Алвоксед (500 мг)

Алвоксед

Пеметрексед

Инфузия үшін ерітінді дайындауға арналған лиофилизат, 100 мг, 500 мг

Бір құтының ішінде

белсенді зат – 100 мг, 500 мг пеметрексед (динатрий пеметрекседі түрінде)

қосымша заттар: маннитол, натрий гидроксиді және/немесе хлорсутек қышқылы рН 7.2 дейін

Ақтан ашық сары түске дейінгі лиофилизацияланған ұнтақ.

Ісікке қарсы препараттар. Антиметаболиттер. Фолий қышқылының аналогтары. Пеметрексед.

АТХ коды L01BA04

Фармакокинетикасы

Фармакодинамикасы

Пеметрексед тимидинді және пуринді нуклеотидтердің биосинтезінде негізгі фолат-тәуелді энзимдер болып табылатын тимидилат-синтетазаны (ТS), дигидрофолат-редуктазаны (DHFR), глицинамид-рибонуклеотид-формилтрансферазаны (GARFT) тежейтін көп мақсатты антифолат болып табылады. Пеметрексед жасушаларға қалпына келтірілген фолаттарды тасымалдаушының және ақуыздық фолат-байланыстыратын тасымалдаушы жүйелердің жәрдемімен түседі, онда олар фолил-полиглутамат-синтетаза энзимінің жәрдемімен полиглутаматтық түрлерге тез және тиімді түрде айналады. Полиглутаматтық түрлер жасушаларда іркіледі және тимидилат-синтетазаның (ТS) және глицинамид-рибонуклеотид-формилтранс-феразаның (GARFT) өте мықты тежегіштері болып табылады. Полиглутамация – бұл уақытқа және концентрацияға тәуелді үдеріс, ол ісік жасушаларында және, аз дәрежеде қалыпты тіндерде кездеседі. Полиглутамацияланған метаболиттерде жартылай шығарылу кезеңі ұзарады, соның салдарынан препараттың ісік жасушаларындағы әсері артады.

• жергілікті таралған немесе метастаздық жалпақ жасушалы емес ұсақ жасушалы емес өкпе обыры бар пациенттерді, сквамозды жасушалардың гистологиясымен доминацияланатын жағдайларды қоспағанда, алғашқы емдеуде цисплатинмен біріктіріп

• жергілікті таралған немесе метастаздық ұсақ жасушалы емес өкпе обыры бар, ауруы платина препараттарының негізіндегі алғашқы желілі химиотерапияның төрт циклінен кейін өршіген пациенттерге демеуші ем жүргізу үшін монотерапия түрінде

• жергілікті таралған немесе метастаздық жалпақ жасушалы емес ұсақ жасушалы емес өкпе обыры бар, сквамозды жасушалардың гистологиясымен доминацияланатын жағдайларды қоспағанда, екінші желілі ем жүргізу үшін монотерапия түрінде

• бұрын химиотерапия қабылдамаған, плевраның неоперабельді қатерлі мезотелиомасы бар пациенттерді емдеу үшін цисплатинмен біріктіріп

Цисплатинмен біріктіріп емдеу

Монотерапия

Пеметрекседтің ұсынылған дозасы – әрбір 21 күндік циклдің алғашқы күні 500 мг/м2.

Пеметрекседті қолдануды бастар алдындағы нұсқаулар

Пеметрекседпен емдеуді бастаудан 1 күн бұрын, енгізген күні және кейінгі күндері пеметрекседті енгізуден кейінгі күндері дексаметазонды (немесе аналогын) күніне 2 рет 4 мг дозада тағайындау тері реакцияларының жиілігін және айқындылығын төмендетеді.

Пеметрексед қабылдап жүрген пациенттерге, препараттың уыттылығын азайту үшін, фолий қышқылының препараттары немесе құрамында тәуліктік дозадағы фолий қышқылы бар мультивитаминдер тағайындалуы тиіс.

Фолий қышқылы тәуліктік дозада (350 мкг-ден 1000 мкг-ге дейін, орта есеппен 400 мкг) пеметрекседті алғаш енгізер алдында 7 күн бойы ең кемінде 5 күн тағайындалуы тиіс, және мұндай дозалау емдеудің бүкіл циклі ішінде және пеметрекседті соңғы енгізуден кейін 21 күн бойы жалғастырылуы тиіс. Пациенттерге сондай-ақ пеметрекседті алғаш енгізер алдында 7 күн бойы және содан кейін емдеуді бастағаннан кейінгі әрбір 3 цикл сайын бұлшықет ішіне В12 дәруменін 1000 мкг дозада бір реттік енгізу қажет. Кейіннен В12 дәруменін осы дозада енгізу пеметрекседті енгізген күні жүргізілуі мүмкін.

Мониторингілеу

Препараттың әрбір дозасын енгізер алдында пеметрексед қолданып жүрген пациенттерде, лейкоциттерді дифференциялауды және тромбоциттер санын анықтауды қоса, қанға толық талдау жүргізу қажет. Химиотерапияның әрбір циклін бастар алдында бүйрек және бауыр функциясына баға беру үшін қанға биохимиялық талдау жүргізу қажет. Химиотерапияның кез келген циклін бастар алдында нейтрофилдердің абсолюттік саны ≥1500 жасуша/мм3 және тромбоциттерде ≥100000 жасуша/мм3 болуы тиіс. Креатинин клиренсі ≥45 мл/мин болуы тиіс. Жалпы билирубин жоғары қалып шегінен 1,5 еседен көпке аспауы тиіс. Сілтілік фосфатазаның (СФ), аспартатаминотрансферазаның (АСТ) және аланинаминотрансферазаның (АЛТ) деңгейлері жоғары қалып шегінен 3 еседен көпке аспауы тиіс. Бауыр ісіктері бар болған жағдайда СФ, АСТ және АЛТ мөлшері жоғары қалып шегінен ≤5 есе болса, қолдануға жарамды болады.

Дозаны төмендету жөніндегі нұсқаулар

Курсті қайталау алдында дозаны түзету гематологиялық көрсеткіштердің өте төмен шегіне немесе емдеудің алдыңғы циклі ішінде гематологиялық емес ең жоғары уыттылыққа негізделуі тиіс. Емдеу уыттылықтан қалпына келтіру мақсатында кейінге қалдырылуы мүмкін. Қалпына келу шамасына қарай, пациенттер пеметрекседті монотерапия немесе цисплатинмен біріктіріп қолдануға жататын 1-3 кестелердегі нұсқауларды пайдалана отырып, емдеуді жалғастыруы қажет.

1 кесте

а Бұл кpитеpийлер ≥ 2 дәрежеде қан кету анықтамасына сәйкес келеді, Обырды Зерттейтін Ұлттық Институттың Жалпы қабылданған Уыттылық Критерийлеріне сәйкес, веpсия 2 (CTC v2.0; NCI 1998).

Гематологиялық емес уыттылықтың (нейроуыттылықты қоспағанда) 3 дәрежесі дамыған кезде, емдеуді бастар алдындағы тиісті деңгейден төмен көрсеткіштер қалпына келгенше, емдеуді кейінге қалдыру қажет. Әрі қарай емдеуді 2 кестеде берілген нұсқауларға сәйкес жалғастыру қажет.

2 кесте

Нейроуыттылық жағдайында пеметрекседтің және цисплатиннің дозасына ұсынылған түзету 3 кестеде бейнеленген. Егер 3 немесе 4 дәрежедегі нейроуыттылық байқалса, пациенттер емдеуді тоқтатуы қажет.

3 кесте

Егер пациенттерде дозаны екі рет төмендеткеннен кейін 3 немесе 4 дәрежедегі гематологиялық және гематологиялық емес уыттылық білінсе, пеметрекседпен емдеу тоқтатылуы немесе 3 немесе 4 дәрежедегі нейроуыттылық бар болған жағдайда дереу тоқтатылуы тиіс.

Пациенттердің жекелеген топтары

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер

Креатинин клиренсі минутына <45 мл болатын пациенттерге пеметрексед енгізілмеуі тиіс.

Креатинин клиренсі минутына <80 мл болатын пациенттерге пеметрекседті және қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды (ҚҚСП) бір мезгілде енгізгенде сақтық таныту қажет.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер

АСТ, АЛТ немесе жалпы билирубин мен пеметрекседтің фармакокинетикасы арасында өзара байланыстар байқалған жоқ. Алайда билирубин деңгейінің жоғары қалып шегінен >1,5 се жоғары және/немесе трансаминаза деңгейі жоғары қалып шегінен >3,0 есе жоғары (бауырда метастаздар жоқ) немесе жоғары қалып шегінен >5,0 есе жоғары (бауырда метастаздар бар) болуы сияқты бауыр функциясының бұзылуы бар пациенттер арнайы зерттелген жоқ.

Егде жастағы пациенттер

Клиникалық деректер бойынша, 65 жастағы және одан үлкен пациенттерде, 65 жастан кіші пациенттермен салыстырғанда, жағымсыз құбылыстардың жоғары даму қаупі байқалмайды. Барлық пациенттер үшін ұсынылғандарды қоспағанда, дозаны төмендету қажет емес.

Балалар және жасөспірімдер

Педиатриялық популяцияда плевраның қатерлі мезотелиомасында және ұсақ жасушалы емес өкпе обырында пеметрекседті пайдалану жөнінде тиісті деректер жоқ.

Препаратты дайындау және енгізу кезіндегі сақтық шаралары

Пеметрекседтің инфузиялық ерітінділерімен жұмыс жасағанда және дайындағанда сақтық танытқан жөн. Қолғапты пайдалану ұсынылады. Пеметрексед ерітіндісін теріге тигізіп алған жағдайда теріні сабындап, мұқият жуып-шайыңыз. Пеметрексед ерітіндісін шырышты қабыққа тигізіп алғанда оларды сумен мұқият шайыңыз.

Пеметрексед іріңдердің түзілуін туындататын зат болып табылмайды. Пеметрекседтің экстравазациясында спецификалық антидоты жоқ. Пеметрекседтің экстравазациясы жағдайында іріңнің түзілуін туындатпайтын басқа дәрілердегі жағдай сияқты, экстравазацияны емде жөніндегі жергілікті емшараларды жасау қажет.

Ерітіндіні дайындау

Вена ішіне инфузия жүргізу үшін пеметрекседті қалпына келтіру және әрі қарай сұйылту үшін асептикалық техниканы пайдалану қажет.

Еріткіш ретінде тек 0,9% натрий хлоридінің ерітіндісі ғана пайдаланылады!

Пеметрексед құрамында кальций бар еріткіштермен, соның ішінде инъекцияға арналған Рингер лактат ерітіндісімен, USP және инъекцияға арналған Рингер ерітіндісімен, USP физикалық тұрғыдан үйлеспейді, демек, олар пайдаланылмауы тиіс. Пеметрекседті басқа препараттармен және еріткіштермен бірге енгізу зерттелген жоқ, және сондықтан ұсынылмайды.

Енгізер алдында ерітіндіде қатты бөлшектердің бар-жоқтығын және түсінің өзгерген-өзгермегенін тексеру қажет.

Препаратта және ұсынылған еріткіште микробтарға қарсы консерванттар жоқ болғандықтан, енгізу үшін алынған ерітіндіні 2-8°C температурада сақтағанда, сұйылтудан кейін 24 сағат ішінде пайдалану қажет. Пайдаланылмаған ерітіндіні жою керек.

Сұйылту техникасы және сақтық шаралары:

1) Құтының ішіндегі 100 мг затты инъекцияға арналған 4,2 мл 9 мг/мл (0,9%) натрий хлоридінің ерітіндісінде (консервантсыз) сұйылтады. Алынған ерітіндіде 25 мг/мл пеметрексед бар. Пеметрекседтің сұйылтылған ерітіндісінің қажетті көлемін содан кейін 100 мл 9 мг/мл (0,9%) натрий хлоридінің ерітіндісінде (консервантсыз) сұйылтады және вена ішіне инфузия түрінде 10 минут бойы енгізеді.

2) Жоғарыдағы көрсетілгендей, алынған пеметрекседтің инфузиялық ерітіндісі инфузиялық жинақтармен және поливинилхлорид пен полиолефиннен жасалған қалталармен үйлеседі.

Жекелеген жағдайларға қарағанда жиірек кездескен жағымсыз реакциялар келесі градацияға сәйкес берілген: өте жиі (≥10%), жиі (≥1%, <10%), кейде (≥0,1%, <1%), сирек (≥0,01%, < 0,1%), өте сирек (<0,01%).

Пеметрекседті қолданумен байланысты, препараттың монотерапия түрінде немесе біріктірілімін пайдаланғанына қарамай, өте жиі кездесетін жағымсыз әсерлері анемиямен, нейтропениямен, лейкопениямен, тромбоцитопениямен көрініс беретін сүйек кемігі функциясының басылуы және анорексиямен, жүректің айнуымен, құсумен, диареямен, іш қатумен, фарингитпен, мукозитпен және стоматитпен көрініс беретін асқазан-ішек уыттылығы болып табылады. Басқа жағымсыз әсерлер бүйректің уыттануын, трансаминаза деңгейінің жоғарылауын, алопецияны, қатты қажығыштықты, сусыздануды, бөртпені, инфекцияны, сепсисті және нейтропенияны қамтиды. Сирек жағдайларда Стивенс-Джонсон синдромы және уытты эпидермальді некролиз туындауы мүмкін.

Клиникалық зерттеулер барысында байқалған жағымсыз реакциялар*

* Клиникалық зерттеулер әртүрлі жағдайларда жүргізілетін болғандықтан, жағымсыз реакциялардың жиілігі басқа зерттеулердегі жиілікпен тікелей салыстырылуы мүмкін емес және клиникалық іс-тәжірибеде байқалатын жағымсыз реакциялар жиілігінен көрініс бермеуі мүмкін.

Пеметрексед монотерапиясы (фолий қышқылы және В12 дәрумені қосылған)

Өте жиі

• нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения

• гемоглобин деңгейінің төмендеуі

• қажығыштық

• диарея, құсу, жүректің айнуы, анорексия

• стоматит, фарингит

• бөртпе, қабыршақтану

Жиі

• тромбоцитопения

• инфекция/жұқтыру (нейтропениясыз), фебрильді нейтропения

• аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық, қышыну, алопеция

• аланинтрансферазаның (АЛТ) және аспартаттрансферазаның (АСТ) жоғарылауы

• креатинин деңгейінің жоғарылауы

• моторлы нейропатия, сенсорлы нейропатия

• мультиформалы эритема

• іштің ауыруы, іш қату

• қызба

Кейде

• суправентрикулярлы аритмия

Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖӨО) – цисплатинмен біріктірілімі

(фолий қышқылын және В12 дәруменін қоса отырып)

Өте жиі

• анемия, нейтропения/гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения

• гемоглобин деңгейінің төмендеуі

• креатинин деңгейінің жоғарылауы

• қажығыштық

• жүректің айнуы, құсу, анорексия, іш қату, диарея (колостомиясыз)

• стоматит, фарингит

• алопеция, тері бөртпесі

• креатинин клиренсінің төмендеуі

Жиі

• диспепсия, қыжыл

• сенсорлы нейропатия, дәм сезімінің бұзылуы

• бөртпе, қабыршақтану

• фебрильді нейтропения, инфекция/жұқтыру, қызба

• дегидратация

• АЛТ және АСТ жоғарылауы

• бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

• конъюнктивит

Кейде

• аритмия

• кеуденің ауыруы

• гамма-глутамилтранспептидазаның (ГГТ) жоғарылауы

• моторлы нейропатия

Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖЕӨО) – Құрамында платина бар препараттармен индукциялық емнен кейінгі демеуші ем

(фолий қышқылы және В12 дәрумені қосылған)

Өте жиі

• анемия, гемоглобин деңгейінің төмендеуі

• АЛТ жоғарылауы

• қажығыштық

• жүректің айнуы, анорексия

• бөртпе, қабыршақтану

Жиі

• нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения

• АСТ жоғарылауы

• құсу, диарея, іш қату

• шырышты қабықтың қабынуы, стоматит

• сенсорлы нейропатия, моторлы нейропатия, бас айналу

• алопеция, қышыну

• ауыру, ісіну, қызба (нейтропения жоқ болғанда)

• бүйрек функциясының бұзылуы (креатинин клиренсінің төмендеуін, креатинин деңгейінің жоғарылауын, шумақтық сүзілу жылдамдығының төмендеуін, бүйрек функциясының жеткіліксіздігін қоса)

• көздің сыртқы қабығының ауруы (соның ішінде конъюнктивит), көз жасының ұлғаюы

Кейде

• суправентрикулярлы аритмия

• мультиформалы эритема

• фебрильді нейтропения, аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық

Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖЕӨО) – Препараттың цисплатинмен біріктірілімімен индукциялық емнен кейінгі демеуші ем (фолий қышқылы және В12 дәрумені қосылған)

Өте жиі

• анемия

• қажығыштық

• жүректің айнуы

Жиі

• нейтропения, тромбоцитопения

• фебрильді нейтропения

• құсу

• шырышты қабықтың қабынуы, стоматит

• ісіну

Кейде

• қарыншалық тахикардия

• естен тану

• ауыру

• ішек бітелісі

• депрессия

• бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

• өкпе артерияларының эмболиясы

Ұсақ жасушалы емес өкпе обыры (ҰЖЕӨО) – Бұдан бұрынғы химиотерапиядан кейін (фолий қышқылы және В12 дәрумені қосылған)

Өте жиі

• анемия, лейкопения, нейтропения

• жүректің айнуы, анорексия, құсу, диарея

• стоматит, фарингит

• қажығыштық

• бөртпе, қабыршақтану

Жиі

• тромбоцитопения

• АЛТ және АСТ жоғарылауы

• іштің ауыруы, іш қату

• қызба

• қышыну

• алопеция

• аллергиялық реакция, аса жоғары сезімталдық, фебрильді нейтропения, инфекция/жұқтыру

• мультиформалы эритема

• моторлы нейропатия, сенсорлы нейропатия

• креатинин деңгейінің жоғарылауы

Кейде

• суправентрикулярлы аритмия

Плевраның қатерлі мезотелиомасы (ПҚМ) (фолий қышқылы және В12 дәрумені қосылған)

Өте жиі

• анемия, лейкопения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения

• гемоглобин деңгейінің төмендеуі

• креатинин деңгейінің жоғарылауы, креатинин клиренсінің төмендеуі

• жүректің айнуы, құсу, анорексия, диарея, іш қату

• стоматит, фарингит

• қажығыштық

• сенсорлы нейропатия

• бөртпе

• алопеция

Жиі

• фебрильді нейтропения, инфекция/жұқтыру, қызба

• кеуденің ауыруы

• конъюнктивит

• диспепсия, дәм сезімінің бұзылуы

• дегидратация

• есекжем

• АСТ, АЛТ, ГГТ жоғарылауы

• бүйрек функциясының жеткіліксіздігі

Кейде

• аритмия

• моторлы нейропатия

Сондай-ақ, клиникалық зерттеулер барысында, әдеттегідей, басқа цитоуытты агентпен біріктіріп тағайындағанда кейде, миокард инфарктісін, стенокардияны, ми қан айналымының бұзылуын және транзиторлы ишемиялық шабуылды қоса, күрделі жүрек-қантамыр және цереброваскулярлық құбылыстардың туындағаны жөнінде мәлімделді. Бұзылулар байқалған пациенттердің көбісінде кардиоваскулярлық қауіп факторларының бар екендігі білінді.

Клиникалық сынақтар барысында кейде панцитопенияның, колиттің (кейде өліммен аяқталатын ішектік және ректальді қан кетуді; ішектің тесілуін, ішек некрозын және соқырішектің қабынуын қоса), тыныс алу функциясының жеткіліксіздігі (кейде өліммен аяқталатын) интерстициальді пневмониттің, ісінудің, эзофагиттің (соның ішінде сәулелік) пайда болғаны жөнінде мәлімделді.

Сирек жағдайларда клиникалық зерттеулер жүргізген кезде гепатиттің потенциалды күрделі жағдайларының дамығаны жөнінде мәлімделді.

Клиникалық зерттеулер барысында пациенттердің шамамен 1%-да сепсистің дамығаны, кейбір жағдайларда өліммен аяқталу білінді.

Пеметрекседті ұзаққа созылатын демеуші ем ретінде қолдануға баға беру бойынша PARAMOUNT III фазасына жүргізілген зерттеудің ақырғы нәтижелері пеметрекседтің цисплатинмен біріктірілімі режимінен кейін пеметрекседпен демеуші емді ұзақ қабылдаған, кеш сатыдағы жалпақ жасушалы емес ҰЖЕӨО бар пациенттердегі аурудың өршуінсіз өміршеңдіктің және жалпы өміршеңдіктің едәуір артқанын көрсетті.

Пеметрекседтің цисплатинмен біріктірілімімен 1-ші желілі химиотерапия аясында аурудың өршуінсіз жалпы жағдайына баға берілген 0/1 (n=539) пациенттер, ауру өршігенге дейін, ойдағыдай симптоматикалық еммен біріктірілген пеметрекседпен (әрбір 21 күндік циклдің 1-ші күні 500 мг/м2) (n=359) демеуші ем немесе ойдағыдай симптоматикалық еммен біріктірілген плацебо (n=180) қабылдау үшін топ бойынша 2:1 арақатынаста рандомизациядан өтті. Пеметрекседпен және цисплатинмен 1-ші желілі химиотерапия нәтижесінде рандомизацияланған пациенттерде ісіктің толық немесе ішінара кері дамуы пациенттердің 44,9%-да, аурудың тұрақтануы 51,9%-да тіркелді. Барлық пациенттер сондай-ақ В12 дәруменін, фолий қышқылын және дексаметазонды қабылдады. Жалпы өміршеңдік медианасы пеметрекседпен ұзаққа созылған демеуші ем қабылдаған топтағы рандомизациясы, плацебо тобындағы рандомизациядағы 11,0 аймен (1-ші желілі химиотерапияны бастағаннан бастап 14,0 ай, р=0,0195) салыстырғанда, (1-ші желілі химиотерапияны бастағаннан бастап 16,9 ай) 13,9 айды құрады. Өршусіз өміршеңдік медианасы, плацебо (p<0.0001) тобындағы 2,8 аймен салыстырғанда, пеметрекседпен ұзаққа созылған демеуші ем тобында 4,1 айды құрады.

Постмаркетингтік мәлімдемелердің деректері бойынша жағымсыз әсерлер:

Пеметрекседпен монотерапия және пеметрекседтің цисплатинмен біріктірілімі

Кейде

• бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі

• пеметрекседпен емдеуге дейін, емдеу кезінде немесе емдеуден кейін сәулелену қабылдаған пациенттерде сәулелік пневмонит

• шеткері ишемия (кейбір жағдайларда аяқ-қолдың некрозына әкелетін)

Сирек

• иммунитет түрткі болатын гемолиздік анемия

• бұрын сәулелік терапия қабылдаған пациенттерде, сирек жағдайларда бұрын сәулеленген аймақта жергілікті қабыну реакциясы («радиациялық жады») білінеді

• Стивенс-Джонсон синдромын және уытты эпидермальді некролизді қоса буллездік жағдайлар (кейбір жағдаларда өліммен аяқталатын)

• гемолиздік анемия

• анафилаксиялық шок

• интерстициальді пневмонит

• колит, панкреатит

• ісіну

• пеметрекседке немесе препараттың қосымша компоненттеріне аса жоғары сезімталдық

• жүктілік және лактация кезеңі

• 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер

• сары қызбаға қарсы вакциналарды қатар қолдану

• креатинин клиренсі минутына 45 мл-ден азырақ

Пеметрексед, негізінен, өзгермеген күйінде шумақтық сүзілу және өзекшелік секреция жолымен бүйрек арқылы шығарылады. Пеметрекседті нефроуытты препараттармен (мысалы, аминогликозидтер, ілмектік диуретиктер, платина препараттары, циклоспорин) және/немесе бүйрек арқылы шығарылатын заттармен (мысалы, пробенецид, пенициллин) бірге қолдану пеметрексед клиренсінің төмендеуіне әкелуі мүмкін.

Іn vitro зерттеу нәтижелері бойынша, пеметрексед P450 цитохромының (CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2) изоферменттерімен метаболизденетін препараттармен іс жүзінде өзара әрекеттеспейді.

Фолий қышқылы және В12 дәрумені пеметрекседтің уыттылығын төмендетеді, сондықтан гематологиялық және гематологиялық емес 3-4 дәрежедегі уыттылықта пеметрекседтің дозасын төмендету қажеттілігі сирек туындайды. Пациенттерге фолий қышқылының препараттары немесе құрамында фолий қышқылы бар мультивитаминдер 350 мкг-ден 1000 мкг дейінгі (орта есеппен 400 мкг) тәуліктік дозада тағайындалуы тиіс. Пеметрекседті алғаш енгізер алдындағы апта ішінде фолий қышқылы тәуліктік дозада ең кемінде 5 күн тағайындалуы тиіс. Мұндай дозалану емдеудің бүкіл циклі кезінде және пеметрекседті соңғы енгізуден кейін 21 күн бойы жалғастырылуы тиіс. Пациенттерге сондай-ақ пеметрекседті алғаш енгізуден бір апта бұрын, ал содан кейін емдеуді бастағаннан соң әрбір 3 цикл сайын бұлшықет ішіне 1000 мкг В12 дәруменін бір реттен енгізу қажет. В12 дәруменін сол дозада кейінірек енгізу пеметрекседті енгізген күні жүргізілуі мүмкін.

Пеметрекседтің фармакокинетикасы фолий қышқылын ішке, В12 дәруменін бұлшықет ішіне және цисплатинмен біріктіріп қолданғанда өзгермейді. Цисплатин пеметрекседтің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді және пеметрекседті қолданған кезде платинаның жалпы клиренсі бұзылмайды.

Дексаметазонды (немесе аналогын) пеметрекседпен емдеуді бастаудан 1 күн бұрын, енгізілетін күні және енгізгеннен кейінгі күндері күніне 2 рет 4 мг дозада тағайындау тері реакцияларының жиілігін және айқындылығын төмендетеді.

Пеметрекседті бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі 80 мл/мин) науқастарда ибупрофенмен (күніне 4 рет 400 мг-ден) бірге қолдануға болады. Бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 45 - 79 мл/мин) науқастарда ибупрофенді пеметрекседпен бірге тағайындағанда сақтық таныту қажет.

Төмен және орташа дозаларда (әрбір 6 сағат сайын 325 мг) тағайындалатын аспирин пеметрекседтің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді. Пеметрекседтің фармакокинетикасына аспириннің өте жоғары дозаларының ықпалы белгісіз.

Пеметрекседті қабынуға қарсы стероидты емес дәрілермен (ҚҚСД) бірге тағайындағанда бүйрек функциясы қалыпты (креатинин клиренсі 80 мл/мин) пациенттерде препараттың дозасын түзету қажет емес.

Бүйрек функциясының ауырлығы жеңіл немесе орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі 45 - 79 мл/мин) пациенттерге пеметрекседті ҚҚСП-пен бірге тағайындағанда сақтық таныту қажет.

Бүйрек функциясының жеңіл және орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттерде пеметрекседті ҚҚСП-пен (мысалы, ибупрофенмен) немесе аспиринмен өте жоғары дозаларда бір мезгілде енгізуге пеметрекседті қолданудан 2 күн бұрын, қолданған күні және пеметрекседті қолданғаннан кейін 2 күн бойы жол бермеген жөн.

Жартылай шығарылу кезеңі қысқа ҚҚСП-ті (мысалы, диклофенак, индометацин) пеметрекседті қолданудан 2 күн бұрын, қолданған күні және пеметрекседті қолданғаннан кейін 2 күн бойы қолдану ұсынылмайды.

Пеметрексед пен жартылай шығарылу кезеңі ұзаққа созылатын ҚҚСП (мысалы, пироксикам, мелоксикам, рофекоксиб, набуметон) арасында ықтимал өзара әрекеттесулер жөнінде деректер жоқ болғандықтан, бүйрек функциясының жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар, ҚҚСП қабылдап жүрген барлық пациенттер оларды қолдануды пеметрекседті қабылдаудан ең кемінде 5 күн бұрын, қолданған күні және қабылдағаннан кейін 2 күн ішінде тоқтатуы тиіс. Егер ҚҚСП қатар тағайындау қажет болса, пациенттерде уыттылығына, әсіресе миелосупрессияға және бүйрек және асқазан-ішек жолы тарапынан уыттылыққа қатаң мониторинг қажет.

Тромбоздың даму қаупінің ұлғаюына байланысты, онкологиялық аурулары бар пациенттерде антикоагулянттарды жиі қолдану байқалады. Ауру кезеңінде коагуляциялық статустың жекелей аралық жоғары өзгергіштігін және пероральді антикоагулянттар мен ісікке қарсы химиотерапия расында өзара әрекеттесудің ықтималдылығын ескеріп, пероральді антикоагулянттармен ем жүргізу жөнінде шешім қабылдаған жағдайда Халықаралық қалыптасқан қатынасқа (ХҚҚ) мониторинг жиілігін арттыру қажет етіледі.

Пеметрексед Рингер лактат ерітіндісімен және Рингер ерітіндісімен үйлеспейді.

Пеметрекседті басқа препараттармен және ерітінділермен бірге тағайындау зерттелген жоқ, сондықтан ұсынылмайды.

Пеметрекседті сары қызбаға қарсы вакцинамен, вакциналық аурудың өліммен ақталатын түрінің даму қаупіне байланысты, бір мезгілде қолдануға болмайды.

Пеметрекседті басқа тірі аттенуирленген вакциналармен бірге тағайындау, өліммен аяқталуы мүмкін жүйелік аурудың туындау қаупімен байланысты, ұсынылмайды. Негізгі ауру аясында иммунитеті әлсіреген пациенттерде қауіптің ұлғаюы байқалмайды. Болған жағдайда белсенділігі жойылған вакциналар (мысалы, полиомиелитке қарсы вакцина) қолданылуы мүмкін.

Пеметрексед ісікке қарсы препараттарды қолдану тәжірибесі бар дәрігердің бақылауымен тағайындалуы тиіс.

Пеметрексед сүйек кемігінің функциясын бәсеңдетуі мүмкін, ол нейтропениямен, тромбоцитопениямен және анемиямен (немесе панцитопениямен) көрініс береді. Миелосупрессия әдетте дозаны лимитациялайтын уыттылық болып табылады. Пациенттер емделу кезінде миелосупрессияның бар-жоқтығына мониторингіленуі тиіс және пеметрекседті нейтрофилдердің абсолюттік саны (НАС) ≥1500 және тромбоциттер саны ≥100 000 жасуша/мм3 жеткенге дейін тағайындамаған жөн. Емдеудің кейінгі циклдерінде дозаны төмендету бұның алдындағы циклдегі НАС көрсеткішіне, тромбоциттер санына және ең жоғары гематологиялық уыттылығына негізделген.

Пеметрексед қабылдап жүрген пациенттер емдеумен байланысты гематологиялық және гастроинтестинальді уыттылықты төмендету үшін профилактикалық шара ретінде фолий қышқылын және В12 дәруменін қабылдауы тиіс.

Алдын ала дексаметазонмен (немесе аналогымен) емдеу тері реакцияларының көрініс беру жиілігін және ауырлығын төмендетеді.

Препаратты қолданар алдында нейтрофилдердің абсолюттік саны мкл-де1 500, тромбоциттер мкл-де 100 000 құрауы тиіс, креатинин клиренсі минутына ≥45 мл болуы тиіс. Пеметрекседті әрбір енгізу алдында лейкоцитарлық формуланы және тромбоциттер санын есептей отырып, қанға жалпы талдау жүргізу қажет.

Бүйрек және бауыр функциясына баға беру үшін қанға мезгіл-мезгіл биохимиялық талдау жүргізу қажет.

Асциттің немесе плевриттің клиникалық көріністері бар науқастарда пеметрекседті қолдануды бастар алдында жалқыққа дренаждау жүргізу ықтималдығын қарастыру қажет, өйткені осы жағдайдың пеметрекседтің әсеріне ықпалы белгісіз.

Онкологиялық науқастарда иммундық статустың бәсеңдеуіне байланысты, тірі аттенуирленген вакциналарды қатар пайдалану ұсынылмайды.

Егде жастағы пациенттер. Клиникалық зерттеулерде 65 жастан жасырақ пациенттермен салыстырғанда, 65 жастағы және одан үлкен пациенттерде жағымсыз әсерлердің жоғары даму қаупі байқалған жоқ. Дозаларды төмендету режимі барлық пациенттер үшін жалпы нұсқауларға сәйкес келуі тиіс.

Балалар мен жасөспірімдер. Пеметрексед 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге қолдану ұсынылмайды, өйткені осы популяцияда қолдану қауіпсіздігі мен тиімділігі анықталған жоқ.

Бүйрек функциясы бұзылған пациенттер. Креатинин клиренсінің көрсеткіші кем дегенде минутына 45 мл болғанда дозаны және препаратты енгізу режимін түзету қажет емес. Креатинин клиренсінің көрсеткіші кем дегенде минутына 45 мл болатын пациенттерге пеметрекседті қолдану ұсынылмайды (науқастардың осындай санатына препаратты қолдану жөніндегі деректердің жеткіліксіз болуына байланысты).

Бүйрек функциясының жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі минутына 45-тен 79 мл-ге дейін) пациенттер пеметрекседті тағайындаудан 2 күн бұрын, тағайындағаннан кейін 2 күннен соң және тура тағайындаған күні ибупрофен және аспирин сияқты (күніне >1,3 г) қабынуға қарсы стероидты емес препараттарды қабылдауға жол бермеуі тиіс. Бүйрек функциясының жеңіл және орташа жеткіліксіздігі бар пациенттерде жартылай шығарылу кезеңі ұзақ болатын ҚҚСП қабылдау пеметрекседті енгізуден 5 күн бұрын, енгізген күні және енгізгеннен кейін кем дегенде 2 күн тоқтатылуы тиіс.

Бүйрек тарапынан күрделі бұзылулар, бүйрек функциясының жедел жеткіліксіздігі қоса, пеметрекседпен монотерапияда немесе басқа химиотерапиялық препараттармен біріктіріп емдегенде байқалды. Организмінде жоғарыда аталған бұзылулар пайда болған көптеген пациенттерде, дегидратацияның, гипертонияның немесе диабеттің болуын қоса, бүйрек бұзылуының даму қаупінің бастапқы факторлары болған.

Бауыр функциясы бұзылған пациенттер. Бауыр функциясы бұзылған (билирубин мөлшерінің жоғарылауы жоғары қалып шегінен (ЖҚШ) 1.5 еседен көбірек); трансаминаза деңгейінің жоғарылауы ЖҚШ-ден 3 есе көбірек (бауырда метастаз жоқ болғанда) немесе ЖҚШ-ден 5 еседен көбірек (бауырда метастаз бар болғанда) пациенттерде пеметрекседті қолдану жөнінде деректер жоқ.

Пеметрекседті цисплатинмен біріктіргенде асқазан-ішек уыттылығының болуымен байланысты ауыр сусыздану байқалды. Сондықтан пациенттер құсуға қарсы препараттармен адекватты ем қабылдауы және пеметрекседпен ем жүргізуге дейін және/немесе одан кейін тиісінше гидратациялық ем қабылдауы тиіс.

Пеметрексед генетикалық бұзылуларды туындатуы мүмкін. Жыныстық жетілген еркектерге пеметрекседпен емделу кезінде және емделуден кейін 6 айға дейін балалы болу ұсынылмайды. Ұрықтануға қарсы препараттарды пайдалану ұсынылады. Пеметрекседтен қайтымсыз белсіздіктің потенциалды мүмкіндігін ескеріп, еркектерге емдеуді қабылдағанға дейін спермаларын сақтау жөнінде кеңес алу ұсынылады.

Бала туа алатын жастағы әйелдер пеметрекседпен емделу кезінде контрацепцияның тиімді шараларын қолдануы тиіс.

Пеметрекседпен емделуге дейін, емделу кезінде немесе емделуден кейін сәулелену емін қабылдаған пациенттерде радиациялық пневмония жағдайлары тіркелді. Пациенттер осыларға ерекше назар аударуы және басқа радиосезімтал агенттерді пайдаланғанда сақтық танытуы қажет.

Пеметрекседті клиникалық зерттеулер барысында сирек жағдайларда, әдетте басқа цитоуытты агентпен біріктіріп тағайындағанда, миокард инфарктісін, цереброваскулярлық бұзылуларды қоса, жүрек-қантамыр жүйесі тарапынан күрделі бұзылулардың туындағаны жөнінде мәлімделді. Анықталған бұзылулары бар пациенттердің көбісінде кардиоваскулярлық қауіп факторларының бар екендігі байқалды.

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері

Көлік құралын немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне пеметрекседтің тигізетін әсерлеріне зерттеулер жүргізілген жоқ. Алайда препаратты қолдану нәтижесінде қажығыштықтың даму ықтималдылығы жөнінде мәлімделді, осыған байланысты пациенттер пеметрекседпен емделу кезінде автомобильді жүргізуді немесе потенциалды қауіпті механизмдерді басқаруды тоқтата тұрғаны жөн.

Симптомдары: пеметрекседтің артық дозалануынан күтілетін симптомдарға нейтропениямен, тромбоцитопениямен және анемиямен көрініс беретін сүйек кемігінің бәсеңдеуі жатады. Сондай-ақ қызбамен/онсыз салдарлық инфекциялардың қосылуы, диарея, шырышты қабықтардың қабынуы, сенсорлық полинейропатия, бөртпе байқалуы мүмкін.

Емі: симптоматикалық, қанды клиникалық талдауға мониторинг жасау және демеуші ем жүргізу қажет. Пеметрекседпен емдеген кезде артық дозаланғанда кальций фолинатын немесе фолий қышқылын қолдану мүмкіндігі қарастырылуы тиіс. Пеметрекседтің диализге түсу қабілеті белгісіз.

Шығарылу түрі және қаптамасы

Бромбутил тығындармен тығындалған және пластмасса қақпағы бар алюминий қалпақшамен қаусырылған, сыйымдылығы 10 мл (100 мг доза үшін) және сыйымдылығы 25 мл (500 мг доза үшін), І типті түссіз шыны құтыларға 100 мг, 500 мг белсенді заттан салынған.

1 құты медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.

25С-ден аспайтын температурада.

Дайындалған ерітінді: 2 – 8 С температурада 24 сағаттан асырмай сақтау керек.

Пайдаланылмаған ерітіндіні жою керек.

Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!

3 жыл

Қаптамасында көрсетілген жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.

Рецепт арқылы

Өндіруші

Oncomed manufacturing a. s., 62100 Брно, Чех Республикасы

Қаптаушы

GE Pharmaceuticals Ltd, 2140 Ботевград, Болгария

Alvogen Malta Operations (ROW) Ltd, Сан Гванн SGN 3000, Мальта

Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы

«Алвоген Фарма Трейдинг Юроп ЕООД» өкілдігі

050026, Алматы қ., Бөгенбай батыр к-сі 241,

«Ордабасы» бизнес орталығы, 507 кеңсе,

тел: 378 22 82, факс: 378 21 55

Электронды пошта: drugsafety.kz@alvogen.com;

сайт: www.alvogen.com