Ацеллбия®

Ацеллбия®

Ритуксимаб

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат,10 мг/мл

1 мл препарат құрамында

белсенді зат - ритуксимаб – 10.0 мг,

қосымша заттар: натрий цитрат дигидраты – 7.35 мг, полисорбат-80 – 0.70 мг, натрий хлориді – 9.00 мг, хлорсутек қышқылы – рН 6.5 дейін, инъекцияға арналған су – 1.0 мл дейін.

Түссізден ашық сары түске дейінгі мөлдір сұйықтық

Антинеопластикалық және иммуномодуляциялайтын препараттар. Антинеопластикалық препараттар. Антинеопластикалық басқа препараттар. Моноклональді антиденелер. Ритуксимаб

АТХ коды L01XC02

Фармакокинетикасы

Ходжкиндік емес лимфома

Қауымдық фармакокинетикалық талдау деректері бойынша, ходжкиндік емес лимфома бар пациенттерде ритуксимаб монотерапия түрінде немесе CHOP сызбасы бойынша химиялық еммен біріктірілімде (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) бір рет немесе көп рет енгізілгенде спецификалық емес клиренсі (CL1), спецификалық клиренсі (CL2) (В-жасушалармен немесе ісік жүктемесімен байланысты болуы ықтимал) және плазмада таралу көлемі (V1), тиісінше, 0,14 л/күн, 0,59 л/күн және 2,7 л құрайды. Терминалдық жартылай шығарылу кезеңінің (Т1/2) медианасы 22 күн құрайды. CD19-оң жасушалардың бастапқы деңгейі және ісік ошағының көлемі 4 апта бойы аптасына 1 рет 375 мг/м2 дозада вена ішіне енгізілген ритуксимаб CL2 ықпал етеді. CD19-оң жасушалардың жоғарырақ деңгейі немесе ісік ошағының үлкен көлемі бар пациенттерде CL2 көрсеткіші жоғары. Жекеше CL2 ауытқушылығы ісік ошағының көлемін және CD19-оң жасушалар деңгейін түзетуден кейін де сақталады. V1 көрсеткішінің салыстырмалы шағын өзгерістері дене беткейі ауданы шамасына (1,53-2,32 м2) және CHOP сызбасы бойынша химиялық емге байланысты, тиісінше, 27,1% және 19,0% құрайды. ДДCҰ (Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы) шкаласы бойынша жас, жыныс, нәсілдік тек, жалпы жай-күй ритуксимаб фармакокинетикасына ықпал етпейді. Осылайша, жоғарыда аталған факторларға қарай ритуксимаб дозасын түзету фармакокинетикалық өзгергіштікке елеулі ықпал етпейді.

Орташа ең жоғары концентрациясы (Cmax) әр инфузиядан кейін арта түседі: алғашқы инфузиядан кейін 243 мкг/мл, төртінші инфузиядан кейін 486 мкг/мл, ал сегізіншісінен соң 550 мкг/мл құрайды. Препараттың ең төмен және ең жоғары концентрациялары CD19-оң В-жасушалардың бастапқы санымен және ісік жүктемесі шамасымен өзара кері пропорционалды байланысқа түседі. Тиімді емдегенде препараттың тепе-тең концентрация медианасы жоғары. В, С және D ісіктерінің (IWF жіктеуі) гистологиялық қосалқы типтеріндегі пациенттерде, А қосалқы типіне қарағанда, препараттың тепе-тең концентрация медианасы жоғары. Ритуксимаб іздерін организмнен соңғы инфузиядан соң 3-6 ай ішінде табуға болады.

Ритуксимаб фармакокинетикалық бейіні (375 мг/м2 6 инфузия) CHOP химиялық емінің 6 циклымен біріктіргенде іс жүзінде монотерапия кезіндегідей болды.

Созылмалы лимфолейкоз

Орташа ең жоғары концентрациясы (Cmax) 500 мг/м2 дозадағы ритуксимабтың бесінші инфузиясынан соң 408 мкг/мл, ал жартылай шығарылу кезеңі – 32 күнді құрады.

Ревматоидты артрит

1000 мг дозада 14 күндік аралықпен бірізді екі инфузиядан кейін жартылай шығарылуының терминальді кезеңінің медианасы (Т1/2) 20,8 күнді, орташа жүйелі клиренсі – тәулігіне 0,23 л, ал орташа таралу көлемі – 4,6 л құрады. Барлық зерттеулерде ритуксимабтың фармакокинетикалық көрсеткіштері дозаға тура пропорционалды болды. Сонымен, ақырғы кезеңінің орташа жартылай шығарылу кезеңі Т1/2 2 x 500 мг доза тобы үшін 15-тен 16 күнге дейін, 2 × 1000 мг дозалар тобы үшін 17-ден 21 күнге дейінді құрады. Ең жоғарғы концентрацияларының Cmax орташа мәндері екі доза үшін де біріншімен салыстырғанда екінші инфузиядан кейін 16-19% жоғары болды. Фармакокинетикалық параметрлері ритуксимабтың бірінші және екінші курсында салыстырымды болды.

Альфа ісік некрозы факторының (ІНФ) тежегіштерімен емге жауап бермеген пациенттер тобында, ритуксимабты 1000 мг дозада 2 апта аралықпен екі рет қолданған кезде фармакокинетиканың осыған ұқсас көрсеткіштері- сарысудағы 369 мкг/мл орташа ең жоғары концентрациясымен және 19,2 күн Т1/2 орташа мәнімен байқалды.

Полиангиитпен гранулематоз (Вегенер гранулематозы) және микроскопиялық полиангиит

Популяциялық фармакокинетикалық талдау деректері бойынша ритуксимабтың аптасына 1 рет 375 мг/м2 дозадағы төрт апта сайынғы инфузиясынан кейін Т1/2 медианасы 23 күнді, орташа клиренсі – тәулігіне 0.313 л және таралу көлемі – 4.5 л құрады, бұл ревматоидты артриті бар пациенттердегі фармакокинетикалық көрсеткіштермен салыстырарлықтай болды.

Пациенттердің жекелеген топтарындағы фармакокинетикасы

Жынысы: еркек жынысты адамдарда әйелдерге қарағанда көбірек таралу көлемі және клиренстің жылдамдығы анықталған, алайда гендерлік фармакокинетикалық айырмашылықтар клиникалық маңызды деп саналмайды, және дозаны түзету талап етілмейді.

Бүйрек және бауыр жеткіліксіздігі бар пациенттер: бүйрек және бауыр жеткіліксіздігі бар науқастарда фармакокинетикалық деректері жоқ.

Фармакодинамикасы

Ацеллбия® препаратының белсенді компоненті CD20 жарғақша аралық антигенімен спецификалық байланысатын тышқан/адамның химерлі моноклональді антиденесі – ритуксимаб болып табылады. Бұл антиген алдыңғы-В-лимфоциттерде және жетілген В-лимфоциттерде орналасқан, бірақ гемопоэзді дің жасушаларында, В-жасушалар ішінде, қалыпты плазмалық жасушаларда, басқа тіндердің жасушаларында болмайды және В-жасушалық ходжкиндік емес лимфомалар кезінде 95%-дан астам жағдайларда экспрессияланады. Жасушада экспрессияланған СD20 антиденемен байланысудан соң интернализацияланбай, жасуша жарғақшасынан жасушадан тыс кеңістікке түсуін тоқтатады. CD20 плазмада бос антиген түрінде айналымға түспейді, сондықтан да антиденемен байланысу үшін бәсекелеспейді.

Ритуксимаб В-лимфоциттерде CD20 антигенімен байланысып, В-жасушалар лизисі арқылы жүретін иммунологиялық реакцияларға түрткі болады. Жасушалық лизис болуы мүмкін механизмдер комплементке тәуелді цитоуыттануды, антиденеге тәуелді жасушалық цитоуыттануды және апоптоз индукциясын қамтиды. Ритуксимаб адамның В-жасушалық лимфома желілерінің кейбір химиялық ем препараттарының цитоуытты әсеріне in vitro сезімталдығын арттырады.

Препараттың алғашқы енгізілуінен кейін шеткері қандағы В-жасушалар саны қалып шегінен төмен азаяды және 6 айдан соң гематологиялық қатерлі аурулары бар пациенттерде қалыпқа келе бастап, ем аяқталған соң 12 ай өткенде қалыпты мәндеріне жетеді, алайда В-жасушалар санының қалыпқа келу кезеңі ұзаққа созылуы мүмкін (индукциялық емнен кейін қалпына келудің орташа уақыты 23 айды құрайды).

Ревматоидты артриті бар пациенттерде шеткері қандағы В-жасушалардың деплециясы 14 күндік аралықпен 1000 мг екі инфузиядан кейін дереу анықталады. Шеткері қандағы В-лимфоциттердің саны ритуксимабтың монотерапия түрінде немесе метотрексатпен үйлестіре қолданылғанына қарамастан көптеген пациенттерде 40-аптаға қарай репопуляциясымен 24 аптадан кейін арта бастайды. Пациенттердің аздаған санында шеткері қандағы В-лимфоциттер деплециясының сақталуы ритуксимабтың соңғы инфузиясынан кейін 2 және одан көп жылдар ішінде байқалды.

Полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттерде B-лимфоциттер санының 10 жасушадан/мкл аз деңгейге дейін төмендеуі ритуксимабтың алғашқы екі әр апталық инфузиясынан кейін болады, пациенттердің көпшілігінде 6 ай бойы осы деңгейде сақталады.

Пациенттердің көпшілігі (81%) ритуксимабтың соңғы дозасынан кейін 12 айға қарай В-жасушалардың 10 жасуша/мкл-ден астам мөлшерімен қалпына келгенін көрсетеді, көрсеткіш 18 айда 87% пациентке дейін ұлғаяды.

Антихимерлі антиденелер тексеруден өткен ходжкиндік емес лимфомамен науқастардың 1,1%-да анықталған. Тексеруден өткен науқастарда тышқандарға қарсы антиденелер анықталмаған.

Ацеллбия® препараты келесі аурулары бар ересек пациенттерді емдеуге арналған:

- Ходжкиндік емес лимфома

Ацеллбия® препараты бұрын емделмеген пациенттерде химиялық еммен біріктіріп III-IV сатыдағы фолликулярлық лимфоманы емдеуде қолдануға көрсетілген.

Ацеллбия® препараты индукциялық емге жауаптан кейін демеуші ем ретінде фолликулярлық лимфоманы емдеуде қолдануға көрсетілген.

Ацеллбия® препараты химиялық төзімділік айқындалған жағдайда немесе химиялық емнің екінші және кейінгі қайталануларында III-IV сатыдағы фолликулярлық лимфоманы емдеуде монотерапия ретінде қолдануға көрсетілген.

Ацеллбия® препараты СНОР сызбасы бойынша химиялық еммен (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) біріктіріп, CD20-оң диффуздық В-ірі жасушалы ходжкиндік емес лимфоманы емдеуде қолдануға көрсетілген.

- Созылмалы лимфолейкоз (СЛЛ)

Ацеллбия® препараты қайталанатын/химиялық төзімді созылмалы лимфолейкозды емдеуде және бұрын емделмеген пациенттерде химиялық еммен біріктіріп қолдануға көрсетілген.

Ритуксимабты қоса, бұрын моноклональді антиденелер алған пациенттерді емдеуде немесе ритуксимабпен біріктірілген алдыңғы химиялық емді қабылдамайтын пациенттерде препаратты қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі туралы шектеулі ғана деректер бар.

- Ревматоидты артрит

Ацеллбия® препараты ауыр белсенді ревматоидты артриті бар ересек пациенттерді емдеу үшін, ісік некрозы факторының бір немесе бірнеше тежегіштерін қоса, ревматизмге қарсы басқа базистік препараттардың жақпаушылығында немесе жауап жеткіліксіз болғанда метотрексатпен біріктіріп қолдануға көрсетілген.

Ритуксимабты метотрексатпен біріктіріп қолданудың рентгенологиялық зерттеу деректері бойынша буындар зақымдануының үдеу жылдамдығының азаюына, сондай-ақ физикалық функциялардың жақсаруына алып келеді.

- Полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит

Ацеллбия® препараты ауыр түрдегі белсенді полиангиитпен гранулематозы (Вегенер гранулематозы) және микроскопиялық полиангииті бар ересек пациенттерде глюкокортикоидтармен біріктіре қолдануға көрсетілген.

Ацеллбия® препаратын енгізу реанимациялық шаралар өткізуге қажетті жағдайлар болу шартымен тәжірибелі медициналық қызметкердің мұқият қадағалауымен жүзеге асуы тиіс.

Ацеллбия® препаратының әр инфузиясының алдында премедикация жүргізу қажет (қызу түсіретін препарат, мысалы, парацетамол және антигистаминді препарат, мысалы, дифенгидрамин).

Ходжкиндік емес лимфома және созылмалы лимфолейкоз бар пациенттерге, егер олар Ацеллбия® препаратымен біріктірілген химиялық ем құрамында қолданылмаса, премедикация құрамына глюкокортикостероидтарды қосу қажет.

Ревматоидты артритпен пациенттерге инфузиялық реакциялар жиілігі мен ауырлығын болдырмау немесе азайту үшін Ацеллбия® препаратын қолданудан 30 мин бұрын вена ішіне 100 мг метилпреднизолон енгізу керек.

Полиангиитпен гранулематозы немесе микроскопиялық полиангииті бар пациенттерге Ацеллбия® препаратын бірінші енгізуге дейін 1-ден 3 күнге дейін күнделікті вена ішіне 1000 мг метилпреднизолон енгізу ұсынылады (метилпреднизолонның соңғы дозасын Ацеллбия® препаратының алғашқы инфузиясы жасалған күні енгізуге болады). Осыдан кейін преднизолонды тәулігіне 1 мг/кг дозада (бірақ тәулігіне 80 мг-ден асырмай) Ацеллбияны® қолдану кезінде және қолданудан кейін пероральді түрде тағайындау, соңынан дозасын толық тоқтатуға дейін төмендету керек. Преднизолон дозасын азайту қарқыны нақты клиникалық жағдайға байланысты анықталады және мүмкіндігінше өте жылдам болуы тиіс.

Пациентке жасалған тағайындауға сәйкес препараттың енгізілгеніне көз жеткізу үшін препараттың таңбалануын тексеру қажет.

Ходжкиндік емес лимфома

Фолликулярлық ходжкиндік емес лимфома

Біріктірілген ем

Бұрын емделмеген пациенттерді немесе қайталамалы/рефрактерлі фолликулярлық лимфома бар пациенттерді индукциялық емдеу үшін химиялық еммен біріктіріп ұсынылатын Ацеллбия® препаратының дозасы 8 циклге дейін бір циклге дене беткейі ауданына 375 мг/м2 құрайды.

Глюкокортикоидты гормондар пайдаланылатын химиялық ем жағдайында Ацеллбия® препаратын химиялық емнің глюкокортикоидты компонентін вена ішіне енгізуден кейін әр химиялық ем циклінің бірінші күні қолдану керек.

Демеуші ем

• Бұрын емделмеген фолликулярлық лимфома бар пациенттер.

Индукциялық емге жауап берген бұрын емделмеген фолликулярлық лимфомасы бар пациенттерде демеуші емде қолдануға ұсынылатын Ацеллбия® препаратының дозасы аурудың үдеу белгілері білінгенше немесе ең көбі екі жыл бойы (барлығы 12 инфузия) 2 айда 1 рет дене беткейі ауданына 375 мг/м2 құрайды (демеуші емді индукциялық емнің соңғы дозасынан соң 2 ай өткенде бастау керек).

• Қайталамалы/рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттер.

Индукциялық емге жауап берген қайталамалы/рефрактерлі фолликулярлық лимфома бар пациенттерде демеуші емде қолдануға ұсынылатын Ацеллбия® препаратының дозасы аурудың үдеу белгілері білінгенше немесе ең көбі екі жыл бойы (барлығы 8 инфузия) 3 айда 1 рет дене беткейіне 375 мг/м2 құрайды (демеуші емді индукциялық емнің соңғы дозасынан соң 3 ай өткенде бастау керек).

Монотерапия

• Қайталамалы/рефрактерлі фолликулярлық лимфома бар пациенттер.

III-IV сатыдағы химиялық төзімді фолликулярлық лимфома бар ересек пациенттерде индукциялық ем үшін немесе жүргізілген химиялық емнен соң екінші және кейінгі қайталануларынан кейін емдеу үшін монотерапия ретінде ұсынылатын Ацеллбия® препаратының дозасы төрт апта бойы аптасына бір рет вена ішіне дене беткейі ауданына 375 мг/м2 құрайды.

Осының алдында ритуксимабпен монотерапияға жауап берген қайталамалы/рефрактерлі фолликулярлық лимфома бар пациенттерді емдеуде монотерапия ретінде қолдануға ұсынылатын Ацеллбия® препаратының дозасы төрт апта бойы аптасына бір рет вена ішіне инфузия жолымен дене беткейі ауданына 375 мг/м2 құрады.

Диффуздық В-ірі жасушалы ходжкиндік емес лимфома

Ацеллбия® препаратын СНОР сызбасы бойынша химиялық еммен біріктіріп қолдану керек. 8 цикл CHOP сызбасы бойынша химиялық емнің глюкокортикостероидты компонентін вена ішіне енгізуден кейін әр химиялық ем циклының бірінші күні ұсынылатын доза 375 мг/м2 құрайды. Диффуздық В-ірі жасушалы ходжкиндік емес лимфоманы емдеу үшін ритуксимабты басқа химиялық ем сызбаларымен біріктіріп қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталмаған.

Емделу кезінде препарат дозасын түзету.

Ацеллбия® препаратының дозасын азайту ұсынылмайды. Химиялық емді Ацеллбия® препаратымен біріктіріп қолданғанда стандартты сызба бойынша химиялық ем компоненттерінің дозаларын азайтуға болады.

Созылмалы лимфолейкоз 

Созылмалы лимфолейкоз (СЛЛ) бар пациенттерде ісік лизисі синдромының туындау қаупін азайту үшін жеткілікті гидратацияны қамтамасыз ету және ем басталуынан 48 сағат бұрын урикостатиктер енгізу ұсынылады. СЛЛ бар және лимфоциттер деңгейі > 25 × 109/л пациенттерде жедел инфузиялық реакциялардың және/немесе цитокиндердің босап шығу синдромының жиілігі мен ауырлығын төмендету үшін Ацеллбия® препаратының инфузиясына дейін қысқа уақыт ішінде вена ішіне 100 мг дозада преднизон/преднизолон енгізу ұсынылады.

Химиялық еммен біріктірілген Ацеллбия® препаратының ұсынылатын дозасы (бұрын ем алмаған пациенттерде және қайталамалы/рефрактерлі лимфолейкозда) 6 цикл ішінде бірінші циклдің 0 күні 375 мг/м2, артынан әр келесі циклдің 1 күні 500 мг/м2 құрайды. Химиялық ем Ацеллбия® препаратын енгізуден кейін жүргізіледі.

Ревматоидты артрит

Ацеллбия® препаратымен емдеу курсы әрқайсысы 1000 мг дозада екі венаішілік инфузиядан тұрады. Ацеллбия® препаратын енгізуге ұсынылатын режим: бірінші инфузия вена ішіне 1000 мг дозада; вена ішіне 1000 мг дозада қайталанатын инфузия 2 аптадан соң орындалуы тиіс. Ацеллбияның® әрбір инфузиясының алдында премедикация жүргізілуі тиіс.

Әріқарай курстар жүргізу қажеттілігі алдыңғы курстан кейін 24 аптадан соң бағалануы тиіс.

Осы мерзімдерде қайта емдеуді аурудың қалдық белсенділігі сақталғанда жүргізген жөн, керісінше жағдайда қайталап емдеуді аурудың белсенділігі жаңғырғанша кейінге қалдыру керек.

Ритуксимаб тиімділігі туралы қолда бар деректер клиникалық жауапқа, әдетте, бастапқы емдеу курсының 16-24 аптасы ішінде жетуге болатынын көрсетеді. Осы уақыт кезеңі ішінде жағымды емдік әсер ету белгілері жоқ пациенттер үшін емді жалғастыру қажеттілігі мұқият қайта қаралуы тиіс.

Полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит

Ацеллбия® препаратының ұсынылатын дозасы аптасына 1 рет төрт апта бойы вена ішіне инфузия ретінде (барлығы 4 инфузия) дене беткейінің ауданына 375 мг/м2 құрайды.

Ацеллбия® препаратымен емдеу кезінде және одан кейін полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит бар пациенттерге, пневмоцисттік пневмонияның (P.jirovecii туғызған пневмония) дамуына қарсы профилактикалық шаралар жүргізу ұсынылады.

Пациенттердің ерекше топтары

Балалар

Ритуксимабты 18 жасқа дейінгі балаларда қолдану тиімділігі мен қауіпсіздігі анықталмаған. Деректер жоқ.

Егде жастағы пациенттер

Егде жастағы (65 жастан асқан) пациенттерді емдеуде препарат дозасын түзету қажет емес.

Ерітіндіні дайындау және сақтау ережелері

Ацеллбия® препаратының қажетті мөлшері асептикалық жағдайларда жиналады және инфузияға арналған 0,9% натрий хлориді ерітіндісінде немесе 5% декстроза ерітіндісінде инфузиялық құтыда (пакет) есепті концентрацияға дейін (1-4 мг/мл) сұйылтылады (ерітінділер стерильді және апирогенді болуы тиіс). Араластыру үшін құтыны (пакет) көбік түзілуінен сақтану мақсатында мұқият төңкереді. Енгізер алдында ерітіндіні бөгде қоспалары немесе түс өзгерісінің бар-жоғы тұрғысынан қарап тексеру қажет.

Дәрігер ерітіндінің дайындалуына, дайын ерітіндінің пайдаланылуына дейінгі сақталу шарттары мен уақытына жауап береді.

Ацеллбия® препаратының құрамында консерванттар жоқ болғандықтан, дайындалған ерітіндіні дереу пайдалану қажет. Асептика жағдайының сақталуының ерекше маңызы бар, өйткені препараттың құрамына бактериостатикалық компоненттер кірмейді.

Дайындалған инфузиялық ерітінді бөлме температурасында 12 сағат бойы немесе 2-ден 8° С дейінгі температурада 24 сағаттан аспайтын уақыт бойы физикалық және химиялық тұрғыда тұрақты.

Қолдану тәсілі

Ацеллбия® препаратының дайындалған ерітіндісін бөлек катетер арқылы вена ішіне тамшылатып енгізеді. Препаратты вена ішіне сорғалатып немесе болюсті енгізуге болмайды.

Цитокиндердің босап шығу синдромының туындау мүмкіндігін анықтау үшін пациенттер қадағалауда болуы тиіс.

Пациенттерде ауыр реакциялар туындағанда (тыныстың тарылуы, бронх түйілуі, гипоксия) инфузияны дереу тоқтату керек. Ходжкиндік емес лимфомасы бар пациенттер тиісті зертханалық талдаулардың орындалуын, өкпедегі инфильтрациялық өзгерістерді анықтау үшін кеуде қуысын рентгенографиядан өткізуді қоса, ісік лизисі синдромының белгілерін анықтау үшін тексеруден өткізілуі тиіс. Емдеу барлық симптомдар толық басылғанша, зертханалық талдаулар нәтижелері мен кеуде қуысының рентгенографиясында анықталған өзгерістердің қалыпқа түскенше жаңғыртылмауы тиіс. Осы шарттар қадағаланғанда емдеу жаңғыртуға болады, бірақ препараттың алғашқы дозасының инфузия жылдамдығы, кем дегенде, 2 есе азайтылуы тиіс. Ауыр жағымсыз реакциялар қайта туындаған жағдайда, нақты бір жағдай ерекшеліктерін түгел ескеріп, емдеуді жалғастырудың мақсатқа сай болу мәселесін қарастыру қажет.

Жеңіл және орташа инфузиялық реакциялар туындағанда көпшілік жағдайларда препараттың енгізу жылдамдығын азайту жеткілікті. Пациенттің жай-күйі жақсарғанда препараттың енгізу жылдамдығын арттыруға болады.

Алғашқы инфузия

Препараттың алғашқы инфузиясының ұсынылатын жылдамдығы: 50 мг/сағ.; алғашқы 30 минут өткенде, жылдамдықты ең жоғары 400 мг/сағат мәніне дейін әр 30 минут сайын 50 мг/сағатқа арттыруға болады.

Кейінгі инфузиялар

Барлық қолдану көрсетілімдері үшін

Келесі дозалар үшін Ацеллбия® инфузиясының жылдамдығын 100 мг/сағаттан бастауға және ең жоғары 400 мг/сағат мәніне дейін әр 30 минут сайын 100 мг/сағатқа арттыруға болады.

Тек ревматоидты артритте

Келесі инфузиялардың баламалы жеделдетілген режимі

Егер пациенттерде 1000 мг дозада Ацеллбияның® алғашқы инфузиясы кезінде ауыр инфузиялық реакциялар көріністері байқалмаса (инфузия жылдамдығын түзетудің стандартты режимі), препарат инфузиясының жылдамдығын екінші және кейінгі инфузиялар кезінде препараттың дәл сол концентрациясында (250 мл көлемінде 4 мг/мл) арттыруға болады. Инфузияның бастапқы жылдамдығы алғашқы 30 минут ішінде 250 мг/сағат құрауы мүмкін, содан кейін енгізу жылдамдығын келесі 90 минуттың ішінде 600 мг/сағатқа дейін арттыруға болады. Егер жеделдетілген инфузия жағымдылығы жақсы болса, осы енгізу режимін келесі инфузияларда пайдалануға болады.

Клиникалық мәнді жүрек-қантамыр аурулары, соның ішінде аритмиясы бар пациенттерге немесе осының алдында биопрепараттармен, соның ішінде ритуксимабпен кез келген емдеу барысында күрделі инфузиялық реакциялар болса, инфузия жылдамдығын арттыру ұсынылмайды.

Ходжкиндік емес лимфома және созылмалы лимфолейкоз кезінде қолдану

Препараттың қауіпсіздік бейініне қысқаша шолу

Ходжкиндік емес лимфоманы және созылмалы лимфолейкозды емдеу кезінде ритуксимабтың қауіпсіздік бейіні клиникалық зерттеулер деректері мен тіркеуден кейінгі бақылау негізінде айқындалған. Пациенттер ритуксимабпен монотерапия (индукциялық ем немесе индукциялық емнен кейінгі демеуші ем) немесе химиялық еммен біріктірілген ритуксимабпен ем қабылдаған.

Ритуксимаб қабылдаған пациенттерде ең көп жиі байқалатын жағымсыз дәрілік реакциялар (ЖДР) пациенттердің көпшілігінде алғашқы инфузия кезінде туындаған инфузиялық реакциялар болды. Инфузиямен байланысты симптомдар жиілігі келесі инфузияларда едәуір азаяды және ритуксимабтың сегізінші инфузиясынан кейін 1%-дан аз құрайды.

Инфекциялық асқынулар дамуы (көбінесе бактериялық және вирустық тектегі) ХЕЛ бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер кезінде шамамен 30-55% пациентте және СЛЛ бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер кезінде шамамен 30-50% пациентте байқалды.

Ең көп таралған күрделі жағымсыз дәрілік реакциялар:

• Инфузиялық реакциялар (соның ішінде, цитокиндердің босап шығу синдромы және ісік лизисі синдромы).

• Инфекциялар.

• Жүрек-қантамырлық бұзылулар.

Күрделі ЖДР арасында да В гепатитінің қайта белсенділенуі мен үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия тіркелген.

Кесте түріндегі жағымсыз реакциялар тізімі

Ритуксимаб монотерапия ретінде немесе химиялық еммен біріктіріліп пайдаланылғанда жағымсыз реакциялардың туындау жиілігі 1 кестеде берілген. Әр жиілік тобында жағымсыз әсерлері күрделілігінің кему ретімен берілген. Реакциялар жиілігін бағалау үшін келесі критерийлер пайдаланылады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1 000-нан < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10 000-нан < 1/1 000 дейін), өте сирек (< 1/10 000) және белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес).

Тек тіркеуден кейінгі бақылау кезінде анықталған және жиілігін бағалау мүмкін болмайтын ЖДР «белгісіз» ретінде тізбеленген.

1 кесте. Монотерапия және (немесе) демеуші ем ретінде немесе химиялық еммен біріктіріп ритуксимаб қабылдаған ХЕЛ және СЛЛ бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер немесе тіркеуден кейін бақылау кезіндегі ЖДР

Төменде берілген терминдермен белгіленген жағымсыз құбылыстар клиникалық зерттеулер кезінде тіркелген, алайда, бақылау топтарымен салыстырғанда, ритуксимабпен емнен өтетін пациенттер топтарында дәл сол немесе одан аз жиілікте кездескен: гематоуыттану, нейтропениялық инфекция, несеп шығару жолдарының инфекциялары, сенсорлы бұзылыс, гипертермия.

Инфузиялық реакцияларды көрсететін белгілері мен симптомдары клиникалық зерттеулерге қатысқан 50%-дан астам пациенттерде тіркелген, әрі көбінесе алғашқы инфузия кезінде бір немесе екі сағат ішінде тіркелген. Негізінен олар қызба, қалтырау және діріл түрінде көрініс берген. Сонымен бірге, гиперемия, ангионевроздық ісіну, бронх түйілуі, құсу, жүрек айну, есекжем/бөртпе, қажу, бас ауыру, тамақтың тітіркенуі, тұмаурату, қышыну, ауыру, тахикардия, артериялық гипертензия, гипотензия, ентігу, диспепсия, астения және ісік лизисі синдромы белгілері байқалған. Ауыр инфузиялық реакциялардың (бронх түйілуі, гипотензия сияқты) көрініс беруі 12% жағдайдан көп емес. Бұдан бөлек, бірқатар жағдайда миокард инфарктісі, жүрекшелер фибрилляциясы, өкпенің ісінуі және жедел қайтымды тромбоцитопения тіркелген. Стенокардия немесе іркілісті жүрек жеткіліксіздігі сияқты бұрыннан бар жүрек аурулары ағымының нашарлауы немесе жүрек тарапынан ауыр бұзылыстар (жүрек жеткіліксіздігі, миокард инфарктісі, жүрекшелер фибрилляциясы), өкпенің ісінуі, көп ағзалық жеткіліксіздік, ісік лизисі синдромы, цитокиндердің босап шығу синдромы, бүйрек жеткіліксіздігі және тыныс алу жеткіліксіздігі едәуір төмен немесе белгісіз жиілікте анықталды. Инфузиялық реакциялар симптомдарының туындау жиілігі кейінгі инфузиялармен едәуір төмендеді. Ритуксимаб қамтылатын сегізінші емдеу циклінде олар <1% пациентте кездескен.

Жекелеген жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Инфекциялар

Ритуксимаб 70-80% пациентте В-лимфоциттер пулының сарқылуын туындатады, бұл орайда сарысуда иммуноглобулиндер концентрациясының төмендеуі пациенттердің шағын санында ғана байқалады.

Рандомизацияланған зерттеулерде жергілікті кандидоз және белдемелі герпестің көрініс беру жағдайлары ритуксимабпен ем қабылдаған топтарда көбірек жиі тіркелген. Ауыр инфекциялар ритуксимабпен монотерапия қабылдаған пациенттердің 4% шамасында тіркелген. Ритуксимабпен 2 жылға дейін жалғасқан демеуші ем жүргізілгенде, бақылау тобымен салыстырғанда, инфекциялардың жалпы жиілігінің, соның ішінде ауырлығы 3-4 дәрежедегі инфекциялардың жоғарылауы байқалған. 2 жыл емделу кезеңінде инфекциялардың даму қаупіне қатысты жинақталу уыттылығы туралы қандай да бір деректер алынбаған.

Бұдан бөлек, ритуксимабпен емделу барысында басқа ауыр вирустық инфекциялардың көрініс беру жағдайлары, соның ішінде бұрыннан бар, оның ішінде өліммен аяқталатын инфекциялар қайта белсенділенген немесе өршіген жаңа жағдайлар тіркелген. Пациенттердің көпшілігі ритуксимабты химиялық еммен біріктіріп немесе гемопоэздік дің жасушалары трансплантациясында курс бөлігі ретінде қабылдаған.

Осындай күрделі вирустық инфекциялардың мысалдары герпесвирустар туғызған инфекциялар (цитомегаловирус, желшешек вирусы және қарапайым герпес вирусы), JC вирус (үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ)) және С гепатитінің вирусы болып табылады.

Аурудың үдеуінен және қайта емдеуден кейін орын алған өліммен аяқталатын ҮКЛ жағдайлары клиникалық зерттеулерде тіркелген.

В гепатитінің қайта белсенділену жағдайлары тіркелген, олардың көпшілігі ритуксимабты цитоуытты химиялық еммен біріктіріп қабылдаған науқастарда білінген. Қайталамалы/химиялық төзімді СЛЛ бар пациенттерде ауырлығы 3-4 дәрежеде В гепатитінің туындау жиілігі (қайта белсенділену және бастапқы инфекция) FC сызбасы бойынша ем алатын пациенттердегі 0% қарсы R-FC сызбасы бойынша емде 2% құрайды.

Капоши саркомасы бұрыннан бар, ритуксимабпен ем қабылдайтын пациенттерде Капоши саркомасының үдеуі байқалды. Көпшілік жағдайларда осы реакциялар АИТВ-оң пациенттерде байқалды және қолдануға бекітілмеген көрсетілімдер бойынша препаратпен емделу кезінде орын алған.

Гематологиялық жағымсыз реакциялар

Гематологиялық бұзылулар пациенттердің азшылығында байқалып, көбінесе жеңіл және қайтымды болды. Ауыр (3-4 ауырлық дәрежесі) нейтропения 4,2% пациентте, анемия 1,1% пациентте, тромбоцитопения 1,7% пациентте байқалды. Ритуксимабпен 2 жылға дейін созылған демеуші ем барысында лейкопения (2%-бен салыстырғанда 5%, тиісінше, 3-4 ауырлық дәрежесі) және нейтропения (10% және 4%, тиісінше, 3-4 ауырлық дәрежесі) бақылау тобымен салыстырғанда көп жиілікте байқалды. Тромбоцитопения сирек дамыды (<1%, 3-4 ауырлық дәрежесі), оның жиілігі топтар арасында ерекшеленбейді. Химиялық еммен біріктірілген ритуксимабпен емделу барысында ауырлығы 3-4 дәрежелі лейкопенияның (79% CHOP-пен салыстырғанда 88% R-CHOP, 12% FC-пен салыстырғанда 23% R-FC), нейтропенияның (14% CVP-пен салыстырғанда 24% R-CVP; 88% CHOP-пен салыстырғанда 97% R-CHOP, 19% FC-пен салыстырғанда 30% R-FC) бұрын емделмеген СЛЛ бар пациенттермен салыстырғанда), панцитопенияның (бұрын емделмеген СЛЛ бар пациенттермен салыстырғанда 1% FC-пен салыстырғанда 3% R-FC), олардың тек химиялық ем қолдану кезіндегі жиілігімен салыстырғанда, жиірек даму жағдайлары тіркелген. Дегенмен де, ритуксимабты химиялық еммен біріктіріп қабылдаған пациенттерде, тек химиялық емнің өзін қабылдаған пациенттермен салыстырғанда, нейтропенияның едәуір жоғары даму жиілігі инфекциялық асқынулардың аса жоғары жиілігімен байланысты болмаған.

Зерттеулер бұрын ем қабылдамаған пациенттерде және қайталамалы немесе химиялық төзімді СЛЛ бар пациенттерде R-FC сызбасы бойынша ем алған 25% дейінгі пациентте FC-пен біріктірілген ритуксимабпен емнен кейін нейтропения ұзаққа созылды (препаратты соңғы енгізуден кейін 24 және 42 күн арасындағы кезеңде нейтрофилдер саны 1x109/л төмен) немесе кеш көрініс берді (ұзаққа созылатын нейтропениясы жоқ және 42 күнге дейін қалыпқа келген пациенттерде препаратты соңғы енгізуден кейін 42 күннен соң нейтрофилдер саны 1x109/л төмен).

Анемияның даму жиілігінде айырмашылықтар анықталмаған. Ритуксимабтың соңғы инфузиясынан кейін 4 апта өткен соң кешірек басталған кешеуілді нейтропенияның көрініс беру жағдайлары тіркелген.

Binet жіктеуі бойынша С сатысындағы пациенттерде СЛЛ кезіндегі бірінші желі емінің зерттеуінде R-FC қабылдаған пациенттерде, FC тобымен салыстырғанда, жағымсыз құбылыстар көбірек байқалды (83% R-FC және 71% FC) .

Қайталамалы/рефрактерлі СЛЛ кезіндегі зерттеуде ауырлығы 3-4 дәрежедегі тромбоцитопения, FC тобындағы 9% пациентпен салыстырғанда, R-FC тобындағы пациенттердің 11%-да тіркелген.

Вальденстрём макроглобулинемиясы бар пациенттерді емдеуде ритуксимаб қолданылатын зерттеулерде сарысулық IgM деңгейлерінің қысқа мерзімді жоғарылауы ем басталған соң тіркелген, бұл жоғары тұтқырлық синдромының дамуымен және онымен қатарлас көріністермен қатар жүруі мүмкін. Уақытша жоғарылаған IgM деңгейі, әдетте, бастапқы мәндеріне 4 ай ішінде оралған.

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан жағымсыз реакциялар

Клиникалық зерттеулерде ритуксимабпен монотерапияда жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан болған реакциялар  пациенттердің 18,8%-да білінген. Артериялық қысымның төмендеуі және көтерілуі ең көп жиі кездескен. Инфузия кезінде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек ырғағының бұзылуы (қарыншалық және қарыншаүстілік тахикардияны қоса) және стенокардия байқалды.

Демеуші ем кезінде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек-қантамыр бұзылуларының жиілігі ритуксимаб қабылдаған және оны қабылдамаған науқастарда ұқсас болды. Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан болатын күрделі жағамсыз құбылыстар (соның ішінде, жүрекшелер фибрилляциясы, миокард инфарктісі, сол жақ қарынша жеткіліксіздігі, миокард ишемиясы) ритуксимаб қабылдамаған науқастардың 1%-дан азында және ритуксимаб қабылдаған науқастардың 3%-да туындады.

Химиялық еммен біріктірілген ритуксимаб тиімділігі бағаланатын зерттеулерде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек ырғағы бұзылуының, ең алдымен, қарыншаүстілік аритмиялар (тахикардия, жүрекшелер дірілдеуі және жыпылықтауы) жиілігі, СНОР тобына қарағанда (3 пациент, 1,5%), R-СНОР тобында жоғары (14 пациент, 6,9%) болды. Барлық аритмиялар ритуксимаб инфузиясымен байланысты дамыды немесе қызба, инфекция, жедел миокард инфарктісі сияқты бейімдеуші жағдайлармен немесе тыныс алу және жүрек-қантамыр жүйелерінің қатарлас аурулары аясында байланысты болды. R-СНОР және СНОР топтары, жүрек жеткіліксіздігін, миокард ауруларын және жүректің ишемиялық ауруының манифестациясын қоса, жүрек тарапынан болатын ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі басқа жағымсыз құбылыстар жиілігі бойынша өзара ерекшеленбеген.

СЛЛ кезіндегі зерттеулерде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жүрек-қантамыр бұзылуларының жалпы жиілігі бірінші желідегі ем кезінде де (R-FC тобында 4%, 3% FC), қайталамалы/рефрактерлі созылмалы лимфолейкоз емінде де (4% R-FC, 4% FC) төмен болды.

Тыныс алу жүйесі

Өкпенің, соның ішінде кейбіреуі өліммен аяқталатын интерстициальді ауруларының даму жағдайлары тіркелді.

Неврологиялық бұзылыстар

Жүрек-қантамырлық қауіп факторлары бар R-CHOP тобындағы (көп дегенде 8 цикл R-CHOP режимін қамтитын индукциялық емдеу фазасы) 4 науқаста (2%) алғашқы емдеу циклі барысында тромбоэмболия туғызған ми қан айналымының бұзылуы дамыған. Топтар арасындағы басқа тромбоэмболиялар жиілігінде айырмашылық болмаған. CHOP тобында цереброваскулярлы құбылыстар 3 пациентте (1,5%) білінген, олардың бәрі кейінгі бақылау кезеңінде көрініс берген.

Клиникалық зерттеулерде ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі неврологиялық бұзылулардың жалпы жиілігі созылмалы лимфолейкоздың бірінші желідегі ем зерттеулерінде де (R-FC тобында 4%, 4% FC), қайталамалы/рефрактерлі созылмалы лимфолейкоз емінде де (R-FC тобында 3%, 3% FC) төмен болды.

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы/қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромының даму жағдайлары тіркелген. Бұл жағдайлар гипертензиямен қатар жүретін немесе қатар жүрмейтін көру қабілетінің бұзылуымен, бас ауырумен, құрысулар және психикалық жай-күй өзгеруімен көрініс берді. Осы диагноздарды растау үшін ми көрінісін түсіру қажет. Анықталған жағдайларда қайтымды артқы энцефалопатия/қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромы дамыған белгілі қауіп факторлары, соның ішінде пациенттің негізгі ауруы, гипертензия, иммуносупрессиялық ем және/немесе химиялық ем болды.

Асқазан-ішек бұзылыстары

Ходжкиндік емес лимфоманы емдеу үшін ритуксимаб қабылдаған пациенттерде кейбір жағдайларда өлімге соқтыратын асқазан-ішек жолы қабырғасының тесілуі тіркелген. Осы жағдайлардың көпшілігінде ритуксимаб химиялық еммен кешенді қолданылды.

IgG концентрациясы

Қайталамалы/рефрактерлі фолликулярлық лимфомасы бар пациенттердегі демеуші емнің клиникалық зерттеулерінде индукциялық курстан кейін IgG концентрация медианасы ритуксимаб қабылдаған топта да, препаратты қабылдамаған топта да қалыптың төменгі шегінен төмен (<7 г/л) болды. Ритуксимаб қабылдамаған топта IgG деңгейінің медианасы біртіндеп жоғарылап, қалыптың төменгі шегінен асып кетті, ал ритуксимаб қабылдаған топта IgG деңгейінің медианасы өзгермеген. Ритуксимабты 2 жыл бойы қабылдаған пациенттердің 60%-да IgG деңгейі қалыптың төменгі шегінен төмен күйде қалды, ал ритуксимабпен ем қабылдамаған топта 2 жылдан соң осындай пациенттер үлесі 36% дейін төмендеді.

Ритуксимаб қабылдаған балаларда гипогаммаглобулинемияның даму жағдайлары жөнінде өздігінен келіп түскен хабарламалар мен жарияланымдардың шағын саны тіркелген. Осы көріністердің кейбірі ауыр болды және иммуноглобулинмен ұзақ мерзімді демеуші емді талап етті.

Балалар жасындағы пациенттерде В-жасушалар пулының ұзақ мерзімді сарқылу зардаптары белгісіз.

Тері және тері асты шелі тарапынан бұзылулар

Кейбір жағдайларда өлімге соқтырған уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы өте сирек тіркелген.

Науқастардың ерекше санаттары - ритуксимабпен монотерапия

Жасы үлкендер тобы (≥ 65 жас):

Барлық жағымсыз дәрілік реакциялардың және ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз реакциялардың жиілігі мен ауырлық дәрежесі жасырақ пациенттердегісінен (< 65 жас) ерекшеленбейді.

Ауқымды ісікті зақымдану

Ауқымды ісік зақымдануы бар пациенттерде, зақымдануы жоқтарға қарағанда, ауырлығы 3-4 дәрежеде ЖДР дамуының аса жоғары жиілігі тіркелген (тиісінше, 25,6% және 15,4%). Осы топтарда кез келген дәрежеде ЖДР көрініс беру жиілігі бірдей.

Қайталанатын ем

Қайталап емдеу кезіндегі ЖДР бар пациенттер үлесі бастапқы ем жүргізу кезіндегіден ерекшеленбейді (ЖДР кез келген дәрежесі және 3-4 дәрежесі).

Науқастардың ерекше санаттары – ритуксимабпен біріктірілген ем

Егде жастағы пациенттер (≥ 65 жас)

Ритуксимаб қолданылатын бірінші желідегі емде, сондай-ақ қайталамалы / рефрактерлі созылмалы лимфолейкоз емінде қан және лимфа жүйесі тарапынан ауырлығы 3 және 4 дәрежедегі жағымсыз құбылыстар жиілігі, жасырақ пациенттермен (< 65 жас) салыстырғанда, жоғары болды.

Ревматоидты артритте препаратты қолдану тәжірибесі

Препараттың қауіпсіздік бейініне қысқаша шолу

Ревматоидты артритті емдеуде ритуксимаб қауіпсіздігінің жалпы бейіні клиникалық зерттеулер мен тіркеуден кейінгі деректер негізінде айқындалған.

Орташа ауыр және ауыр ревматоидты артриті бар пациенттерді емдеуде ритуксимабты қолдану қауіпсіздігі келесі бөлімдерде берілген. Тіркеуден кейінгі бақылаулар барысында жиналған қауіпсіздік туралы ақпарат ритуксимаб клиникалық зерттеулерінің материалдарында анықталған жағымсыз реакциялардан күтілетін бейінді көріністейді.

Кесте түріндегі жағымсыз реакциялар тізімі

Жағымсыз реакциялар 2 кестеде тізбеленген. Реакциялар жиілігін бағалау үшін келесі критерийлер пайдаланылады: өте жиі (≥ 1/10), жиі (≥ 1/100-ден < 1/10 дейін), жиі емес (≥ 1/1 000-нан < 1/100 дейін), сирек (≥ 1/10 000-нан <  1/1 000 дейін), өте сирек (< 1/10 000) және белгісіз (қолда бар деректер негізінде бағалау мүмкін емес). Әр жиілік тобында жағымсыз әсерлері күрделілігінің кему ретімен берілген.

Ритуксимаб қолданумен байланысты жағымсыз реакциялар арасында бәрінен жиірек инфузиялық реакциялар тіркелді. Бірінші инфузиядан бастап инфузиялық реакциялар пациенттердің 23%-да көрініс берді, реакциялар жиілігі келесі инфузиялармен азайды. Күрделі инфузиялық реакциялар сирек (0,5% пациент) және көбінесе бастапқы курс кезінде байқалды.

Тіркеуден кейінгі бақылау кезеңінде ревматоидты артрит кезінде қолданудың клиникалық зерттеулерінде анықталған реакциялардан тыс, ҮКЛ және сарысу құю ауруы типіндегі реакциялар көрініс берген жағдайлар тіркелген.

2 кесте. Ревматоидты артриті бар пациенттерді ритуксимабпен емдеудің клиникалық және постмаркетингтік зерттеулерінің барысында тіркелген жағымсыз дәрілік реакцияларға шолу

Қайталану курстары

Ритуксимабпен емделген көптеген курстар барысында туындаған ЖДР бейіні бірінші қолданудан кейін туындаған ЖДР бейінімен ұқсас. Ритуксимабты алғаш қолданудан кейінгі барлық жағымсыз реакциялардың жиілігі алғашқы 6 ай ішінде көбірек болды, ал артынан төмендеді. Бұл динамика, негізінен, инфузиялық реакциялар санының көптігімен (алғашқы емдеу курсы кезінде ең көп жиі туындаған), РА және инфекциялар өршуімен айқындалады; аталған реакциялардың бәрі алғашқы 6 ай емделу кезінде жиірек болды.

Инфузиялық реакциялар

Инфузиялық реакциялар ритуксимаб енгізу кезінде көбірек жиі кездескен жағымсыз реакция болды (2 кесте).

Тіркеуден кейінгі кезеңде өліммен аяқталатын ауыр инфузиялық реакциялар көрініс берген жағдайлар тіркелді.

РА-мен науқастарды емдеу үшін жеделдетілген ритуксимаб инфузияларының қауіпсіздігін бағалауға бағытталған зерттеуде бірінші инфузиядан кейін 24 сағат ішінде күрделі инфузиялық реакциялар белгілерінсіз орташа ауыр және ауыр РА бар пациенттерге ритуксимаб вена ішіне екі сағаттық инфузия түрінде енгізілді. РА еміне арналған биопрепараттар енгізуге бұрын анықталған күрделі инфузиялық реакциялары бар пациенттер зерттеуден шығарылды. Инфузиялық реакциялар жиілігі, сипаты және ауырлығы бұрын байқалған мәндермен салыстырмалы болды. Күрделі инфузиялық реакциялар тіркелмеген.

Кейбір жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Инфекциялар

Ритуксимаб қабылдаған пациенттер арасындағы инфекциялардың жалпы жиілігі 100 пациент-жылға шамамен 94 құрады. Инфекциялар негізінен жоғарғы тыныс алу жолдарының инфекциялары мен ауырлығы жеңіл және орташа дәрежедегі несеп шығару жолдарының инфекциялары түрінде болды. Ауыр инфекциялар және вена ішіне антибиотиктер енгізуді талап ететін инфекциялар 100 пациент-жылға шамамен 4 құрады. Ритуксимабпен емдеудің көп реттік курстары барысында күрделі инфекциялар жиілігінің елеулі өсуі байқалмаған. Төменгі тыныс жолдарының инфекциялары (пневмонияны қоса), бақылау топтарымен салыстырғанда, ритуксимаб қабылдаған топтарда туындаған ұқсас жиілікте клиникалық зерттеулер кезінде тіркелген.

Ревматоидты артрит пен қолданылу көрсетілімдері қарастырылмаған аутоиммундық аурулар себепті, соның ішінде жүйелі қызыл жегі (ЖҚЖ) және васкулит себепті ритуксимабпен емделуден өткен пациенттерде өліммен аяқталатын үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатияның даму жағдайлары тіркелген.

Цитоуытты химиялық еммен біріктіріп ритуксимаб қабылдаған ходжкиндік емес лимфомасы бар пациенттерде B гепатитінің қайта белсенділену жағдайлары тіркелген. Ритуксимаб қабылдаған РА бар пациенттерде B гепатитінің қайта белсенділену жағдайлары аса сирек тіркелген.

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан жағымсыз реакциялар

Жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан күрделі жағымсыз реакциялар жиілігі ритуксимаб қабылдаған пациенттерде 100 пациент-жылға 1,3 және плацебо қабылдаған пациенттерде 100 пациент-жылға 1,3 құрады. Ритуксимабпен емдеудің көп реттік курстары барысында жүрек тарапынан болатын барлық та, тек қана күрделі де жағымсыз реакциялар жиілігінің артуы тіркелмеген.

Неврологиялық бұзылулар

Қайтымды артқы энцефалопатия синдромы / қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромының даму жағдайлары тіркелген. Бұл көріністер қатарлас гипертензиямен немесе онсыз көру қабілетінің бұзылуымен, бас ауыруымен, құрысулармен және психикалық жай-күй өзгеруімен көрініс берді. Осы диагноздарды растау үшін ми көрінісін түсіру қажет. Анықталған жағдайларда қайтымды артқы энцефалопатия синдромын / қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромын дамытатын белгілі қауіп факторлары, соның ішінде, пациенттің негізгі ауруы, гипертензия, иммуносупрессиялық ем және / немесе химиялық ем болды.

Нейтропения

Ритуксимабпен емделу кезінде нейтропенияның даму жағдайлары тіркелді, олардың көпшілігі уақытша болды, жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесін иеленді. Нейтропения ритуксимаб енгізуден кейін бірнеше ай ішінде көрініс беруі мүмкін. Ритуксимаб қабылдаған 0,94% (13/1382) пациентте және плацебо қабылдаған 0,27% (2/731) пациентте ауыр нейтропения дамыды.

Тіркеуден кейінгі бақылау барысында нейтропения, соның ішінде ауыр кешеуілді және тұрақты нейтропения жағдайлары сирек кездескен, кейде олар өліммен аяқталған инфекциялардың дамуымен қатар жүрді.

Тері және тері асты шелі тарапынан бұзылулар

Кейбірі өліммен аяқталған уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы өте сирек тіркелді.

Зертханалық көрсеткіштер ауытқулары

Ритуксимаб қабылдаған РА бар пациенттерде гипогаммаглобулинемия сипатталған (IgG немесе IgM деңгейі қалыптың төменгі шегінен төмен). IgG немесе IgM деңгейінің төмендеуі пациенттерде инфекциялық аурулар жағдайлары жиілігінің артуымен қатар жүрмеген.

Ритуксимаб қабылдаған балаларда гипогаммаглобулинемияның даму жағдайлары жөнінде өздігінен келіп түскен хабарламалар мен жарияланымдардың шағын саны тіркелген. Осы көріністердің кейбірі ауыр болды және иммуноглобулинмен ұзақ мерзімді демеуші емді талап етті.

Балалар жасындағы пациенттерде В-жасушалар пулының ұзақ мерзімді сарқылу зардаптары туралы ақпарат жоқ.

Полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиитті емдеу кезіндегі тәжірибе

Жағымсыз құбылыстардың жиынтық кестесі

3 кестеде берілген жағымсыз дәрілік реакциялар ритуксимаб қабылдаған ≥ 5% пациентте көрініс берді.

3 кесте. Ритуксимаб алған ≥ 5% полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттерде, тіркеулік клиникалық зерттеудегі салыстыру тобы пациенттеріне қарағанда, 6 ай ішінде байқалған жағымсыз дәрілік реакциялар

Кейбір жағымсыз реакциялар сипаттамасы

Инфузиялық реакциялар

Полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит кезіндегі инфузиялық реакция инфузиядан кейін 24 сағат ішінде қауіпсіздігі бағаланатын қауымда туындаған және зерттеушілер инфузиямен байланысты деп қабылдаған кез келген жағамсыз құбылыс ретінде айқындалған. Ритуксимаб қабылдаған пациенттер арасында кем дегенде 12%-да инфузиялық реакциялар көрініс берген. Барлық инфузиялық реакциялар СТС жіктемесі бойынша 1-2 дәрежеде болды. Инфузиялық реакциялардың ең көп таралған көріністері цитокиндердің босап шығу синдромы, гиперемия, тамақтың тітіркенуі және тремор болды. Ритуксимаб вена ішіне глюкокортикоидтар енгізумен біріктіріп қолданылған, бұл осы құбылыстардың жиілігі мен ауырлығын азайтуы мүмкін.

Инфекциялар

Ритуксимаб қабылдаған пациенттерде инфекциялардың жалпы жиілігі 6-айлық бастапқы соңғы нүктеде 100 пациент-жылға шамамен 237 құрады (95% СА 197-285). Инфекциялар негізінен жоғарғы тыныс жолдарының инфекциялары, белдемелі герпес және ауырлығы жеңілден орташа дәрежеге дейінгі несеп шығару жолдарының инфекциялары түрінде болды. Күрделі инфекциялар жиілігі 100 пациент-жылға шамамен 25 құрады. Ритуксимаб тобында ең жиі хабарланатын күрделі инфекция 4% жиілікте пневмония болды.

Қатерлі жаңа түзілімдер

Ритуксимаб қабылдаған полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит бар пациенттерде қатерлі жаңа түзілімдердің даму жиілігі зерттеудің жалпы жабылған күнінде пациент-жылға 2,00 құрады (бақылау кезеңінің соңғы пациентпен аяқталуы). Ауруға шалдығудың стандартталған коэффициенттері негізінде қатерлі жаңа түзілімдерге ұшырау ANCA-астасқан васкулиті бар пациенттерде бұрын тіркелген ауруға шалдығу жиілігіне ұқсас болды.

Жүрек-қантамырлық жағымсыз реакциялар

Жүрек-қантамыр оқиғалары 6-айлық бастапқы соңғы нүктеде 100 пациент-жылға шамамен 273 жиілікте байқалды (95% СА 149-470). Күрделі кардиологиялық құбылыстар жиілігі 100 пациент-жылға 2,1 құрады (95% СА 3-15). Ең көп жиі құбылыстар тахикардия (4%) және жүрекшелер фибрилляциясы (3%) болды.

Неврологиялық бұзылулар

Аутоиммундық үдерістерде қайтымды артқы энцефалопатия синдромы / қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромының даму жағдайлары тіркелген. Бұл жағдайлар қатарлас гипертензиямен немесе онсыз көру қабілетінің бұзылуымен, бас ауырумен, құрысулармен және психикалық жай-күй өзгеруімен көрініс берді. Осы диагноздарды растау үшін ми көрінісін түсіру қажет. Анықталған жағдайларда қайтымды артқы энцефалопатия синдромы / қайтымды артқы лейкоэнцефалопатия синдромын дамытатын белгілі қауіп факторлары, соның ішінде, пациенттің негізгі ауруы, гипертензия, иммуносупрессиялық ем және / немесе химиялық ем болды.

В гепатитінің қайта белсенділенуі

Тіркеуден кейінгі бақылау барысында ритуксимаб қабылдаған полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит бар пациенттерде В гепатитінің қайта белсенділену жағдайларының шағын саны тіркелген. Осы жағдайлардың кейбірі өліммен аяқталған.

Гипогаммаглобулинемия

Гипогаммаглобулинемия (IgA, IgG немесе IgM деңгейі қалыптың төменгі шегінен төмен) ритуксимаб қабылдаған полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит бар пациенттерде тіркелген. Ритуксимаб тобында бастапқы сәтте иммуноглобулиндер деңгейлері қалыпты 27%, 58% және 51% пациентте, тиісінше, төмен IgA, IgG және IgM деңгейлері болды. Циклофосфамид тобында ондай пациенттер, тиісінше, 25%, 50% және 46% болды.

IgA, IgG немесе IgM деңгейі төмен пациенттерде инфекциялық аурулар жағдайлары жиілігінің немесе күрделі инфекциялар санының артуы байқалмаған.

Нейтропения

Ритуксимаб тобындағы 24% пациентте (бір курс) және циклофосфамид тобындағы 23% пациентте СТС жіктеуі бойынша 3 немесе одан жоғары дәрежеде нейтропенияның даму жағдайлары тіркелді. Нейтропенияның дамуы ритуксимаб қабылдаған пациенттерде күрделі инфекцияларға шалдығудың көбеюімен байланысты емес. Клиникалық зерттеулер барысында полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит бар пациенттерде ритуксимабтың көп реттік курстарының нейтропения дамуына әсері зерттелмеген.

Тері және тері асты шелі аурулары

Уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы өте сирек тіркелген. Жекелеген жағдайларда өліммен аяқталу орын алған.

Ықтималды жағымсыз реакциялар туралы деректер ұсыну

Дәрілік затты тіркеуден кейінгі ықтималды жағымсыз реакциялар туралы хабарлама маңызды әрекет болып табылады. Ол дәрілік заттың қауіп және пайда арақатынасына мониторинг өткізуді жалғастыру мүмкіндігін береді.

Ықтималды жағымсыз реакциялар туралы ақпарат жолдау үшін байланыс деректері:

«БИОКАД» компаниясы өкілі

Қазақстан Республикасы, 050050, Алматы қ., Рысқұлов к-сі, 62-11.

Тел.: 8(727) 397-31-51, электронды пошта: safety@biocad.ru, biocad@biocad.ru.

• әсер етуші затқа, тышқан ақуыздарына немесе қосымша заттардың кез келгеніне аса жоғары сезімталдық

• иммунитет тапшылығы айқын пациенттер

• жедел, ауыр инфекциялық аурулар

• ревматоидты артриті, полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттердегі ауыр жүрек жеткіліксіздігі (Нью-Йорк кардиологиялық қауымдастығының жіктеуі бойынша IV класс) немесе ауыр, бақыланбайтын жүрек аурулары

Сақтықпен

Анамнездегі тыныс алу жеткіліксіздігі немесе өкпенің ісік инфильтрациясы; айналымдағы қатерлі жасушалар саны > 25 × 109/л немесе жоғары ісіктік жүктемесі; нейтропения (1,5 × 109/л-ден аз), тромбоцитопения (75 × 109/л-ден аз); созылмалы инфекциялар.

Ритуксимабтың дәрілік өзара әрекеттесу деректері шектеулі.

Созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерде ритуксимабпен бірге қолдану флударабин мен циклофосфамид фармакокинетикалық көрсеткіштеріне ықпал етпеген. Бұдан бөлек, ритуксимаб фармакокинетикалық көрсеткіштеріне флударабин мен циклофосфамидтің ықпал етуі байқалмаған.

Ревматоидты артриті бар пациенттерде қолданғанда метотрексатпен бірге қолдану ритуксимабтың фармакокинетикалық көрсеткіштеріне ықпал етпеген.

Тышқан ақуыздарына антиденелер немесе антихимерлік антиденелер титрлері анықталған пациенттерде диагностикалық немесе емдік мақсаттарда моноклональді антиденелердің басқа препараттары тағайындалғанда аллергиялық реакцияларды немесе аса жоғары сезімталдық реакцияларын байқауға болады.

Ревматоидты артрит бар пациенттер арасында ритуксимабпен емделу барысындағы клиникалық мәнді инфекциялар жиілігі 100 пациент-жылға 6,01, ал кейінгі емдеу барысында 100 пациент-жылға 4,97 құрады.

Биологиялық дәрілік заттардың қолданылуын қадағалауды жақсарту үшін пациент картасында енгізілген өнімнің саудалық атауын нақты көрсету керек.

Үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ)

Ритуксимабпен емделуден кейін өліммен аяқталған ҮКЛ дамуының өте сирек жағдайлары тіркелген. Пациенттерді неврологиялық симптомдардың туындау/өршу жағдайларын немесе ҮКЛ дамуын көрсететін белгілерді анықтау үшін жүйелі тексеруден өткізу керек. ҮКЛ дамуына күдік туындаған жағдайда осы диагноз жоққа шығарылғанша емдеу тоқтатылуы тиіс. Дәрігер пациентті тексеруден өткізіп, симптомдардың жүйке жүйесі дисфункциясымен байланысын анықтауы тиіс, ал егер байланысты болса, байқалатын симптомдарды ҮКЛ туындату мүмкіндігін бағалау керек. Клиникалық қажеттілік болса, неврологпен кеңесу керек.

Күдік туындағанда дұрысы контрастылы күшейтумен МРТ-зерттеуін жүргізіп, JC-вирус ДНҚ анықтау үшін жұлын-ми сұйықтығын талдау және неврологиялық тексеруді қайталау керек.

Дәрігер пациент байқамауы мүмкін ҮКЛ көрсететін симптомдарға (мысалы, когнитивті, неврологиялық немесе психиатриялық көріністер) ерекше мұқият болуы тиіс. Пациенттерге өз жұптасын немесе күтім жасайтын тұлғаны ем алып жүргені жөнінде хабардар етуге кеңес беріледі, өйткені олар пациент өз бетінше анықтай алмайтын симптомдардың туындауын байқауы мүмкін.

Пациентте ҮКЛ дамыған жағдайда Ацеллбия® препаратымен емдеуді тоқтатып, әріқарай жаңғыртпау қажет.

Иммунтапшылығы және ҮКЛ бар пациенттерде иммундық жүйе функциясы қалыпқа келгенде жай-күйдің тұрақтану немесе жақсару жағдайлары байқалған. ҮКЛ ерте анықталуының және Ацеллбия® препаратымен емдеуді тоқтата тұрудың осыған ұқсас нәтиженің тұрақтануына немесе жақсаруына әкелі мүмкіндігі белгісіз күйде қалады.

Ходжкиндік емес лимфома және созылмалы лимфолейкоз

Инфузиялық реакциялар

Ритуксимаб енгізілгенде инфузиялық реакциялар байқалды. Ацеллбия® препаратын енгізу кезінде инфузиялық реакциялардың дамуы цитокиндердің және/немесе басқа медиаторлардың босап шығу себебінен болуы мүмкін. Цитокиндердің босап шығу синдромы аса жоғары сезімталдықтың жедел реакцияларынан клиникалық тұрғыда ерекшеленбеуі мүмкін.

Цитокиндердің босап шығу синдромын, ісік лизисі синдромын, анафилаксиялық реакцияларды және аса жоғары сезімталдық реакцияларын қамтитын осы реакциялар тобы төменде сипатталған.

Вена ішіне енгізуге арналған ритуксимаб препаратын тіркеуден кейін қолдану кезеңінде сипатталған өліммен аяқталатын ауыр инфузиялық реакциялар туралы хабарламалар бар. Реакциялар бірінші венаішілік ритуксимаб инфузиясы басталған соң 30 мин – 2 сағат шегінде дамыған. Олар өкпе тарапынан көріністер сипатында болды, кейбір жағдайларда жылдам ісік лизисі және ісік лизисі синдромының көріністері, сондай-ақ артериялық қысымның төмендеуі, қызба, қалтырау, діріл, есекжем, ангионевроздық ісіну және басқа симптомдар байқалды.

Цитокиндердің босап шығу синдромы айқындылығының ауыр дәрежесі бронх түйілуімен және гипоксиямен жиі қатар жүретін ауыр ентігумен, сондай-ақ қызба, қалтырау, діріл, есекжем, ангионевроздық ісінумен сипатталады. Бұл синдром гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гиперфосфатемия, жедел бүйрек жеткіліксіздігі, лактатдегидрогеназаның (ЛДГ) жоғары белсенділігі сияқты ісік лизисі синдромының кейбір көріністерімен қатар жүруі мүмкін, одан басқа, оның көріністері жедел тыныс алу жеткіліксіздігіне және өлімге әкелуі мүмкін. Жедел тыныс алу жеткіліксіздігі кеуде қуысы рентгенограммасынан көрінетін өкпенің интерстициальді инфильтрациясымен немесе ісінуімен қатар жүруі мүмкін. Синдром алғашқы инфузия басталған соң бір немесе екі сағат ішінде жиі көрініс береді. Анамнезінде өкпе жеткіліксіздігі немесе өкпенің ісікті инфильтрациясы бар пациенттер қауіп тобында болады және емдеуді аса сақтықпен жалғастыруы тиіс.

Ауыр цитокиндердің босап шығу синдромының дамуында препарат инфузиясы дереу тоқтатылуы тиіс, пациенттерге белсенді симптоматикалық ем көрсетілуі тиіс. Симптоматиканың бастапқы жақсаруы күрт нашарлаумен өзгеруі мүмкін, сондықтан пациенттер ісік лизисі синдромы немесе өкпе инфильтрациясы толық басылғанша немесе осы диагноздар алып тасталғанша мұқият қадағалауда болуы тиіс. Пациенттерді белгілер мен симптомдар толық басылған соң барып әріқарай емдеу сирек жағдайларда цитокиндер босап шығуының ауыр синдромын қайта туындатты.

Цитокиндердің босап шығуының аса ауыр синдромы қаупі ерекше жоғары болуы мүмкін ісік жүктемесі жоғары немесе айналымдағы қатерлі жасушаларының саны көп (≥25 × 109/л)  науқастарға (мысалы, созылмалы лимфолейкозда) Ацеллбия® препараты өте сақтықпен, мұқият қадағалаумен тағайындалу керек. Ондай науқастарға препараттың алғашқы инфузиясын баяу жылдамдықпен енгізу немесе бірінші емдеу циклы кезінде және егер Ацеллбия® препаратын енгізер алдында айналымдағы қатерлі жасушалар саны >25 × 109/л деңгейінде сақталса, келесі циклдердің әрқайсысында препарат дозасын екі күнге бөлу керек.

Жағымсыз инфузиялық реакциялар барлық түрінде ритуксимаб қабылдаған пациенттердің 77%-да (10% пациентте гипотензиямен және бронх түйілуімен қатар жүретін цитокиндердің босап шығу синдромын қоса) байқалған. Бұл симптомдар, әдетте, ритуксимаб инфузиясын тоқтатқанда және қызу түсіретін әрі антигистаминдік препараттармен, сондай-ақ жекелеген жағдайларда оттегімен, вена ішіне физиологиялық ерітіндімен, бронходилататорлармен және глюкокортикоидтармен емдегенде басылды. Ауыр реакциялар туралы мәліметтерді жоғарыдағы цитокиндердің босап шығу синдромы туралы бөлімнен қараңыз.

Пациенттерге ақуыз препараттарын вена ішіне енгізуден кейін анафилаксиялық және басқа аса жоғары сезімталдық реакциялары тіркелді. Цитокиндердің босап шығу синдромынан ерекшелігі, шын мәніндегі аса жоғары сезімталдық реакциялары, әдетте, инфузия басталған соң бірнеше минут ішінде туындайды. Ацеллбия® препаратын вена ішіне енгізгенде анафилаксиялық реакциялардың және басқа аса жоғары сезімталдық реакцияларының даму мүмкіндігі зор екеніне байланысты, оларды басатын дәрілер: эпинефрин (адреналин), антигистаминдік және глюкокортикостероидты препараттар қолда болуы қажет. Анафилаксияның клиникалық көріністері цитокиндердің босап шығу синдромының клиникалық көріністеріне ұқсас болуы мүмкін (жоғарыда сипатталған).

Цитокиндердің босап шығуымен байланысты реакциялар көрінісі туралы хабарламаларға қарағанда, аса жоғары сезімталдықпен байланысты реакциялар көрінісі туралы хабарламалар сирек кездеседі.

Миокард инфарктісі, жүрекшелер фибрилляциясы, өкпе ісінуі және жедел қайтымды тромбоцитопения дамыған жағдайлар тіркелген.

Ацеллбия® препаратын енгізгенде гипотензияның даму мүмкіндігіне орай, Ацеллбия® препаратының инфузиясынан кем дегенде 12 сағат бұрын гипертензияға қарсы дәрілік заттарды қабылдамау керек.

Жүрек тарапынан бұзылулар

Ритуксимаб қабылдаған пациенттерде стенокардия, аритмия, жүрекшелер жыпылықтауы мен дірілдеуін қоса, жүрек жеткіліксіздігі және миокард инфарктісі туындаған жағдайлар байқалған. Анамнезінде жүрек аурулары бар және/немесе кардиоуытты химиялық ем қабылдайтын пациенттер мұқият қадағалауда болуы тиіс.

Гематологиялық уыттану

Ацеллбия® препаратымен монотерапия миелосупрессиялық әсер көрсетпесе де, 1,5 × 109/л аз нейтропенияда және/немесе 75 × 109/л аз тромбоцитопенияда препаратты тағайындағанда сақ болу қажет, өйткені ондай пациенттерде оны клиникалық қолдану тәжірибесі шектеулі. Ритуксимаб сүйек кемігінің аутологиялық трансплантациясынан кейінгі 21 пациентті емдеу үшін және миелоуыттану құбылыстарының туындауынсыз сүйек кемігінің функциясы бұзылуы мүмкін басқа қауіп топтарындағы пациенттерде қолданылды. Ацеллбия® препаратымен ем барысында, нейтрофилдер мен тромбоциттер санын есептеуді қоса, жүйелі түрде шеткері қанға толық талдау жасау қажет.

Инфекциялар

Ацеллбия® препаратымен емделу кезінде пациенттерде күрделі, соның ішінде өліммен аяқталатын инфекциялық аурулар дамуы мүмкін. Ацеллбия® препаратын ауыр белсенді инфекциясы бар пациенттерге тағайындауға болмайды (мысалы, туберкулез, сепсис және оппортунистік инфекциялар.

Дәрігерлер қайталамалы немесе созылмалы инфекциялық аурулары, сондай-ақ күрделі инфекциялардың дамуына бейімдейтін өзге қатарлас аурулары бар пациенттерді емдеу үшін Ацеллбия® препаратын пайдаланғанда сақтық танытуы тиіс.

Ритуксимаб қабылдаған пациенттерде В гепатитінің қайта белсенділену жағдайлары, соның ішінде өліммен аяқталатын фульминантты гепатит тіркелген. Осы пациенттердің көпшілігі цитоуытты химиялық ем де қабылдаған. Қайталамалы/рефрактерлі созылмалы лимфолейкоз бар пациенттер қауымында жүргізілген бір зерттеуден алынған қолда бар шектеулі ақпарат ритуксимабпен емдеу бастапқы B гепатиті инфекциясының нәтижесін нашарлатады деп болжауға мүмкіндік береді. Ацеллбия® препаратын тағайындау алдында барлық пациенттер В гепатитіне скринингтен өтуі тиіс. Ең аз тестілер жинағында HbsAg және HbcAb анықтамалары қамтылуы тиіс; тестілер тізбесін жергілікті нұсқауларға сәйкес толықтыруға болады. Ацеллбия® препаратын белсенді В гепатиті бар пациенттерді емдеу үшін қолдануға болмайды. B гепатитінің кез келген оң серологиялық маркерлері бар пациенттер ритуксимаб қолданар алдында дәрігер-гепатологпен кеңесу керек; ондай пациенттерге қатысты тиісті мониторинг өткізіп, жергілікті стандарттарға сәйкес B гепатиті вирусының қайта белсенділену профилактикасы бойынша шаралар қабылдау қажет.

Ходжкиндік емес лимфома және созылмалы лимфолейкоз бар пациенттерде ритуксимаб қолданылғанда өте сирек жағдайларда ҮКЛ жағдайлары байқалды. Пациенттердің көпшілігі ритуксимабты химиялық еммен біріктіріп немесе гемопоэздік дің жасушаларының трансплантациясымен біріктірілімде қабылдады.

Иммунизация 

Ходжкиндік емес лимфома мен созылмалы лимфолейкоз бар пациенттерді Ацеллбия® препаратымен емдеуден кейін тірі вирустық вакциналармен иммунизациялау қауіпсіздігі зерттелмеген, тірі вирустық вакциналармен вакцинациялау ұсынылмайды. Ондай пациенттерді белсенділігі жойылған вакциналармен вакцинациялауға болады, алайда вакцинадан кейін жауап әлсіз болуы мүмкін. Қатерлілік дәрежесі төмен қайталамалы ходжкиндік емес лимфома бар пациенттерде рандомизацияланбаған зерттеуде, ритуксимаб қабылдамаған пациенттермен салыстырғанда, күл анатоксинін және KHL-неоантиген (КНL – фиссурелия моллюск гемоцианин) енгізуге жауап беру жиілігінің төмендеуі байқалған (тиісінше, 16% қарсы 81% және 4% қарсы 76% (бағалау критерийі – антиденелер титрінің 2 еседен артық жоғарылауы)). Аурулардың ұқсастығын ескеріп, созылмалы лимфолейкоз бар пациенттер үшін де сол деректерді алуға болады деп жорамалданады, бірақ бұл бағытта клиникалық зерттеулер жүргізілмеген.

Антигендер жинағына антиденелер титрінің орта шамасы (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, паротит, қызамық, желшешек) ритуксимабпен емдеуден кейін, емдеуге дейінгі деңгеймен салыстырғанда, кем дегенде, 6 ай бойы өзгермеген.

Тері реакциялары

Ритуксимабпен ем кезінде бірқатар жағдайларда өліммен аяқталатын уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы сияқты терінің ауыр реакцияларының даму жағдайлары тіркелген. Осындай реакциялар анықталғанда және олардың Ацеллбиямен® байланысты екеніне күдік туындағанда препаратты қолдануды тоқтатып, әріқарай жаңғыртпаған жөн.

Ревматоидты артрит, полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит

Метотрексатпен ем қабылдамаған ревматоидты артрит бар пациенттер

Метотрексатпен ем қабылдамаған ревматоидты артрит бар пациенттерді емдеу үшін ритуксимаб пайдалану ұсынылмайды, өйткені осы науқастар тобы үшін пайда-қауіп қатынасының қолайлылығы туралы нақты деректер жоқ.

Инфузиялық реакциялар

Ацеллбия® препараты енгізілгенде инфузиялық реакциялар байқалған. Ацеллбия® препаратын енгізгенде инфузиялық реакциялардың дамуы цитокиндердің және/немесе басқа медиаторлардың босап шығу себебінен болуы мүмкін. Ацеллбия® препаратының әр инфузиясының алдында қызу түсіретін/ауыруды басатын және антигистаминдік препараттармен премедикация жүргізу қажет. Бұдан бөлек, Ацеллбия® препаратының әр инфузиясының алдында ревматоидты артритпен науқастар инфузиялық реакциялар жиілігі мен ауырлығын азайту үшін глюкокортикостероидтармен премедикация алуы тиіс.

Тіркеуден кейінгі бақылауда ревматоидты артритпен науқастарда өліммен аяқталатын ауыр инфузиялық реакциялар тіркелген. Ревматоидты артрит бар пациенттер қатысқан клиникалық зерттеулер жағдайында инфузиялық реакция оқиғаларының көпшілігі жеңіл немесе орташа ауырлық дәрежесінде болды. Ең көп жиі аллергиялық реакциялар: бас ауыру, қышыну, тамақ жыбырлауын сезіну, қан кернеулер, бөртпе, есекжем, артериялық қысымның көтерілуі және қызба байқалды. Инфузиялық реакциялар кез келген емдеу курсының бірінші инфузиясынан кейін, екінші инфузиядан кейінгіге қарағанда, жиірек байқалды; орындалған курстар санының көбеюімен реакциялар жиілігі төмендеді. Инфузиялық реакциялар, әдетте, ритуксимаб енгізуді баяулатудан немесе үзуден және дәрі-дәрмектік ем (қызу түсіретін, антигистаминдік дәрілер және, қажет болса, оттегі, вена ішіне тұз ерітінділерін, бронходилататорлар, глюкокортикостероидтар енгізу) тағайындаудан кейін басылды. Жүрек-қантамыр жүйесінің аурулары бар, сонымен қатар бұрын жүрек және өкпе тарапынан жағымсыз реакциялары білінген пациенттерді мұқият қадағалау қажет. Инфузиялық реакциялар дамығанда, олардың ауырлығына және қажетті емдеуге қарай, ритуксимаб енгізуді уақытша тоқтата тұру немесе тоқтату керек. Көпшілік жағдайларда симптоматика толық жойылған соң инфузияны алдыңғысынан 50% құрайтын жылдамдықпен (мысалы, 100 мг/сағат орнына 50 мг/сағат) жаңғыртуға болады.

Ацеллбия® препаратын енгізгенде аса жоғары сезімталдық реакцияларының даму мүмкіндігіне байланысты оларды басатын дәрілер: эпинефрин (адреналин), антигистаминдік және глюкокортикостероидты препараттар қолда болуы қажет.

Ритуксимабты орташа білінетін жүрек жеткіліксіздігі (NYHA жіктемесі бойынша III класс) немесе бақыланбайтын ауыр жүрек-қантамыр аурулары бар пациенттерді емдеуге қолдану қауіпсіздігі туралы деректер жоқ. Ритуксимаб қабылдаған бастапқы жүрек ишемиясы бар пациенттерде сәйкесті жай-күйлер симптомдарының көрінісі, мысалы, стенокардия, сондай-ақ жүрекшелер дірілдеуі мен жыпылықтауы байқалды. Жүрек ауруы бар немесе осының алдында жүрек-өкпелік жағымсыз реакциялары болған пациенттерге Ацеллбия® препаратымен емделу кезеңінде ерекше көңіл бөлу қажет болады және емдеу мүмкіндігін қарастырғанда олардағы жүрек-қантамырлық асқынулардың даму қаупі ескерілуі тиіс. Препаратты енгізу кезінде оларды мұқият қадағалау керек.

Гипотензияның дамуы мүмкін екеніне орай, Ацеллбия® препаратының инфузиясынан кем дегенде 12 сағат бұрын гипертензияға қарсы дәрілік заттарды қабылдаудан бас тарту керек.

Инфузиялық реакциялар полиангиитпен гранулематозы және микроскопиялық полиангииті бар пациенттерде ревматоидты артриті бар пациенттердегі клиникалық зерттеулер аясында байқалғандарға ұқсас болды.

Жүрек тарапынан бұзылулар

Ритуксимабпен емдеу аясында стенокардия немесе аритмияның (жүрекшелер дірілдеуі мен фибрилляциясы), жүрек жеткіліксіздігі немесе миокард инфарктісінің дамуы мүмкін екеніне байланысты, анамнезінде жүрек аурулары бар пациенттерді мұқият қадағалау талап етіледі.

Инфекциялар

Ацеллбия® препаратының әсер ету механизмін және қалыпты иммундық жауапқа демеу көрсетудегі B-лимфоциттердің маңызды рөлін ескеріп, пациенттерде Ацеллбия® препаратымен емдеу салдарынан инфекция қаупі жоғары деп жорамалдауға болады.

Пациенттерде ритуксимабпен емделу барысында күрделі, соның ішінде өліммен аяқталатын инфекциялық аурулар туындауы мүмкін. Ацеллбия® препаратын белсенді ауыр инфекциясы немесе айқын иммундық тапшылығы (СD4+, CD8+ жасушаларының өте төмен деңгейі) бар пациенттерге тағайындауға болмайды. Анамнезінде қайталамалы немесе созылмалы инфекция болған пациенттерге немесе күрделі инфекциялардың дамуына бейімдейтін жағдайлар, мысалы, гипогаммаглобулинемия болғанда Ацеллбия® препаратын тағайындау мәселесін шешерде сақ болу керек. Ацеллбия® препаратымен емдеуді бастар алдында иммуноглобулиндер деңгейін анықтау ұсынылады.

Ацеллбия® препаратымен емнен кейін туындаған инфекция белгілері бар пациенттерді дер мезгілінде тексеруден өткізіп, тиісті үлгіде емдеу керек. Ацеллбия® препаратының келесі емдеу курсы алдында пациенттер қайта тексерілуі тиіс, инфекциялық аурулардың пайда болу қаупі бағалануы тиіс.

Ревматоидты артрит және аутоиммундық аурулармен, соның ішінде жүйелі қызыл жегі (ЖҚЖ) және васкулитпен науқастарды емдеуге ритуксимаб пайдаланудан кейін өліммен аяқталатын үдемелі көп ошақты лейкоэнцефалопатия (ҮКЛ) өте сирек жағдайлары тіркелген.

В гепатиті

Ревматоидты артрит, полиангиитпен гранулематоз және микроскопиялық полиангиит бар пациенттерде ритуксимаб қолданылғанда В гепатитінің қайта белсенділену (соның ішінде өліммен аяқталатын) жағдайлары байқалған. Ацеллбия® препаратын тағайындау алдында барлық пациенттер B гепатиті вирусын анықтау скринингінен өту керек. Ең аз тестілер жинағында HBsAg және HBсAb анықтамасы қамтылуы тиіс, тестілер тізбесін жергілікті нұсқауларға сәйкес толықтыруға болады. Ацеллбия® препаратын белсенді В гепатиті бар пациенттерді емдеу үшін қолдануға болмайды. В гепатитінің оң серологиялық маркерлері бар пациенттерге Ацеллбия® препаратын қолданар алдында дәрігер-гепатологпен кеңесу керек; осындай пациенттерге қатысты тиісті мониторинг өткізіп, жергілікті стандарттарға сәйкес В гепатитінің қайта белсенділену профилактикасы бойынша шаралар қабылдау қажет.

Кешеуілдеген нейтропения

Ацеллбия® препаратының әр курсы алдында, ем аяқталған соң тура 6 ай өткенше жүйелі түрде, сондай-ақ инфекция белгілері туындаған жағдайда нейтрофилдер санын өлшеу ұсынылады.

Тері реакциялары

Ритуксимабпен емделгенде бірқатар жағдайларда өліммен аяқталатын уытты эпидермалық некролиз (Лайелл синдромы) және Стивенс-Джонсон синдромы сияқты ауыр тері реакцияларының даму жағдайлары тіркелген. Осындай реакциялар анықталғанда және олардың Ацеллбия® препаратымен байланысты екенінен күдіктенгенде емдеуді тоқтату және жаңғыртпау керек.

Иммунизация

Ацеллбия® препаратын қолданар алдында пациенттің вакциналық статусын зерттеп, иммунизация бойынша тиісті нұсқауларға сай әрекет ету керек. Вакцинация Ацеллбия® препаратын алғаш енгізуден кемінде 4 апта бұрын аяқталу керек.

Ацеллбия® препаратымен емдеуден кейін тірі вирустық вакциналармен иммунизациялау қауіпсіздігі зерттелмеген. Ацеллбия® препаратымен емделу кезінде немесе шеткері В-жасушалар пулы сарқылғанда тірі вирустық вакциналармен вакцинациялау ұсынылмайды. Белсенділігі жойылған вакциналармен вакцинациялауға болады, алайда ондай вакциналарға жауап беру жиілігі төмендеуі мүмкін.

Ревматоидты артрит бар пациенттерде ритуксимабпен және метотрексатпен 6 ай емделуден соң, метотрексат емімен салыстырғанда, күл анатоксинін енгізуге жауап беру жиілігінің ұқсас екені байқалды (тиісінше, 39% және 42%), сондай-ақ полисахаридті пневмококк вакцинасын (43% және 82%, тиісінше, пневмококк антиденелерінің кем дегенде 2 серотипі), КНL-неоантигенін (тиісінше, 47% және 93%) енгізуге жауап беру жиілігінің төмендеуі байқалды. Ацеллбия® препаратымен емделу кезінде белсенділігі жойылған вакциналармен вакцинациялау қажет болған жағдайда ол қайталап емдеу курсынан кемінде 4 апта бұрын аяқталуы тиіс.

Ритуксимабпен ем қабылдаған және Streptococcus pneumonia, Influenza, паротит, қызамық, желшешек және сіреспе анатоксиніне антиденелер титрі оң болатын ревматоидты артрит бар пациенттер саны ритуксимабпен емдеу басталғанша және одан кейін 1 жылдан соң өзгермеген.

Ревматоидты артритте ревматизмге қарсы басқа препараттар пайдаланылатын қатарлас және (немесе) кейінгі ем

Ацеллбия® препаратын «Ревматоидты артрит» бөлімінде көрсетілген көрсетілімдері және дозалануымен ерекшеленетін ревматизмге қарсы препараттармен бірге пайдалану ұсынылмайды.

Ритуксимабпен емделуден кейін ревматизмге қарсы басқа препараттарды (соның ішінде ІНФ тежегіштерін және басқа биопрепараттарды) бірізді қолдану қауіпсіздігін толық бағалауға қажетті клиникалық зерттеулердің деректер көлемі шектеулі.

Қолда бар мәліметтер бұрын ритуксимаб қабылдаған, ал кейіннен аурудың ағымын өзгертетін ем қабылдайтын науқастарда клиникалық мәнді инфекциялардың даму жиілігі өзгеріссіз күйде қалады деп қорытынды жасау мүмкіндігін береді. Алайда, егер биологиялық агенттер және (немесе) базистік препараттар Ацеллбия® препаратымен емнен кейін тез арада пайдаланылса, инфекция белгілерін анықтау үшін пациенттерді мұқият қадағалау керек.

Қатерлі жаңа түзілімдер

Иммуномодуляциялау препараттарын қолдану қатерлі жаңа түзілімдердің туындау қаупін арттыруы мүмкін. Ревматоидты артритпен науқастарды емдеуге ритуксимаб қолданудың шектеулі тәжірибесіне негізделген деректер қатерлі жаңа түзілімдердің туындау қаупін арттыруы мүмкіндігін растауға мүмкіндік бермейді. Дегенмен де, осы тұста ауқымды ісіктер дамуы мүмкін қауіпті жоққа шығаруға болмайды.

Фертильділік, жүктілік және лактация

Фертильділік

Зерттеулерде ритуксимабтың тұқым өрбіту ағзаларына қолайсыз әсер етуі анықталмаған.

Ерлер мен әйелдердегі контрацепция

В-жасушалар пулы сарқылған пациенттер организмінен ритуксимабтың ұзақ уақыт шығарылу кезеңіне байланысты бала туу потенциалы сақталған әйелдер Ацеллбия® препаратымен емделу кезеңінде және ол аяқталған соң 12 ай бойы тиімді контрацепция әдістерін пайдалануы тиіс.

Жүктілік

G иммуноглобулиндері (IgG) плацентарлық бөгет арқылы өтуге қабілетті.

Клиникалық зерттеулерде ритуксимаб жүктілік кезінде әйелдерге тағайындалғанда жаңа туған нәрестелердегі В-жасушалар деңгейі зерттелмеген. Жүктілік кезінде аналары ритуксимаб қабылдаған кейбір жаңа туған нәрестелерде В-жасушалар пулының уақытша сарқылуы мен лимфоцитопения байқалған. Жүкті әйелдерде препарат тиімділігі мен қауіпсіздігі дәлелденбеген. Осы себептерге орай, көзделетін пайдасы қаупінен асып кететін жағдайлардан басқа, жүкті әйелдерге Ацеллбия® препаратын тағайындау ұсынылмайды.

Бала емізу

Ритуксимабтың емшек сүтімен бөлінуі белгісіз. Ана қанында айналатын IgG, класс иммуноглобулиндерінің емшек сүтімен бөлінетінін есепке алып, Ацеллбия® препаратымен емделу кезінде және одан кейін 12 ай бойы бала емізбеген жөн.

Дәрілік заттың көлік құралын немесе қауіптілігі зор механизмдерді басқару қабілетіне әсер ету ерекшеліктері

Ацеллбия® препаратының машиналар мен механизмдерді басқару және олармен жұмыс істеу қабілетіне ықпал етуі белгісіз, әйтсе де, фармакологиялық белсенділігі мен сипатталған жағымсыз құбылыстары осындай әсерін болжауға негіз бола алмайды.

Адамдағы клиникалық зерттеулер аясында ұсынылуынан жоғары дозаларында ритуксимаб қолдану тәжірибесі шектеулі. Ең жоғары 5000 мг (2250 мг/м2) дозасы созылмалы лимфолейкозы бар пациенттерге дозалардың жоғарылауымен клиникалық зерттеулер аясында тағайындалған, қосымша қауіпсіздік деректері алынбаған.

Артық дозалану анықталған жағдайда препараттың инфузиясын дереу тоқтатып, пациенттің жай-күйін мұқият қадағалау керек.

Тіркеуден кейінгі бақылау кезінде ритуксимабпен артық дозаланудың бес жағдайы хабарланған. Үш жағдайда жағымсыз құбылыстар хабарланбаған. Артық дозалану асқынулары арасында тұмау тәрізді симптомдар (ритуксимаб дозасы1,8 г) және өліммен аяқталатын тыныс алу жеткіліксіздігі (ритуксимаб дозасы 2,0 г) байқалған.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған концентрат, 10 мг/мл.

Резеңке тығындармен тығындалған, «flip-off» типті пластик қақпағы бар алюминий қалпақшалармен қаусырылған I гидролитикалық класты түссіз бейтарап шыныдан жасалған құтыларда 10 мл немесе 50 мл препараттан. Әр құтыға өздігінен желімденетін заттаңба жапсырылады.

ПВХ үлбірінен жасалған пішінді ұяшықты қаптамада 2 құтыдан (көлемі 10 мл). Пішінді ұяшықты 1 қаптамадан медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынады.

Медициналық қолдану жөніндегі мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге 1 құтыдан (көлемі 50 мл) картон қорапшаға салынады.

Жарықтан қорғалған жерде, 2-ден 8 °С дейінгі температурада сақтау керек.

Мұздатып қатыруға болмайды.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек.

2 жыл 6 ай

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін қолдануға болмайды.

Рецепт арқылы

«БИОКАД» ЖАҚ, Ресей Федерациясы.

Заңды мекенжайы: Ресей Федерациясы, 198515, Санкт-Петербор қ., Петродворцовый ауданы, Стрельна кенті, Связь көшесі, 34 үй, А литер.

Орналасқан мекенжайы: Ресей Федерациясы, 143422, Мәскеу облысы, Красногор ауданы, Петрово-Дальнее селосы; телефон: +7(495) 992-66-28; факс: +7(495)992-82-98; e-mail: biocad@biocad.ru

Тіркеу куәлігінің ұстаушысы

«БИОКАД» ЖАҚ, Ресей Федерациясы.

Қазақстан Республикасы аумағында тұтынушылардан дәрілік заттың сапасына қатысты шағымдар(ұсыныстар) қабылдайтын ұйымның атауы мен мекенжайы

«БИОКАД» ЖАҚ компаниясы өкілі

Қазақстан Республикасы, 050050, Алматы қ., Рысқұлов к-сі, 62-11.

Тел.: 8 (727) 397-31-51, электронды пошта: biocad_QANC@biocad.ru, biocad@biocad.ru.

Қазақстан Республикасы аумағында дәрілік заттың тіркеуден кейінгі қауіпсіздігін қадағалауға жауапты ұйымның атауы мен мекенжайы

«БИОКАД» компаниясы өкілі

Қазақстан Республикасы, 050050, Алматы қ., Рысқұлов к-сі, 62-11.

Тел.: 8 (727) 397-31-51, электронды пошта: safety@biocad.ru, biocad@biocad.ru.