновение Коррекция терапии
гематологических токсических проявлений
Нейтропения 4-й степени при наличии лихорадки или инфекции или без них или тромбоцитопения 4-й степени.
Возникновение до достижения ремиссии Необходимо переливание крови, по показаниям применяются противоинфекционные средства в профилактических или лечебных целях.
В большинстве случаев при возникновении цитопении до наступления ремиссии прерывания курсов препарата Венклекста и азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах не требуется.
Возникновение после достижения ремиссии и продолжительность не менее 7 дней Необходимо отложить следующий курс препарата Венклекста и азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах и контролировать гематологические показатели.
При наличии клинических показаний для устранения нейтропении применяется гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF). По мере ослабления токсических проявлений до 1 или 2 степени, терапия препаратом Венклекста в той же дозе в комбинации с азацитибином, децитабином или цитарабином в низких дозах возобновляется.
Последующие случаи возникновения в ходе курсов после достижения ремиссии, длящиеся 7 дней и более Необходимо отложить следующий курс препарата Венклекста и азацитидина, децитабина или цитарабина в низких дозах и контролировать гематологические показатели.
При наличии клинических показаний для устранения нейтропении применяется G-CSF. По мере ослабления токсических проявлений до 1 или 2 степени, терапия препаратом Венклекста в той же дозе, но продолжительностью на 7 дней меньше возобновляется для каждого последующего цикла.
aНежелательные реакции оценивали при помощи номенклатуры NCI CTCAE версии 4.0.
Изменение дозы при одновременном применении с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A или ингибиторами P-gp
В Таблице 7 описаны противопоказания к применению препарата Венклекста или способы изменения дозы при одновременном применении мощных или умеренных ингибиторов CYP3A или ингибиторов P-gp в начале, в ходе фазы повышения дозы или по ее завершении.
Через 2–3 дня после отмены приема умеренного или мощного ингибитора CYP3A или ингибитора Р-гликопротеина возобновляют прием препарата Венклекста в дозе, использованной до начала одновременного приема препаратов.
Таблица 7. Коррекция потенциального взаимодействия препарата Венклекста с ингибиторами CYP3A и P-gp
Сопутствующий препарат Начало лечения и
фаза увеличения дозы Постоянная суточная доза (фаза увеличения дозы)a
Позаконазол ХЛЛ/МКЛЛ Противопоказано
Доза препарата Венклекста снижается до 70 мг или ниже
ОМЛ День 1 — 10 мг
День 2 — 20 мг
День 3 — 50 мг
День 4 — 70 мг
Другой мощный ингибитор CYP3A ХЛЛ/МКЛЛ Противопоказано
Доза препарата Венклекста снижается до 100 мг или ниже
ОМЛ День 1 — 10 мг
День 2 — 20 мг
День 3 — 50 мг
День 4 — 100 мг
Умеренный ингибитор CYP3A Доза препарата Венклекста снижается по крайней мере на 50%
Ингибитор P-gp
aУ пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ следует рассмотреть возможность альтернативного медикаментозного лечения или снижения дозы препарата Венклекста, как описано в Таблице 7.
Пропущенная доза
Если пациент опаздывает с приемом дозы препарата Венклекста не более чем на 8 часов от времени обычного приема, пропущенную дозу следует принять как можно раньше и возобновить обычный ежедневный режим дозирования. Если пациент задерживает прием дозы более чем на 8 часов, следует пропустить эту дозу и на следующий день вернуться к обычной схеме лечения.
Если у пациента была рвота после приема дозы, в этот день он не должен принимать дополнительную дозу. Очередную запланированную дозу необходимо принять на следующий день в обычное время.
Побочные действия
При лечении ХЛЛ
Общий профиль безопасности препарата Венклекста основывается на данных исследований с участием пациентов с ХЛЛ, в которых сравнивали лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом или в качестве монотерапии.
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 20 %) любой степени у пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с ритуксимабом, были нейтропения, диарея и инфекции верхних дыхательных путей. При монотерапии наиболее часто наблюдались следующие нежелательные реакции: нейтропения/снижение числа нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, утомляемость и инфекции верхних дыхательных путей.
Самыми частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 2 %) у пациентов, получавших препарат Венклекста, были пневмония, фебрильная нейтропения и СЛО.
Ниже представлен обзор зарегистрированных показателей частоты нежелательных лекарственных реакций на фоне приема препарата Венклекста, сгруппированных согласно частоте встречаемости. Частота встречаемости нежелательных реакций определяется как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000 но <1/1 000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не поддается оценке на основании имеющихся данных). Во всех группах, сформированных по частоте встречаемости, побочные эффекты приведены в порядке убывания их серьезности.
Нежелательные реакции
Очень часто: инфекция верхних дыхательных путей, нейтропения, анемия, гиперфосфатемия, диарея, рвота, тошнота, запор, утомляемость.
Часто: сепсис, пневмония, инфекция мочевыводящих путей, фебрильная нейтропения, синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, повышение уровня креатинина в крови
Нежелательные реакции (степень тяжести ≥3)
Очень часто: нейтропения, анемия.
Часто: сепсис, пневмония, фебрильная нейтропения, лимфопения, инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, синдром лизиса опухоли, гиперкалиемия, гиперфосфатемия, гипокальциемия, утомляемость, диарея, рвота, тошнота.
Нечасто: гиперурикемия, запор, повышение уровня креатинина в крови.
Прекращение лечения и снижение дозы из-за развития НЛР
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 16 % пациентов, получающих лечение комбинированной терапией венетоклакса и ритуксимаба.
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 9 % пациентов, получающих монотерапию венетоклаксом.
Снижение дозы по причине развития нежелательных реакций наблюдалось у 15 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, и 12 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в качестве монотерапии.
71 % пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, были вынуждены временно прервать лечение по причине развития нежелательных реакций. Наиболее распространенной нежелательной реакцией, которая привела к снижению дозы венетоклакса, была нейтропения (43 %).
Описание отдельных нежелательных реакций
Синдром лизиса опухоли
При лечении препаратом Венклекста синдром лизиса опухоли является важным выявленным риском. В начальных исследованиях I фазы по подбору дозы с более короткой (2-3 недели) фазой повышения дозы и более высокой начальной дозой частота встречаемости СЛО составляла 13 % (у 10/77; 5 случаев СЛО, установленного на основании лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клиническими проявлениями), включая 2 случая смерти и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых потребовался диализ.
Риск развития СЛО снизился после пересмотра схемы лечения и изменения методов профилактики и мониторинга. В клинических исследованиях венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 10 см и пациентов со значениями АЧЛ не ниже 25 × 109/л и любым измеряемым лимфатическим узлом размером не менее 5 см госпитализировали для проведения более интенсивной гидратации и мониторинга в первый день применения препарата в дозе 20 мг и 50 мг в фазе повышения дозы.
У пациентов с ХЛЛ, начавших лечение с суточной дозы 20 мг, которая в течение 5 недель была повышена до суточной дозы 400 мг, частота СЛО составила 2 %. Все явления представляли собой лабораторно подтвержденный СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые в течение 24 часов удовлетворяли 2 или более критериям: содержание калия > 6 ммоль/л, мочевой кислоты > 476 мкмоль/л, кальция < 1,75 ммоль/л или фосфора > 1,5 ммоль/л; или были зарегистрированы как явления СЛО) и возникали у пациентов с лимфатическим узлом (узлами) размером не менее 5 см или значениями АЧЛ не ниже 25 × 109/л. Ни у одного из пациентов с СЛО не наблюдалось клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений сердечного ритма или внезапной смерти и/или судорог. У всех пациентов значения КК были ≥ 50 мл/мин.
Частота развития СЛО у пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 3 % (6/194). Все случаи СЛО возникали в ходе фазы повышения дозы венетоклакса и были купированы в течение двух дней. Все 6 пациентов завершили фазу титрирации дозы c достижением рекомендуемой суточной дозы венетоклакса 400 мг. Не наблюдалось клинических признаков СЛО у остальных пациентов, которые получали лечение на основании действующей 5-недельной схемы повышения дозы и мер по профилактики и контролю СЛО. Частота отклонений лабораторных показателей от нормы ≥ 3-й степени тяжести, связанных с СЛО, составляли 1 % для гиперкалиемии, 1 % для гиперфосфатемии и 1 % для гиперурикемии.
Нейтропения
Установлен риск развития нейтропении при приеме препарата Венклекста. Частота развития нейтропении любой степени у пациентов, получающих лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, составляла 61 %. Среди пациентов, получавших лечение венетоклаксом в сочетании с ритуксимабом, 43 % были вынуждены прервать лечение, 3 % пациентов – завершить лечение венетоклаксом в связи с развитием нейтропении. Частота развития нейтропении 3 степени составляла 32 %, нейтропении 4 степени – 26 %. Медиана продолжительности нейтропении 3-й или 4-й степени составляла 8 дней (диапазон: 1-712 дней). Клинические осложнения нейтропении, включая фебрильную нейтропению, инфекции ≥3 степени тяжести и серьезные инфекции, наблюдались с меньшей частотой у пациентов, получавших венетоклакс в сочетании с ритуксимабом, по сравнению с пациентами, получавшими бендамустин в сочетании с ритуксимабом: частота развития фебрильной нейтропении – 4 %, частота развития инфекций ≥ 3-й степени тяжести – 18 %, серьезных инфекций – 21 %.
При лечении ОМЛ
Безопасность применения препарата Венклекста (суточная доза 400 мг) в комбинации с азацитидином (n = 67) или децитабином (n = 13) и препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина (n = 61) основана на применении у пациентов с впервые выявленным ОМЛ.
Препарат Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином
Азацитидин
Наиболее распространенные нежелательные реакции (≥ 30 %) любой степени тяжести были тошнота, диарея, запор, нейтропения, тромбоцитопения, кровотечение, периферический отек, рвота, повышенная утомляемость, фебрильная нейтропения, сыпь и анемия.
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 75 % пациентов. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, пневмония (исключая грибковую), сепсис (исключая грибковый), дыхательная недостаточность и синдром множественной органной дисфункции.
Частота развития фатальных нежелательных реакций составила 1,5 % в течение 30 дней после начала лечения. Ни одной реакции не было с частотой ≥ 2 %.
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 21 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к прекращению приема препарата (≥ 2 %), были фебрильная нейтропения и пневмония (исключая грибковую).
Из-за нежелательных реакций лечение было прервано у 61 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к прерыванию лечения (≥ 5 %), были нейтропения, фебрильная нейтропения и пневмония (исключая грибковую).
Из-за нежелательных реакций доза была снижена у 12 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥ 5 %), была нейтропения.
Децитабин
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 30 %) любой степени были нейтропения, запор, утомляемость, тромбоцитопения, боль в животе, головокружение, кровоизлияние, тошнота, пневмония (исключая грибковую), сепсис (исключая грибковый), кашель, диарея, нейтропения, боль в пояснице, снижение АД, миалгия, боль в ротоглотке, переферические отеки, лихорадка и сыпь.
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 85 % пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными явлениями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, сепсис (исключая грибковый), пневмония (исключая грибковую), диарея, слабость, панникулит и локализованная инфекция.
Одна (8 %) фатальная нежелательная реакция бактериемия, развилась в течение 30 дней после начала лечения.
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 38 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к прекращению приема препарата(≥ 5 %), была пневмония (исключая грибковую).
Из-за нежелательных реакций лечение было прервано у 62 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к прерыванию лечения (≥ 5 %), были фебрильная нейтропения, нейтропения и пневмония (исключая грибковую).
Из-за нежелательных реакций доза была снижена у 15 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥ 5 %), была нейтропения.
Нежелательные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые выявленным ОМЛ, применявших препарат Венклекста в комбинации с азацидином или децитабином, представлены в таблице 12.
Таблица 12. Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥ 30 % (всех степеней) или ≥ 5 % (степени 3) пациентов с ОМЛ, получающих препарат Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином
Класс систем органов Нежелательная реакция Венклекста в комбинации с азацитидином Венклекста в комбинации с децитабином
Любая степень тяжести
(%) N = 67 Степень тяжести ≥ 3
(%) N = 67 Любая степень тяжести
(%) N = 13 Степень тяжести
≥ 3 (%)
N = 13
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопенияa 49 45 54 54
Нейтропенияa 49 49 38 38
Фебрильная нейтропения 36 36 69 69
Анемияa 30 30 15 15
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота 58 1 46 0
Диарея 54 3 38 8
Запор 49 3 62 0
Рвотаa 40 0 23 0
Боль в животеa 22 4 46 0
Общие расстройства и нарушения в месте введения Периферический отекa 46 1 31 0
Повышенная утомляемостьa 36 7 62 15
Пирексия 21 3 31 0
Кахексия 0 0 8 8
Синдром полиорганной недостаточности 6 6 0 0
Инфекционные и паразитарные заболевания Пневмония (исключая грибковую)a 27 25 46 31
Сепсис (исключая грибковый)a 13 13 46 46
Инфекция мочевыводящих путей 16 6 23 0
Целлюлит 6 0 15 8
Локализованная инфекция 0 0 8 8
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в спине 15 0 31 0
Миалгияa 10 0 31 0
Нарушение со стороны нервной системы Головокружениеa 28 1 46 0
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Сыпьa 33 1 31 0
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения Кашельa 25 0 38 0
Гипоксия 18 6 15 0
Боль в ротоглотке 9 0 31 0
Нарушения со стороны сосудов Кровоизлияниеa 46 7 46 0
Гипотонияa 21 6 31 0
Артериальная гипертензия 12 7 15 8
Нежелательные реакции были оценены с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (NCI) версии 4.0.
aВключает несколько нежелательных реакций.
Отклонения лабораторных показателей от нормы
В таблице 13 представлены наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы, зарегистрированные во время лечения, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем.
Таблица 13. Новые или ухудшающиеся отклонения лабораторных показателей при применении препарата Венклекста наблюдались у ≥ 40 % (любой степени тяжести) или ≥ 10 % (3 или 4 степени тяжести) пациентов с ОМЛ, получавших лечение препаратом Венклекста в комбинации с азацитидином или децитабином
Отклонения лабораторных показателей от нормы Венклекста в
комбинации с азацитидином Венклекста в
комбинации с децитабином
Любой степениa (%)
N = 67 Степень 3 или 4а(%)
N = 67 Любой степениa(%) N = 13 Степень 3 или 4а(%)
N = 13
Общий анализ крови
Нейтропения 100 100 100 100
Лейкопения 100 98 100 100
Тромбоцитопения 91 78 83 83
Лимфопения 88 73 100 92
Анемия 57 57 69 69
Биохимический анализ крови
Гипергликемия 75 12 69 0
Гипокальциемия 58 7 85 0
Гипоальбуминемия 52 4 38 8
Гипокалиемия 49 7 46 0
Гипонатриемия 49 4 38 0
Гипофосфатемия 46 15 23 8
Гипербилирубинемия 45 9 46 15
Гипомагнеземия 21 0 54 8
aСодержит отклонения лабораторных показателей от нормы, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем, или ухудшение неизвестно.
Препарат Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина
Наиболее распространенными нежелательными реакциями (≥ 30 %) любой степени были тошнота, тромбоцитопения, кровоизлияние, фебрильная нейтропения, нейтропения, диарея, утомляемость, запор, рвота и одышка.
Серьезные нежелательные реакции наблюдались у 95 % пациентов. Наиболее распространенными серьезными нежелательными явлениями (≥ 5 %) были фебрильная нейтропения, сепсис (исключая грибковый), кровоизлияние, пневмония (исключая грибковую) и связанная с изделием инфекция.
Частота развития фатальных нежелательных реакций составила 4,9 % в течение 30 дней после начала лечения, при этом не наблюдалось ни одной реакции с частотой ≥ 2 %.
Из-за нежелательных реакций лечение было прекращено у 33 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к прекращению приема препарата (≥ 2 %), были кровоизлияние и сепсис (исключая грибковый).
Из-за нежелательных реакций лечение было прервано у 52 % пациентов. Самыми частыми нежелательными реакциями, приведшими к временному прерыванию лечения (≥ 5 %), были тромбоцитопения и фебрильная нейтропения.
Из-за нежелательных реакций доза была снижена у 8 % пациентов. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к снижению дозы (≥ 2 %), была тромбоцитопения.
Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ, получающих препарат Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина, представлены в таблице 14.
Таблица 14. Нежелательные реакции, зарегистрированные у ≥ 30 % (всех степеней тяжести) или ≥ 5 % (степени 3) пациентов с ОМЛ, получающих препарат Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина.
Класс систем органов Нежелательная реакция Любой степени (%)
N = 61 Степень
≥ 3 (%)
N = 61
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Тромбоцитопенияa 59 59
Нейтропенияa 46 46
Фебрильная нейтропения 46 44
Анемияa 26 26
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Тошнота 64 2
Диарея 44 3
Запор 33 0
Рвота
Общие расстройства и нарушения в месте введения Повышенная утомляемостьa 44 10
Инфекционные и паразитарные заболевания Сепсисa 20 18
Пневмонияa 18 16
Связанная с изделием инфекция 13 11
Инфекция мочевыводящих путей 8 7
Нарушения со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетитаa 28 7
Нарушения со стороны дыхательной системы Одышкаa 31 3
Нарушения со стороны сосудов Кровоизлияниеa 49 15
Гипотонияa 21 7
Артериальная гипертензия 15 8
Нежелательные реакции были оценены с использованием общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (NCI) версии 4.0.
aВключает несколько нежелательных реакций.
Отклонения лабораторных показателей от нормы
В таблице 15 представлены наиболее распространенные отклонения лабораторных показателей от нормы, зарегистрированные во время лечения, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем.
Таблица 15. Новые отклонения лабораторных показателей от нормы или их ухудшение при приеме препарата Венклекста зарегистрированы у ≥ 40 % (любая степень) или ≥ 10 % (степень 3 и 4) пациентов с ОМЛ, получающих лечение препаратом Венклекста в комбинации с цитарабином в низких дозах
Отклонения лабораторных показателей от нормы Все степени тяжестиa
(%) N = 61 Степень 3 или 4а
(%) N = 61
Общий анализ крови
Тромбоцитопения 100 96
Нейтропения 96 96
Лейкопения 96 96
Лимфопения 93 66
Анемия 61 59
Биохимический анализ крови
Гипергликемия 85 8
Гипокальциемия 79 16
Гипонатриемия 62 11
Гипербилирубинемия 57 3
Гипоальбуминемия 59 5
Гипокалиемия 56 20
Гипофосфатемия 51 21
Гипомагнеземия 46 0
Повышение уровня креатинина в крови 46 3
Снижение уровня гидрокарбонатов в крови 41 0
aСодержит отклонения лабораторных показателей от нормы, которые были новыми или свидетельствовали об ухудшении по сравнению с исходным уровнем, или ухудшение неизвестно.
Синдром лизиса опухоли
Синдром лизиса опухоли — важный риск в начале лечения пациентов с ОМЛ. Частота возникновения СЛО составляла 3 % (2/61) для препарата Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина при использовании графика увеличения доз в дополнение к стандартной профилактике и мерам контроля. Все явления были лабораторными СЛО и все пациенты смогли достичь целевой дозы.
Противопоказания
Противопоказано одновременное применение препарата Венклекста с мощными ингибиторами CYP3A при начале и в ходе фазы повышения дозы у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ ввиду возможности повышения риска синдрома лизиса опухоли.
Лекарственные взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на препарат Венклекста
Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A или ингибиторы P-gp
Одновременное применение с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A или ингибиторами Р-гликопротеина повышает Cmax и AUCinf, что может усиливать токсичность препарата Венклекста, включая риск СЛО.
Противопоказано одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A в начале применения и при повышении дозировки у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ.
У пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ, принимающих стабильную ежедневную дозу (после фазы ее повышения), следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов или коррекции дозы препарата Венклекста, а также необходимо тщательно контролировать признаки появления токсичности препарата.
У пациентов с ОМЛ следует скорректировать дозу препарата Венклекста и тщательно контролировать появление признаков токсичности.
Через 2–3 дня после отмены приема умеренного или мощного ингибитора CYP3A или ингибитора Р-гликопротеина возобновляют прием препарата Венклекста в дозе, использованной до начала одновременного приема препаратов.
В период лечения препаратом Венклекста следует избегать употребления продуктов, содержащих грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный (карамболу), поскольку эти фрукты содержат ингибиторы CYP3A.
Сильные или умеренные индукторы изофермента CYP3A
Одновременное применение с мощным индуктором CYP3A снижает Cmax и AUCinf венетоклакса, что может повлечь за собой снижение эффективности препарата Венклекста, включаяя риск развития СЛО. Следует избегать сопутствующего использования препарата Венклекста с сильными или умеренными индукторами CYP3A.
Влияние препарата Венклекста на другие лекарственные средства
Варфарин
Одновременное применение препарата Венклекста повышает Cmax и AUCinf варфарина, что может повысить риск кровотечений. Необходимо тщательно контролировать международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, принимающих варфарин одновременно с препаратом Венклекста.
Субстраты Р-gp
Одновременное применение препарата Венклекста повышает Cmax и AUCinf субстратов Р-гликопротеина, что может повысить токсичность этих субстратов. Необходимо избегать одновременного применения препарата Венклекста и субстратов Р-гликопротеина. Если одновременного применения препаратов избежать нельзя, необходимо принять дозу субстрата Р-гликопротеина не менее чем за 6 часов до приема препарата Венклекста.
Особые указания
Синдром лизиса опухоли
Синдром лизиса опухоли (СЛО), включая летальные случаи и случаи почечной недостаточности требующей диализа, наблюдался у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой при применении препарата Венклекста.
При монотерапии препаратом Венклекста у пациентов с ХЛЛ в начале терапии и на протяжении периода повышения дозы, профилактики и контроля СЛО частота возникновения СЛО составляла 2 %. Частота СЛО не изменялась при применении препарата Венклекста в сочетании с ритуксимабом. При продолжительности периода повышения дозы от 2 до 3 недель и более высокой начальной дозе у пациентов с ХЛЛ/МКЛЛ частота СЛО составляла 13 %, наблюдались случаи летального исхода и почечной недостаточности.
Препарат Венклекста может вызвать быстрое сокращения размера опухоли, что обуславливает риск развития СЛО в начале приема и в ходе фазы повышения дозы. Уже через 6–8 часов после приема первой дозы препарата Венклекста и при каждом увеличении дозы возможны изменения биохимических показателей крови, характерных для СЛО, что требует незамедлительного лечения.
Риск СЛО обусловлен многими факторами, в том числе опухолевой нагрузкой и сопутствующими заболеваниями. Пациенты с большой опухолевой нагрузкой (например, любой лимфатический узел диаметром не менее 5 см или значение АЧЛ не ниже 25 × 109/л) подвержены более высокому риску развития СЛО в начале терапии венетоклаксом. Сниженная функция почек еще больше повышает риск. У пациентов следует оценить риск развития СЛО и назначить им соответствующую профилактику СЛО, включая гидратацию и гипоурикемические препараты. Необходим контроль биохимических показателей крови и быстрая коррекция отклонений. При необходимости лечение приостанавливают. По мере повышения общего уровня риска следует применять более интенсивные меры (внутривенная гидратация, частое наблюдение, госпитализация).
Одновременное применение препарата Венклекста с ингибиторами P-gp или мощными или умеренными ингибиторами CYP3A повышает воздействие венетоклакса, может повышать риск СЛО в начале приема и в ходе фазы повышения дозы и требует корректировки дозы препарата Венклекста.
Нейтропения
При применении препарата Венклекста в сочетании с ритуксимабом у 64 % пациентов с ХЛЛ развивалась нейтропения 3 или 4 степени, а у 31 % пациентов развивалась нейтропения 4 степени. При монотерапии препаратом Венклекста у 63 % пациентов развивалась нейтропения 3 или 4 степени, а у 33 % пациентов развивалась нейтропения 4 степени. Фебрильная нейтропения наблюдалась у 4 % пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с ритуксимабом, и у 6 % пациентов, получавших монотерапию препаратом Венклекста.
Исходный показатель числа нейтрофилов ухудшался у 97–100 % пациентов, получавших препарат Венклекста в сочетании с азацитидином, децитабином или цитарабином в низких дозах. Нейтропения может возникать повторно при последующих циклах лечения.
На протяжении всего периода лечения необходим контроль показателей клинического анализа крови. В случае развития тяжелой нейтропении рекомендуется прекратить лечение или снизить дозу препарата. В случае возникновения любых признаков инфекции необходимо рассмотреть возможность применения поддерживающих мер, включая применение противомикробных препаратов, а также применения факторов роста (в т. ч. G-CSF).
Вакцинация
Нельзя вводить живые аттенуированные вакцины до, во время и после применения препарата Венклекста до восстановления популяции B-лимфоцитов. Безопасность и эффективность иммунизации живыми аттенуированными вакцинами во время или после лечения препаратом Венклекста не изучены. Не допускается иммунизация живыми вакцинами в период лечения и после его завершения вплоть до восстановления В-клеток.
Токсическое действие на внутриутробное развитие
Препарат Венклекста может оказывать отрицательное действие на внутриутробное развития при применении у беременных женщин. Введение венетоклакса беременным животным при воздействиях, эквивалентных наблюдаемым у пациентов при рекомендуемой суточной дозе 400 мг, приводит к постимплантационной гибели и снижению массы плода. На данный момент нет данных, соответствующих требованиям, и контролируемых клинических исследований применения препарата Венклекста во время беременности. Во время лечения следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста не беременеть. Если препарат Венклекста применяется во время беременности или пациентка забеременела во время приема препарата Венклекста, то ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.
Беременность и период лактации
Беременность
Данных относительно применения препарата Венклекста у беременных женщин, которые позволили бы получить информацию о связанных с приемом препарата серьезных пороках развития и случаях невынашивания беременности, нет. На основании токсичности, наблюдаемой у мышей, препарат Венклекста может оказывать на плод негативное влияние при поступлении в организм беременной женщины. У мышей венетоклакс оказывал фетотоксическое действие при воздействии, превышающем клиническое воздействие у человека в 1,2 раза на основании AUC при рекомендованной для человека дозе 400 мг в сутки. Если препарат Венклекста применяется во время беременности или пациентка забеременела во время приема препарата Венклекста, то ее следует проинформировать о потенциальном риске для плода.
Венетоклакс вводили беременным мышам и кроликам в период органогенеза. У мышей прием венетоклакса был связан с повышением частоты постимплантационной потери плода и снижением массы тела плода при дозе 150 мг/кг/сутки (воздействие на организм матери было примерно в 1,2 раза больше, чем воздействие на человека на основании AUC при рекомендованной дозе 400 мг в сутки). Ни у мышей, ни у кроликов не было отмечено признаков тератогенности.
Лактация
Нет данных о присутствии препарата Венклекста в грудном молоке, воздействии препарата Венклекста на ребенка при кормлении грудью или на выработку молока. Венетоклакс обнаруживался в молоке при введении крысам в период лактации.
Поскольку многие лекарственные препараты у человека выводятся с грудным молоком и поскольку потенциальные серьезные нежелательные реакции на препарат Венклекста у детей на грудном вскармливании не установлены, женщинам в период грудного вскармливания рекомендуется прервать последнее на период лечения препаратом Венклекста.
Венетоклакс вводили (однократная доза; 150 мг/кг перорально) крысам в период лактации через 8–10 дней после родов. Содержание венетоклакса в молоке было в 1,6 раз ниже, чем его содержание в плазме крови. Исходное вещество (венетоклакс) является основным среди всех родственных соединений в грудном молоке, три метаболита содержатся только в следовых количествах.
Влияние на репродуктивную функцию у мужчин и женщин
Препарат Венклекста может оказывать нежелательное воздействие на плод.
Тест на беременность
Проводят тест на беременность у женщин репродуктивного возраста до начала применения препарата Венклекста.
Контрацепция
Следует рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать эффективные средства контрацепции в период лечения препаратом Венклекста и еще в течение не менее 30 дней после приема последней дозы.
Бесплодие
Мужская фертильность может быть нарушена во время лечения препаратом Венклекста.
Дети
Эффективность и безопасность применения препарата Венклекста у детей в возрасте до 18 лет не установлены.
При изучении ювенильной токсичности мышам вводили венетоклакс в дозе 10, 30 или 100 мг/кг/сутки через пероральный зонд в период 7–60 дней жизни. Клинические признаки токсичности включают снижение активности, обезвоживание, бледность кожи и сгорбленную позу при дозе ≥ 30 мг/кг/сутки. Кроме того, при дозе 100 мг/кг/сутки отмечено влияние на смертность и массу тела. Другие связанные с венетоклаксом эффекты включали обратимое снижение числа лимфоцитов при дозе ≥ 10 мг/кг/сутки; доза 10 мг/кг/сутки составляет примерно 0,06 от клинической дозы 400 мг на мг/м2 при расчете на ребенка весом 20 кг.
Пожилые пациенты
Хронический лимфоцитарный лейкоз / мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома
Из пациентов, ранее получивших лечение по поводу ХЛЛ/МКЛЛ с применением монотерапии препаратом Венклекста, 57 % были в возрасте 65 лет и старше, а 18 % были в возрасте 75 лет и старше.
В целом не было зафиксировано различий в безопасности и эффективности между более пожилыми и более молодыми пациентами.
Острый миелоидный лейкоз
Из пациентов, получавших препарат Венклекста в комбинации с азацитидином, 96 % были в возрасте 65 лет и старше, а 50 % — в возрасте 75 лет и старше. Из пациентов, получавших препарат Венклекста в комбинации с децитабином, 100 % были в возрасте 65 лет и старше, а 26 % — в возрасте 75 лет и старше. Из пациентов, получавших препарат Венклекста в комбинации с низкими дозами цитарабина, 97 % были в возрасте 65 лет и старше, а 66 % — в возрасте 75 лет и старше.
Для выявления различий в безопасности и эффективности между более пожилыми и более молодыми пациентами число пациентов недостаточно.
Нарушение функции почек
В связи с повышенным риском развития синдрома лизиса опухоли пациенты со сниженной функцией почек (CLcr < 80 мл/мин, при вычислении по формуле Кокрофта-Голта) нуждаются в более интенсивной профилактике и контроле для снижения риска синдрома лизиса опухоли при начале терапии препаратом Венклекста.
Таким образом, изменения дозы для пациентов со слабо выраженным и умеренным нарушением функции почек не требуются (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или пациентов на диализе рекомендованная доза не определена.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Не было проведено исследований влияния препарата Венклекста на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами.
Препарат Венклекста не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами.
Нарушение функции печени
У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени не рекомендовано корректировать дозу. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени рекомендуется снизить дозу на 50%. У этих пациентов следует проводить тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсических явлений.
Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, который включал 69 пациентов с легкой печеночной недостаточностью, 7 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 429 пациентов с нормальной печеночной функцией, воздействия венетоклакса аналогичны у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и нормальной функцией печени. Легкая печеночная недостаточность определялась как нормальный общий билирубин и аспартаттрансаминаза > верхний предел нормы (ВПН) или общий билирубин > от 1,0 до 1,5 ВПН, умеренная печеночная недостаточность как общий билирубин > 1,5–3,0 ВПН и тяжелая печеночная недостаточность как общий билирубин> 3,0 ВПН. Cmax и AUC венетоклакса у пациентов с легкой (класc А по Чайлд-Пью) или умеренной (класc B по Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью были сходны с пациентами с нормальной функцией печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класc С по Чайлд-Пью) средний Cmax венетоклакса был аналогичен пациентам с нормальной функцией печени, но AUC венетоклакса был в 2,3-2,7 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
Передозировка
Для препарата Венклекста не существует специального антидота. Для пациентов с передозировкой требуется тщательный контроль и обеспечение адекватной поддерживающей терапии; в фазе повышения дозы прерывают прием препарата Венклекста и внимательно контролируют появление признаков и симптомов синдрома лизиса опухоли на ряду с другими видами токсичности. Принимая во внимание большой объем распределения венетоклакса и его значительное связывание с белками, представляется маловероятным, что диализ приведен к существенному выведению венетоклакса из организма.
Форма выпуска и упаковка
По 2 таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной/полиэтилен/ полихлоротрифторэтиленовой пленки и алюминиевой фольги. По 7 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачке картонной (10 мг).
По 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной/полиэтилен/полихлоротрифторэтиленовой пленки и алюминиевой фольги. По 7 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению в пачке картонной (50 мг).
По 1, 2 или 4 таблетки в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной/ полиэтилен/полихлоротрифторэтиленовой пленки и алюминиевой фольги. По 7 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках в картонной пачке (100 мг). По 4 пачки картонные (для контурной ячейковой упаковки по 4 таблетки 100 мг) в коробке картонной (групповая упаковка).
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30оС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
Таблетки 10 мг и 50 мг - 2 года.
Таблетки 100 мг - 3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
ЭббВи Айрлэнд НЛ Б.В.
Манорхамилтон Роуд, Слайго, Ирландия
Держатель регистрационного удостоверения
«ЭббВи Инк.», США
Адрес: 1 Норт Уокиган Роуд, Норт-Чикаго, США
Упаковщик
Эббви Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Германия Адрес: Кнолльштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия
Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:
Представительство компании AbbVie Biopharmaceuticals GmbH в Республике Казахстан: г. Алматы, 050040, ул. Тимирязева, 28в, БЦ «Алатау Гранд», тел. +7 727 222 14 18,
факс. +7 727 398 94 88,
эл. адрес: kz_ppd_pv@abbvie.com