Авонза
Инструкция
-
русский
-
қазақша
Дәрілік затты медициналық қолдану
жөніндегі нұсқаулық
АВОНЗА
Саудалық атауы
АВОНЗА
Халықаралық патенттелмеген атауы
Жоқ
Дәрілік түрі
Үлбірлі қабықпен қапталған таблеткалар 300 мг/300 мг/400 мг
Құрамы
Бір таблетканың құрамында
белсенді заттар: тенофовир дизопроксилі фумараты, 100% сусыз затқа шаққанда, 300 мг, ламивудин, 100% сусыз затқа шаққанда, 300 мг,
эфавиренз, 100% сусыз затқа шаққанда, 400 мг,
қосымша заттар: микрокристалды целлюлоза, натрий кроскармеллозасы, гидроксипропилцеллюлоза, натрий лаурилсульфаты, натрий хлориді, магний стеараты, лактоза моногидраты,
қабықтың құрамы - Опадри II ақ 85F18422 (ішінара гидролизденген 40% поливинил спирті, титанның қостотығы (Е171), макрогол/полиэтиленгликоль 3350, тальк (Е553b)).
Сипаттамасы
Ақтан ақ дерлік түске дейінгі үлбірлі қабықпен қапталған, сопақша пішінді, екі жақ беті дөңес, жиегі қиғашталған, бір жақ бетінде «М» таңбасы және басқа жақ бетінде «TLE» таңбасы бар таблеткалар.
Фармакотерапиялық тобы
АИТВ-инфекцияларды емдеуге арналған вирустарға қарсы препараттар, біріктірілімдері.
АТХ коды J05AR
Фармакологиялық қасиеттері
Фармакокинетикасы
Авонза препаратының фармакокинетикасын анықтау үшін АИТВ-инфекцияланған пациенттер бөлек қабылдайтын осы белсенді заттардың бөлек дәрілік түрлері пайдаланылды.
Сіңуі
Тенофовир дизопроксилі фумараты – суда еритін тенофовирдің диэфирі. Оларды ашқарынға пероральді түрде қолданғанда тенофовирдің биожетімділігі шамамен 25% құрайды. АИТВ-1 инфекцияланған пациенттер ашқарынға жекелеген 300 мг дозасын пероральді түрде қолданғаннан кейін қандағы ең жоғары концентрациясына (Cmax) 1,0 ± 0,4 сағаттан соң жетті. Cmax және AUC («концентрация-уақыт» қисығы астындағы аудан) мәндері, сәйкесінше, 296 ± 90 нг/мл және 2 287 ± 685 нг·сағ./мл құрады. Тенофовир дизопроксилі фумаратының фармакокинетикасы 75-тен 600 мг-ге дейінгі шекте дозаға пропорционалды; препаратты қайталап енгізу фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді.
Ламивудин асқазан-ішек жолынан (АІЖ) жақсы сіңеді. Ішке қабылдағаннан кейін ламивудиннің биожетімділігі әдетте 80-85% құрайды. Сарысуда ламивудиннің ең жоғары концентрацияға жету уақыты (TC max) 1 сағатқа жуықты құрайды. Ламивудинді емдік дозаларда (12 сағаттық аралықпен 2 қабылдауға сағатына 4 мг/кг) Cmax 1-1.9 мкг/мл құрайды. Емдік дозаларда ламивудин дозаларының фармакокинетикасы дозаға байланысты болады.
АИТВ-инфекцияланған пациенттерде эфавиренз плазмада ең жоғары концентрациясына 5 сағаттан соң жетті, ал тұрақты концентрациясы 6-7 күні анықталды. Тәулігіне 600 мг эфавирензді қабылдаған 35 пациентте Cmax 12.9 ± 3.7 µМ (29%) құрады және ең төмен концентрация (Cmin) 5.6 ±3.2µМ (57%) құрады, AUC 184 ± 73 µМ*h (40%) болды.
Пероральді түрде қабылдаған кезде сіңуіне тамақтың ықпалы
Авонза препаратының фармакокинетикасына тағамның ықпалына баға берілген жоқ. Өте майлы тамақ ішу, ашқарынға қабылдаумен салыстырғанда, эфавиренздің AUC және Cmax орташа мәндерін, сәйкесінше, 28%-ға және 79%-ға арттырады.
Тенофовир дизопроксилі фумаратын құрамында май мөлшері жоғары (~ 700-ден 1000 Ккал дейін, май мөлшері 40 – 50%) тамақтан кейін қолдану тенофовир дизопроксилі фумаратының AUC0‑¥ және Cmax деңгейлерін, сәйкесінше, 40%-ға және 14%-ға арттырумен бірге, пероральді биожетімділігін де арттырады. Алайда Тенофовир дизопроксилі фумаратын калориясы төмен тағаммен бірге қолдану, ашқарынға қабылдаумен салыстырғанда, тенофовирдің фармакокинетикасына елеулі ықпалын тигізбейді. Тамақ ішу тенофовирдің Cmax жетуін шамамен 1 сағатқа баяулатады. Тамақтың құрамы бақыланбаған кезде тамақтанудан кейін Тенофовир дизопроксилі фумаратының 300 мг дозасын күніне бір рет қайталап енгізуден кейін тенофовирдің ең жоғары концентрациясы (Cmax) және сіңу деңгейі (AUC), сәйкесінше, 0,33 ± 0,12 мкг/ мл және 3,32 ± 1,37 мкг·сағ./мл құрайды.
Тамақпен бірге қабылдау ламивудиннің TCmax арттырады және Cmax 47%-ға дейін төмендетеді, алайда сіңудің жалпы дәрежесіне ықпалын тигізбейді, сондықтан ламивудинді тамақпен бірге қабылдағанда дозаны түзету қажет емес.
Сондықтан Авонза препаратын ашқарынға қабылдау ұсынылады, өйткені тағам эфавиренздің экспозициясын арттыруы және жағымсыз реакциялар жиілігінің артуына әкелуі мүмкін.
Таралуы. Тенофовирдің плазмамен немесе сарысулық ақуыздармен іn vitro байланысуы тенофовирдің 0,01 - 25 мкг/мл концентрациялары шегінде, сәйкесінше, 0,7 және 7,2%-дан азды құрайды. Вена ішіне 1,0 мг/кг және 3,0 мг/кг енгізгеннен кейін тенофовирдің таралу көлемі тепе-теңдік жағдайда, сәйкесінше, 1,3 ± 0,6 л/кг және 1,2 ± 0,4 л/кг құрайды.
Ламивудин плазма ақуыздарымен аздаған дәрежеде (35%) байланысады. Ламивудин орталық жүйке жүйесіне (ОЖЖ) және жұлын-ми сұйықтығына (ЖМС) өтеді. Ішке қабылдағаннан кейін 2-4 сағаттан соң ликвордағы ламивудин концентрациясының оның сарысудағы концентрациясына арақатынасы шамамен 1: 8 құрайды.
Эфавиренз плазма ақуыздарымен (шамамен 99,5 – 99,75%-ға), көбіне альбуминдермен тығыз байланысады. Эфавирензді, ең кемінде, бір ай бойы тәулігіне 200-ден 400 мг-ге дейінгі дозаларда қабылдаған, АИТВ-1 инфекцияланған пациенттерде жұлын-ми сұйықтығындағы концентрациялары оның қан плазмасындағы тиісті концентрациясының 0,26-дан 1,19 %-ға дейінін (орта есеппен - 0,69%) құрады. Осы пайыздық көрсеткіш қан плазмасындағы эфавиренздің ақуыздармен байланыспаған (бос) фракциясының көрсеткішінен шамамен 3 есе жоғары болды.
Метаболизмі және шығарылуы. Іn vitro зерттеулер тенофовир дизопроксилі фумараты да, тенофовир де CYP ферменттерінің субстраттары болып табылмайтындығын көрсетті. Препарат дозасын бір реттік пероральді қабылдаудан кейін тенофовирдің жартылай шығарылуының терминальді кезеңі шамамен 17 сағатты құрайды. Тенофовир дизопроксилі фумараты 300 мг дозасын күніне бір рет (тамақ ішкен соң) қайталап қабылдағаннан кейін қабылданған дозаның 32 ±10%-ы 24 сағат бойы несептен табылады. Тенофовир шумақтық сүзілу және белсенді өзекшелік секреция жолымен шығарылады. Тенофовир және сонымен қатар бүйрек арқылы шығарылатын басқа заттар арасында бәсекелесу болуы мүмкін.
Ламивудиннің басқа дәрілік заттармен метаболизмдік өзара әрекеттесу ықтималдылығы, бауырдағы метаболизмінің (5-10%) аз дәрежеде және плазма ақуыздарымен байланысуы төмен болғандықтан, төмен болады. Ламивудин көбіне бүйрек арқылы (70%-дан көбі) белсенді өзекшелік секреция жолымен, сондай-ақ бауырдағы метаболизм арқылы, өтпен бірге (10%-дан азы) шығарылады. Ламивудиннің белсенді түрі – жасушаішілік ламивудин трифосфатының жасушалардан жартылай шығарылу кезеңі (T1/2), оның плазмадан T1/2 5-7 сағатымен салыстырғанда, өте ұзағырақ – 16-19 сағат болады.
Эфавиренз көбіне P450 цитохромының жүйесімен метаболизденіп, гидроксилденген метаболиттер түзеді және кейіннен олар глюкурон қышқылымен конъюгацияланады. Бұл метаболиттер АИТВ-1-ге қарсы іс жүзінде белсенді емес. Эфавиренз метаболизміне жауапты негізгі изоферменттер CYP3A4 және CYP2B6 болып табылады. Эфавиренз сондай-ақ Р450 – 2C9, 2C19, және 3A4 изоферменттерін де тежейді. Іn vivo зерттеулерде эфавиренз CYP2E1 тежеген жоқ, бірақ CYP2D6 және CYP1A2 изоферменттерін клиникалық іс тәжірибеде қолданылатыннан едәуір жоғары концентрацияларда тежеді. CYP2B6 изоферментінің G516T гомозиготалы өзгеше түрі бар пациенттерде препараттың плазмадан шығарылу ұзақтығы ұзаруы мүмкін. Эфавиренз Р450 ферментін индукциялайды, бұл ақырында оның метаболизмінің жылдамдауына әкеледі. Инфекцияланбаған пациенттерде 10 күн бойы тәулігіне 200-400 мг дозаны көп реттік қабылдау, бір реттік дозаны қабылдаумен салыстырғанда, эфавиренздің күтілген жиналу дәрежесінің өте төмен (22-42%-ға аз) болуына, және жартылай ыдырауының терминальді кезеңінің
(Т ½) 40-55 сағатқа дейін қысқаруына әкелді. Несеппен бірге эфавиренздің радиоактивті-таңбаланған дозасының шамамен 14 – 34%-ы және эфавиренз дозасының 1%-дан азы өзгермеген күйінде шығарылады.
Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттердегі фармакокинетикасы
Авонза препаратының фармакокинетикасы бауыры зақымданған АИТВ-инфекцияланған пациенттерде зерттелген жоқ.
Жекелеген 300 мг дозаны қабылдағаннан кейінгі тенофовирдің фармакокинетикасы АИТВ-инфекцияланған – бауыр функциясының орташадан ауыр дәрежеге дейінгі бұзылулары бар пациенттерде зерттелді. Бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттерде, мұндай зақымданулары жоқ пациенттермен салыстырғанда, тенофовирдің фармакокинетикасында елеулі өзгерулер жоқ. Бауыр функциясының бұзылулары бар пациенттер үшін дозаны өзгертудің қажеттілігі жоқ.
Ламивудинді бауыр функциясының орташа және ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолдану жөніндегі деректер бауыр функциясы бұзылуының ламивудиннің фармакокинетикасына елеулі ықпал етпейтіндігін айғақтайды.
Көп реттік дозаларды қолданып жүргізілген зерттеу бауыр функциясының ауырлығы жеңіл дәрежедегі (Чайлд-Пью бойынша А класы) бұзылулары бар пациенттерде, бақыланатын топпен салыстырғанда, эфавиренздің фармакокинетикасына елеулі ықпалының жоқтығын көрсетті. Бауыр функциясының орташа және ауыр түрдегі (Чайлд-Пью бойынша В немесе С класы) бұзылуларының эфавиренздің фармакокинетикасына ықпалын анықтау үшін деректер жеткіліксіз.
Алайда, әйтсе де Авонза препаратын бауыр функциясының ауырлығы жеңіл дәрежедегі бұзылуы бар пациенттер қабылдаған кезде сақтық танытқаны жөн. Авонза препараты бауырдың ауыр сырқаттары бар пациенттерге тағайындалмауы тиіс.
Бүйрек функциясы бұзылған пациенттердегі фармакокинетикасы
Авонза препаратының фармакокинетикасы бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар АИТВ-инфекцияланған пациенттерде зерттелген жоқ.
Бүйрек функциясының бұзылулары бар пациенттерде тенофовирдің фармакокинетикасы өзгермейді. Креатинин клиренсі минутына 50 мл-ден азырақ немесе бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің терминальді сатысындағы, диализ жүргізуді қажет ететін пациенттерде тенофовирдің Cmax және AUC0-¥ артады. Креатинин клиренсі минутына 50 мл-ден азырақ немесе бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің терминальді сатысындағы, диализ жүргізуді қажет ететін пациенттер үшін препарат дозаларын енгізу арасындағы аралықты реттеп отыру ұсынылады. Тенофовир дизопроксилі фумаратының фармакокинетикасы креатинин клиренсі минутына <10 мл, гемодиализсіз және диализдің перитонеальді немесе басқа түрлерін қабылдап жүрген пациенттерде зерттелген жоқ.
Бүйрек функциясы бұзылған пациенттерде плазмадағы ламивудин концентрациясы жоғарылаған, өйткені оның плазмадан шығарылуы баяулайды. Креатинин клиренсі минутына 50 мл-ден азырақ науқастарда ламивудиннің дозасын төмендету қажет.
Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде эфавиренздің фармакокинетикасы зерттелген жоқ, алайда эфавиренз 1%-дан азы өзгермеген күйінде несеппен бірге бөлініп шығады, демек, бүйрек функциясы жеткіліксіздігінің эфавиренздің шығарылуына ықпалы өте аз болуы тиіс.
Авонза препараты бүйрек функциясының орташа немесе ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (креатинин клиренсі (КК) < 50 мл/мин) пациенттерге ұсынылмайды. Бүйрек функциясының орташа және ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде, белгіленген біріктірілімді қолданғанда шамасына қол жеткізу мүмкін емес болған, тенофовир дизопроксилі фумаратының және ламивудиннің дозасын түзетуді қажет етеді. Креатинин клиренсі минутына 50-80 мл деңгейдегі пациенттерде дозаны түзетудің қажеттілігі жоқ. Осы пациенттерде креатинин клиренсі деңгейіне және қан сарысуындағы фосфаттар деңгейіне үнемі бақылау жүргізу қажет.
Егде жастағы пациенттер: фармакокинетикасына егде жастағы пациенттердің қатысуымен зерттеулер жүргізілген жоқ.
Фармакодинамикасы
Авонза АИТВ-1 және АИТВ-2 репликациясын жоғары тиімді іріктеп тежейтін, вирусқа қарсы препарат болып табылады.
Әсер ету механизмі
Тенофовир дизопроксилі фумараты фумар қышқылының тұзы және бис-изопропоксикарбонилоксиметилдің күрделі эфирі, тенофовир туындысы болып табылады. In vivo тенофовир дизопроксилі фумараты тенофовирге, циклді емес фосфонатты нуклеозидке (нуклеотид) – аденозин 5’-монофосфаттың аналогына айналады. Тенофовир дизопроксилі фумараты АИТВ-1 кері транскриптазасына тежегіш әсер береді. Тенофовир дизопроксилі фумараты тенофовирге айналуы үшін алдымен диэфирлі гидролизге және кейіннен жасушалық ферменттермен тенофовир дифосфаты түзілгенге дейін фосфорлануға ұшырайды. Тенофовир дифосфаты АИТВ-1 кері транскриптазасының белсенділігін табиғи субстрат деоксиаденозин 5'-трифосфатпен бәсекелесе отырып тежейді, және ДНҚ молекуласына орналасқаннан кейін оның тізбегін үзеді. Тенофовир дифосфаты ДНҚ-полимеразасынан > 200 есе жоғары кинетикалық тежеу константасымен (Кj) бірге жасушалық полимеразалардың әлсіз тежегіші болып табылады.
Ламивудин жасушаішілік киназалармен 5М'-трифосфатқа (ТФ) дейін біртіндеп метаболизденеді. Ламивудин-ТФ АИТВ кері транскриптазасы үшін субстрат және осы ферменттің бәсекелес тежегіші болып табылады. Препараттың вирусқа қарсы белсенділігі оның монофосфатты түрінің вирустық ДНҚ тізбегіне қосылуымен жүзеге асырылған, осының нәтижесінде тізбектер үзіледі. Ламивудин трифосфатының адам жасушаларының ДНҚ-полимеразаларына ұқсастығы едәуір аз.
Тенофовир дизопроксилі фумаратының және ламивудиннің ретровирустарға және гепаднавирустарға қатысты вирустарға қарсы in vitro белсенділігі бар.
Эфавиренз – бұл адам иммунитеті тапшылығы вирусы І типінің (АИТВ-1) кері транскриптазасының нуклеозидтік емес тежегіші (КТНЕТ). Эфавиренздің белсенділігі негізінен адам иммунитеті тапшылығы вирусы (АИТВ-1) кері транскриптазасы ферментінің тікелей бөгелуі есебінен жүзеге асырылады. Эфавиренз адам иммунитеті тапшылығы вирусы 2 типінің (АИТВ-2) кері транскриптазасына және адамның ДНҚ-полимеразаларына (α, β, γ немесе δ) елеулі тежегіш әсер бермейді.
Резистенттілігі. Жасушалар өсіріндісінен тенофовирге сезімталдығы төмендеген АИТВ-1 штаммдары бөлініп шықты. Бұл вирустардың кері транскриптазада K65R алмасуы болды және тенофовирге сезімталдығының 2-4 есе азаюы көрініс берді.
Кері транскриптазаның кейбір нуклеозидтік тежегіштерінің арасында айқаспалы резистенттілік байқалды. Тенофовирді қабылдағаннан кейін K65R алмасуы абакавир, диданозин немесе зальцитабин қабылдаған кейбір АИТВ-1 инфекцияланған пациенттерде де дамыды. АИТВ-1 штаммдары да осы алмасумен эмтрицитабинге және ламивудинге сезімталдықтың төмендегенін көріністеді. Сондықтан К65R алмастырылған вируспен инфекцияланған пациенттерде осы препараттарға айқаспалы резистенттілік пайда болуы мүмкін.
T69S локусында қосарлы алмасумен АИТВ-1 штаммының мультинуклеозидтік төзімділігі тенофовир дизопроксилі фумаратына сезімталдықты төмендетеді (IC50 > 10 есе).
Ламивудинге АИТВ-1 резистенттілігінің даму себептерінің бірі — АИТВ кері транскриптазасының белсенді сайтымен тығыз байланысты вирустық геномның M184V сайтында өзгерулердің пайда болуы. M184V мутацияларымен бірге АИТВ-1 штаммдары ламивудинді қоса, біріктірілген антиретровирустық ем қабылдап жүрген науқастарда пайда болуы мүмкін. Вирустың мұндай штаммдары ламивудинге сезімталдығының төмендігімен және репликацияларға қабілеттілігінің әлсіздігімен сипатталады. Зидовудинге төзімді АИТВ штаммдары ламивудинге резистенттілік бір мезгілде дамыған жағдайда оған сезімталдыққа ие болуы мүмкін. Осы құбылыстардың клиникалық маңыздылығы анықталған жоқ.
M184V сайтындағы мутациялар тек кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштері (КТНТ) тобының препараттарына ғана АИТВ айқаспалы резистенттіліктің пайда болуына әкеледі. Ламивудин ламивудинге резистентті М184V мутациясы бар АИТВ-1 штаммдарына қатысты антиретровирустық белсенділігін сақтайды. M184V мутациялары бар АИТВ штаммдарында диданозинге және залцитабинге сезімталдықтың төмендеуінің 4 еседен көп еместігі анықталады. Ламивудинді қамтитын біріктірілген антиретровирустық ем локусында M184V мутациялары бар АИТВ штаммдарына қатысты тиімді екендігін көрсетті.
Жасушалық өсіріндіде эфавирензге өте жоғары төзімділікке әкелетін жеке дара алмасулар лейциннің 100 орындағы изолейцинге (L101I, 17–22-есе төзімділік) және лизиннің 103 орындағы аспаргинге (K103N, 18–33-есе төзімділік) алмасуына сәйкес келеді. Кері транскриптазада амин қышқылдарының басқа алмасуларымен қатар K103N экспрессиялаған АИТВ нұсқаларында сезімталдықтың 100 еседен көбірек жоғалуы байқалды. K103N эфавиренздің индинавирмен немесе зидовудинмен+ламивудинмен біріктіріліміне клиникалық сынақтар барысында емнің сәтсіздік белгілері (вирустық жүктеменің «берілуі») бар науқастардан вирус изоляттарындағы кері транскриптазада өте жиі байқалатын мутация болды. Өте төмен жиілікте және K103N-мен біріктіргенде ғана жиі болса да, 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 немесе 225 орындарындағы кері транскриптазада алмасулар байқалды. Эфавирензбен емделуге дейін науқастардан алынған үлгілерде K103N алмасулар байқалған жоқ. Кері транскриптазада эфавирензге төзімділікпен қатар жүретін амин қышқылдарының алмасу типі эфавирензбен біріктіріп қолданылатын басқа антивирустық препараттарға тәуелді болған жоқ.
Тенофовир дизопроксилі фумараты және ламивудин біріктірілімі K103N немесе Y181C мутациялары бар АИТВ-1 штаммдары төзімді кері транскриптазаның нуклеозидтік емес тежегіштеріне (КТНЕТ) қатысты синергиялық белсенділік көрсетеді. К65R мутациясы бар штаммдар бөлініп шыққан, ұзақ уақыт антиретровирустық ем (АРЕ) қабылдаған пациенттерді емдеуге осы біріктірілімді қолдануға жол бермеген жөн. Тенофовир дизопроксилі фумаратының және ламивудиннің клиникалық тиімділігі В гепатиті вирусымен инфекцияланған пациенттерде зерттелген жоқ.
Кері транскриптазаның белгілі бір нуклеозидтік тежегіштеріне айқаспалы резистенттілік байқалды. M184V/I және/немесе K65R алмасулары сондай-ақ ламивудинмен немесе эмтрицитабинмен, сонымен қатар абакавирмен немесе диданозинмен біріктірілімімен емделген пациенттерде бөлініп шыққан АИТВ-1 штаммдарында да көрініс берді. Сондықтан осы препараттардың ішінде айқаспалы резистенттілік бір немесе екі осы амин қышқылдарының алмасулары бар вирустармен инфекцияланған пациенттерде көрініс беруі мүмкін. Мутацияның K65R және M184V/I екі типі де эфавирензге сезімтал болып қалады.
Қолданылуы
- үш айдан астам бойы біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) қабылдаған, <50 копий/мл АИТВ РНҚ вирусологиялық супрессиясы бар ересектерде АИТВ-1 емдеу үшін.
Препаратты тағайындар алдында бұдан бұрын кез келген БАРЕ-ге сәтсіз вирусологиялық жауап байқалмаған пациенттерде Авонза препаратының құрамындағы үш компоненттің біреуіне айқын резистенттілікпен қатар жүретін мутациялардың жоқтығына көз жеткізген жөн.
Қолдану тәсілі және дозалары
Ересектер
Емді АИТВ-инфекциясын емдеу тәжірибесі бар дәрігер жүргізуі тиіс.
Авонза препаратының ұсынылатын дозасы 300 мг/300 мг/400 мг құрайды - күніне 1 рет ішке 1 таблетканы судың жеткілікті мөлшерімен ішіп қабылдайды. Авонзаны ашқарынға қабылдау ұсынылады, өйткені тамақ эфавиренздің экспозициясын арттыруы және жағымсыз әсерлері жиілігінің артуына әкелуі мүмкін. Эфавирензді қолдану нәтижесі ретінде жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз әсерлердің дамуына тұрақтылықты арттыру үшін препаратты ұйқыға жатар алдында қабылдау ұсынылады.
18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер
Авонза 18 жасқа дейігі пациенттерде қауіпсіздігі және тиімділігі жөнінде жаңа деректер пайда болғанша, балалар мен жасөспірімдерге тағайындалмауы тиіс. Сондықтан Авонза препаратының үлбірлі қабықпен қапталған 300мг/300мг/400мг таблеткалары 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге ұсынылмайды.
Егде жастағылар
65 жастан асқан пациенттерде дозаны түзету жөнінде нақты деректер жоқ.
Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі
Авонза бүйрек функциясының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі (креатинин клиренсі (КК) < 50 мл/мин) пациенттерге ұсынылмайды. Бүйрек функциясының орташа және ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде қолданылғанда қолжетімді болмаған тенофовир дизопроксилі фумараты және ламивудин дозаларын түзету қажет етіледі. Креатинин клиренсінің деңгейі 50-80 мл/мин болатын пациенттерде дозаны түзетудің қажеттілігі жоқ. Осы пациенттерде креатинин клиренсі деңгейіне және қан сарысуындағы фосфаттар деңгейіне үнемі бақылау жүргізу қажет.
Бауыр функциясының жеткіліксіздігі
Авонза препаратының фармакокинетикасы бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде зерттелген жоқ. Бауыр функциясының ауырлығы жеңіл дәрежедегі жеткіліксіздігі бар (Чайлд-Пью-Туркотт (ЧПТ) бойынша А класы) пациенттерге Авонза препаратының әдетте ұсынылатын дозасын тағайындауға болады.
Егер Авонза препаратын АИТВ және В гепатиті вирусының (ВГВ) ко-инфекциясы бар пациенттерге қолдану тоқтатылса, оларда гепатиттің өршу симптомдарының білінуін мұқият бақылаған жөн.
Әсіресе эфавиренз дозасына тәуелді болатын жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз әсерлерді анықтау үшін пациенттерді мұқият бақылау қажет болады.
Дозаны өткізіп алғандағы, емдеуді үзгендегі немесе тоқтатқандағы нұсқаулар
Авонза препаратын қабылдауды өткізіп алуға жол бермей, дозаны қабылдау режимін ұдайы сақтап отыру маңызды. Пациенттерге, егер олар Авонза препаратын қабылдауды ұмытып кетсе, оны есіне түсіру бойына, егер келесі күнгі дозаны қабылдауға дейін кем дегенде 12 сағат аралық бар болса, өткізіп алған дозаны қабылдау керектігін алдын ала ескерткен жөн. 12 сағаттан аз қалған жағдайда өткізіп алған дозаны қабылдамау керектігін және келесі дозаны әдеттегі уақытында қабылдау керектігін пациенттерге алдын ала ескерту керек. Егер Авонза препаратымен емдеуді тоқтату қажет болса, немесе дозасын түзету керек болса, эфавиренз, ламивудин және тенофовир дизопроксилі фумараты бөлек қабылдануы мүмкін. Осы препараттарды медициналық қолдану жөніндегі нұсқаулықты қараған жөн. Егер Авонза препараты компоненттерінің біреуімен емдеуді үзу қажет болса, эфавиренздің жартылай шығарылу кезеңінің ұзақ екендігін, сондай-ақ тенофовирдің және ламивудиннің де жасушаішілік жартылай шығарылу кезеңінің ұзақ екендігін ескеру керек. Осы фармакокинетикалық парамтерлердің жекелей өзгергіштігіне және вирустық резистенттіліктің дамуы мүмкін екендігіне байланысты, үзудің барлық себептерін есепке ала отырып, антиретровирстық ем (АРЕ) бойынша нұсқауларға қатысты дәрігердің кеңесі қажет.
Егер пациент Авонза таблеткасын қабылдағаннан кейін 1 сағат ішінде құсып тастаса, келесі таблетканы қабылдаған жөн. Егер пациент Авонза препаратын қабылдаған сәттен бастап бір сағаттан астамнан кейін құсса, екінші таблетканы қабылдамау керек.
Жағымсыз әсерлері
АВОНЗА препаратын немесе жекелеген компоненттерін қолданумен байланысты клиникалық зерттеулер барысында және постмаркетингтік кезеңде анықталған жағымсыз реакциялар күрделілігінің азаю ретімен берілген. Жиілігі өте жиі (> 1/10), жиі (> 1/100 <1/10), жиі емес (> 1/1,000 <1/100), сирек(> 1/10,000 <1/1,000) немесе өте сирек (< 1/10,000) деп белгіленген.
Тенофовир дизопроксилі фумаратымен астасқан жағымсыз әсерлері
Өте жиі
- гипофосфатемия, гипокалиемия
- бас айналу
- диарея, жүректің айнуы, құсу
- бөртпе
- астения
Жиі
- бас ауыру
- абдоминальді ауыру, іштің кебуі, метеоризм
- аспартатаминотрансферазаның (АСТ), аланинаминотрансферазаның (АЛТ) жоғарылауы
Жиі емес
- панкреатит
- рабдомиолиз, бұлшықет әлсіздігі
- қандағы креатининнің жоғарылауы, протеинурия
Сирек
-лактацидоз
- гепатит, бауыр стеатозы
- остеомаляция (сүйектердің ауыруымен көрініс береді және сынуларға дейін өршуі мүмкін), миопатия
- бүйрек функциясының жедел және созылмалы жеткіліксіздігі, жедел тубулярлы некроз, Фанкони синдромын қоса проксимальді бүйрек тубулопатиясы, жедел интерстициальді нефритті қоса нефрит, нефрогенді қантты емес диабет
Ламивудинмен астасқан жағымсыз әсерлер
Жиі
- сарысуда сүт қышқылы концентрацияларының жоғарылауы
- бас ауыру, ұйқысыздық
- жүректің айнуы, құсу, анорексия, іштің жоғарғы бөлігінің ауыруы, диарея,
- бөртпе, алопеция
- артралгиялар, миалгиялар
- жөтел, қызу, қызба, дімкәстік
Кейде
- бауыр ферменттері (АСТ, АЛТ) белсенділігінің транзиторлық жоғарылауы
- нейтропения, анемия, тромбоцитопения
Сирек
- лактоацидоз, тері шел майының қайта таралуы/жиналуы
- некроздық панкреатит (өліммен аяқталуы мүмкін), сарысулық амилаза белсенділігінің жоғарылауы
- гепатит
- рабдомиолиз
Өте сирек
- сүйек кемігінің эритроидтық өскінінің аплазиясы
- парестезиялар
- шеткері нейропатия
Эфавирензбен астасқан жағымсыз әсерлер
Өт жиі (≥ 1/10)
- бөртпе
Жиі (≥ 1/100 < 1/10)
- қышыну
- іштің ауыруы, жүректің айнуы, құсу, диарея
- шаршау, депрессия
- бас айналу, ұйқысыздық, ұйқышылдық, зейіннің жұмылдырудың кемуі және әдеттен тыс түс көрулер, зейіннің бұзылуы, бас ауыру, мишық үйлесімінің және тепе-теңдіктің бұзылуы
Жиі емес (≥ 1/1 000, < 1/100)
- дәрілік препараттарға аса жоғары сезімталдық реакциялары
- экссудативті полиморфты эритема, Стивенс-Джонсон синдромы
- панкреатит
- аффективті құбылмалылық, сананың шатасуы, эйфориялық көңіл-күй, елестеулер, психоз, суицидтік ойлар, озбыр мінез-құлық, параноидты реакциялар, маниакальді реакциялар
- ажитация, амнезия, атаксия, үйлесімнің бұзылуы, құрысулар, патологиялық ойлар, тремор
- көру сезімінің айқын еместігі
- құлақтың шуылдауы, вертиго
- тері жабындарына қан құйылулар
- гинекомастия (еркектерде және әйелдерде)
Сирек (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
- жедел гепатит, буыр функциясының жеткіліксіздігі
- сандырақтау, невроз, аяқталған суицид
- фотоаллергиялық дерматит
- біріктірілген антиретровирустық ем АИТВ-инфекцияланған пациенттерде, шеткері және бет терісі астындағы май қабатының жоғалуын, құрсақішілік және висцеральді май қыртыстарының ұлғаюын, сүт бездерінің гипертрофиясын және мойынның артқы жағына жиналған май қыртыстарын (бизон өркеш) қоса, майдың жиналуының қайта жайылуымен (липодистрофия) астасады
- гипертриглицеридемия, гиперхолестеренемия, инсулиндік резистенттілік, гипергликемия және гиперлактацемия
Қолдануға болмайтын жағдайлар
- белсенді компоненттерге немесе қандай да болсын қосымша затқа аса жоғары сезімталдық
- бауыр функциясының орташа және ауыр дәрежедегі жеткіліксіздігі (Чайлд-Пью бойынша В немесе С класы)
- КК минутына 50 мл-ден азырақ болатын бүйрек функциясының жеткіліксіздігі
- терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, мидазоламмен, тиазоламмен, пимозидпен, бепридилмен немесе қайтауыш алкалоидтарымен (мысалы, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин және метилэргоновин) бір мезгілде қолдану, өйткені осы препараттардың Р450 (CYP) 3А4 цитохромы үшін эфавирензбен бәсекелесуі осы препараттар метаболизмінің кідіруіне және күрделі және/немесе өмірге қауіп төндіретін жағымсыз әсерлердің (мысалы, жүрек аритмиясының, ұзаққа созылатын седативтік әсердің немесе тыныстың тарылуының) дамуына әкелуі мүмкін
- эфавиренздің плазмалық концентрациясының және клиникалық тиімділігінің төмендеу қаупі жоғары болғандықтан, құрамында шайқурай (Hypericum perforatum) бар препараттармен бір мезгілде қолдану
- вориконазолмен бір мезгілде қолдану, өйткені эфавиренз плазмада вориконазолдың концентрациясын едәуір төмендетеді, ал вориконазол плазмада эфавиренздің концентрациясын едәуір арттырады, және Авонзаның біріктірілген препаратында белгіленген дозасы болғандықтан, эфавиренздің дозасын түзету мүмкін емес
- жүктілік және лактация кезеңі
- 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдер
- тұқым қуалайтын галактоза/лактоза жақпаушылығы, лактаза тапшылығы, глюкоза/галактоза мальабсорбциясы синдромы
Дәрілермен өзара әрекеттесуі
Препараттың Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктірілімімен дәрілік өзара әрекеттесуіне зерттеулер жүргізілген жоқ. Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктірілімінің құрамында эфавиренз, ламивудин және тенофовир дизопроксилі фумараты бар болғандықтан, белсенді заттары бөлек бір-бірімен кез келген өзара әрекеттесуді көріністеуі мүмкін. Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктірілімін осы біріктірілімнің белсенді заттарының кез келгені бар басқа препараттармен бірге қабылдамаған жөн. Ламивудинмен ұқсастығы болғандықтан, Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктірілімін цитидиннің эмтрицитабин сияқты басқа аналогтарымен бірге қолданбау керек. Эфавиренз CYP3A4, CYP2B6 және UGT1A1 индукторы болып табылады. Осы ферменттердің субстраттары болып табылатын белсенді заттар эфавирензбен бір мезгілде қолданылғанда плазмадағы концентрациясын төмендетуі мүмкін. Эфавиренз CYP2C19 және CYP2C9 индукторы болуы мүмкін; алайда in vitro байқалған ингибиция және осы ферменттердің субстраттарымен бірге тағайындау айқын емес. Эфавиренздің әсері CYP3A4 белсенділігіне ықпалын тигізетін дәрілік заттармен және тағаммен (мысалы, грейфрут шырынымен) бірге қолданған кезде өзгеруі мүмкін. Дәрілік өзара әрекеттесулерге in vitro және in vivo жүргізілген фармакокинетикалық зерттеулер CYP450 үшін төмен потенциалды – ламивудинді және тенофовир дизопроксилі фумаратын қоса, басқа препараттармен аралық өзара әрекеттесетінін көрсетті.
Вирустарға қарсы дәрілік заттармен бір мезгілде қолдану
Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктірілімі терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, мидазоламмен, триазоламмен, пимозидпен, бепридилмен және қастауыш алкалоидтарымен (мысалы, эрготаминмен, дигидроэрготаминмен, эргоновинмен және метилэргоновинмен) бір мезгілде тағайындалмауы тиіс, өйткені осы препараттардың Р450 (CYP) 3А4 цитохромы үшін эфавирензбен бәсекелесуі осы препараттар метаболизмінің кідіруіне және күрделі және/немесе өмірге қауіп төндіретін жағымсыз әсерлердің дамуына (жүрек аритмияларына, ұзаққа созылатын седативтік әсерге немесе тыныстың тарылуына) әкеп соғуы мүмкін.
Вориконазол. Эфавиренздің және вориконазолдың стандартты дозаларын қолдануға болмайды. Өйткені Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктіріліміндегі эфавиренз дозасының өзгеруі мүмкін емес, вориконазол және Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктірілімі бірге қолданылмауы тиіс.
Рифампицин. Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктірілімін рифампицинмен бірге қабылдағанда күніне 200 мг (барлығы 800 мг) эфавирензді қосымша қабылдау ұсынылады.
Шайқурай (Hypericum perforatum). Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктірілімін және құрамында шайқурай бар препараттарды бірге қолдануға болмайды.
Ұсынылмаған бірге қолданулар
Атазанавир/ритонавир. Атазанавир/ритонавир біріктірілімін Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктірілімімен бірге дозалау жөнінде нұсқаулар үшін жеткілікті деректер жоқ. Сондықтан атазанавирді/ритонавирді Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктірілімімен бірге қолдану ұсынылмайды.
Диданозин. Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктірілімін және диданозинді бірге қолдану ұсынылмайды.
Бүйрек арқылы шығарылатын дәрілік заттар. Ламивудин және тенофовир көбіне бүйрек арқылы шығарылатын болғандықтан, Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктірілімін бүйрек функциясын төмендететін немесе белсенді өзекшелік секреция үшін бәсекелесетін (мысалы, цидофовир) препараттармен бірге қолдану ламивудиннің, тенофовирдің және/немесе бір мезгілде қабылданан препараттың сарысудағы концентрацияларын арттыруы мүмкін. Нефроуыттық препараттармен, мысалы, аминогликозидтермен, В амфотерицинмен, фоскарнетпен, ганцикловирмен, валацикловирмен, валганцикловирмен, пентамидинмен, ванкомицинмен, цидофовирмен немесе интерлейкин-2-мен, ацикловирмен, адефовир дипивоксилімен бір мезгілде немесе жуық арада бірге қолданғанда Тенофовир дизопроксилі фумаратының, Ламивудиннің және Эфавиренздің белгіленген біріктірілімін қолдануға жол бермеген жөн.
Тенофовир дизопроксилі фумаратымен байланысты өзара әрекеттесулер
Тенофовир дизопроксилі фумаратын және диданозинді бірге қолдану диданозиннің жүйелік әсерінің жоғарылауына әкеледі. Тенофовир дизопроксилі фумаратының диданозинмен біріктірілімін қабылдап жүрген пациенттерде диданозинмен байланысты жағымсыз әсерлерге (панкреатит, лактоацидоз) қатысты мұқият бақылау жүргізген жөн. Тенофовир дизопроксилі фумаратын тәулігіне 400 мг диданозинмен бірге қабылдаған пациенттерде CD4 жасушалары санының супрессиясы байқалды. Дене салмағы 60 кг-ден асатын ересектрде диданозиннің дозасын 250 мг-ге дейін төмендеткен жөн. Дене салмағы 60 кг-ден азырақ пациенттерде диданозиннің дозасын реттеу жөнінде деректер жоқ.
Бір мезгілде қолданғанда: тенофовир дизопроксилі фумараты мен ЕС диданозинді ашқарынға немесе жеңіл тамақпен (< 400 ккал, 20% май) қабылдауға болады. Диданозиннің буферлі таблеткаларын тенофовир дизопроксилі фумаратымен бірге қолдануды ашқарында жүргізу керек.
Атазанавир және лопинавир/ритонавир тенофовирдің концентрациясын арттыруға қабілетті. Тенофовир дизопроксилі фумаратын лопинавирмен / ритонавирмен бірге енгізген кезде тенофовирдің AUC мәні шамамен 30%-ға артты. Осы өзара әрекеттесудің механизмі белгісіз. Атазанавир/ритонавирді және тенофовир дизопроксилі фумаратын немесе лопинавир/ритонавирді және тенофовир дизопроксилі фумаратын қабылдап жүрген пациенттер тенофовирмен астасқан жағымсыз реакциялар жағдайларына қатысты бақылауда болуы тиіс. Тенофовир дизопроксилі фумаратымен байланысты жағымсыз реакциялар дамыған пациенттер препарат қолдануды тоқтатқандары жөн.
Эмтрицитабин, ламивудин, индинавир, эфавиренз, нелфинавир және саквинавир (ритонавирмен біріктірілімінде): тенофовир дизопроксилі фумаратымен өзара әрекеттесуі қандай да болсын клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесулерге әкелмейді.
Тенофовир дизопроксилі фумараты атазанавирдің «концентрация/уақыт» қисығы астындағы ауданын (AUC) және ең төмен концентрациясын (Cmin) азайтады. Тенофовир дизопроксилі фумаратымен бірге тағайындағанда 300 мг атазанавирді 100 мг ритонавирмен бірге қабылдау ұсынылады. Ритонавирсіз атазанавирді тенофовир дизопроксилі фумаратымен бір мезгілде қолданбаған жөн.
Тенофовир негізінен бүйректе шумақтық сүзілу және белсенді өзекшелік секреция арқылы шығарылады. Оны бүйрек функциясын төмендететін немесе белсенді өзекшелік секреция үшін бәсекелес препараттармен бір мезгілде қолдану қан сарысуында тенофовирдің немесе, шығарылудың осы жолы үшін бәсекелесетін болғандықтан, онымен бір мезгілде қолданылатын препараттың концентрациясын арттыруы мүмкін. Мұның мысалдары адефовир дипивоксилі, цидофовир, ацикловир, валацикловир, ганцикловир, валганцикловир бола алады, бірақ жағдай осы тізіммен шектелмейді. Тенофовир дизопроксилі фумаратының өте жоғары концентрациялары бүйрек функциясының бұзылуын қоса, тенофовирмен астасқан жағымсыз реакцияларды күшейтуі мүмкін.
Ламивудинмен байланысты өзара әрекеттесулер
Ламивудиннің басқа препараттармен метаболизмдік өзара әрекеттесу ықтималдылығы метаболизмнің шектеулі болуына, плазма ақуыздарымен байланысуына және толық дерлік бүйрек клиренсіне байланысты өте-мөте төмен.
Ламивудиннің CYP3A метаболизмі болжанбайды, бұл осы жүйемен метаболизденетін дәрілік заттармен (мысалы, PIs) өзара әрекеттесуін екіталай етеді.
Ламивудин организмнен көбіне органикалық катиондарды тасымалдау жүйесі арқылы белсенді өзекшелік секреция жолымен шығарылады. Ламивудиннің шығарылудың осындай механизмі бар препараттармен, мысалы, триметоприммен өзара әрекеттесуі мүмкін екендігін ескерген жөн. Басқа препараттар (мысалы, ранитидин, циметидин) көрсетілген механизм жәрдемімен тек ішінара ғана шығарылады және ламивудинмен өзара әрекеттеспейді. Нуклеозидтердің зидовудин сияқты аналогтары (мысалы, диданозин және зальцитабин) осы механизм жәрдемімен шығарылмайды және ламивудинмен өзара әрекеттесуі неғайбыл.
Көбіне бүйректік секреция жолымен органикалық аниондарды тасымалдау жүйесі арқылы немесе шумақтық сүзілу арқылы шығарылатын препараттар, сірә, ламивудинмен клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесуге түспейді.
Ламивудин мен зидовудинді бір мезгілде қолданғанда плазмадағы зидовудиннің Cmax орташа (28%-ға) артуы байқалады, мұндайда AUC елеулі өзгермейді. Зидовудин ламивудиннің фармакокинетикасына ықпалын тигізбейді.
Триметоприм/сульфаметоксазолды 160/800 мг (ко-тримоксазол) дозада бір мезгілде қолдану қан плазмасында ламивудиннің концентрациясын шамамен 40%-ға арттырады (триметоприммен өзара әрекеттесуі есебінен). Алайда, бүйрек функциясының бұзылуы жоқ болғанда ламивудиннің дозасын төмендету қажет емес. Триметопримнің және сульфаметоксазолдың фармакокинеткасына ламивудин ықпалын тигізбейді. Ламивудиннің пневмоцисттік пневмонияны және токсоплазмозды емдеу үшін тағайындалатын ко-тримоксазолдың жоғары дозаларымен өзара әрекеттесуі зерттелген жоқ.
Ламивудинді және залцитабинді бір мезгілде тағайындағанда ламивудин соңғысының жасушаішілік фосфорлануын тежеуі мүмкін. Осыған байланысты препараттардың осы біріктірілімі ұсынылмайды.
Эфавирензбен байланысқан өзара әрекеттесулер
Эфавиренз CYP3A4 индукторы және, CYP3A4 қоса, кейбір СҮР изоферментерінің тежегіші болып табылады. CYP3A4 субстраттары болып табылатын басқа қосылыстар эфавирензбен бір мезгілде қолданғанда оның плазмадағы концентрациясын төмендетуі мүмкін. Эфавиренздің әсері CYP3A4 белсенділігіне әсер ететін дәрілік заттармен немесе тағаммен (мысалы, грейфрут шырынымен) бірге қолданғанда өзгеруі мүмкін. Эфавиренз терфенадинмен, астемизолмен, цизапридпен, мидазоламмен, триазоламмен, пимозидпен, бепридилмен немесе қастауыш алкалоидтарымен (мысалы, эрготаминмен, дигидроэрготаминмен, эргоновинмен және метилергоновинмен) бір мезгілде қолданылмауы тиіс, өйткені олардың метаболизмінің тежелуі күрделі, өмір үшін қауіпті зардаптарға әкеп соғуы мүмкін.
Антиретровирустық препараттармен бір мезгілде қолдану
Протеаза тежегіштері (PI)
Ампренавир: Егер эфавиренз ампренавирмен (күніне екі рет 600 мг) және ритонавирмен (күніне екі рет 100 немесе 200 мг) біріктірілсе, дозаны түзету қажет емес. Бұдан басқа, егер эфавиренз ампренавирмен және нелфинавирмен біріктірілсе, кез келген дәрілік зат үшін дозаны түзету қажет емес. Ампренавирмен және саквинавирмен біріктірілген эфавирензбен емдеу ұсынылмайды, өйткені PI әсер етуі, күтілгендей, едәуір азайтылады. Балаларда және бүйрек функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде ампренавирді басқа PI және эфавирензбен бірге қабылдауы үшін дозалануы жөнінде нұсқаулар жоқ. Бауыр функциясының жеткіліксіздігі бар пациенттерде мұндай біріктірілімге жол бермеген жөн.
Атазанавир: эфавиренздің және атазанавирдің ритонавирмен біріктіргенде болатын өзара әрекеттесу эфавиренз экспозициясының артуына әкелуі мүмкін, олар эфавиренздің жағымдылығын нашарлатуы мүмкін. Атазанавирмен бірге 600 мг эфавиренздің ритонавирдің төмен дозасымен біріктіргендегі өзара әрекеттесуі атазанавирдің әсер етуінің елеулі төмендеуіне әкелді, бұл атазанавирдің дозасын түзетуді қажет етеді.
Индинавир: индинавирмен немесе индинавирмен/ритонавирмен біріктіргенде эфавиренздің дозасын түзету қажет емес.
Лопинавир/ритонавир: эфавирензбен бір мезгілде қолданғанда лопинавирдің / ритонавирдің дозаларын 33%-ға арттыруды (күніне екі рет 3 капсула / 5 мл-дің орнына күніне екі рет 4 капсула / ~ 6,5 мл) қарастырған жөн. Сақтық ақталған болып табылады, өйткені дозаны осы түзету кейбір пациенттерде жеткіліксіз болуы мүмкін.
Нелфинавир: нелфинавирді эфавирензбен бірге тағайындағанда дозаны реттеу қажет емес.
Ритонавир: эфавирензді 500 мг немесе 400 мг ритонавирмен бірге күніне екі рет қолданғанда жағымсыз әсерлердің пайда болуы байқалады (мысалы, бас айналу, жүректің айнуы, парестезиялар және бауыр ферменттері белсенділігінің жоғарылауы пайда болады).
Саквинавир: эфавирензді жалғыз PI ретінде саквинавирмен біріктіріп пайдалану ұсынылмайды.
Саквинавир/ритонавир: эфавиренздің саквинавир және ритонавир біріктірілімімен потенциалды өзара әрекеттесуі жөнінде деректер жоқ.
КТНТ: күтілетін клиникалық түрде маңызды өзара әрекеттесулер жоқ, өйткені КТНТ эфавирензге қарағанда басқа жолмен метаболизденеді және метаболизмнің және шығарылуының белгілі бір ферменттерімен күресуі екіталай.
КТНЕТ: басқа КТНЕТ-пен біріктірілген эфавирензбен зерттеулер жүргізілген жоқ, сондықтан фармакокинетикалық немесе фармакодинамикалық өзара әрекеттесулер потенциалы белгісіз.
Микробтарға қарсы заттар
Рифамициндер: инфекцияланбаған ерікті адамдарда рифампицин эфавиренздің AUC мәнін 26%-ға және Cmax 20%-ға төмендетеді. Эфавиренздің дозасы рифампицинмен бірге қабылдағанда тәулігіне 800 мг-ге дейін арттырылуы тиіс. Рифампицин дозасын түзету эфавирензбен бірге қолданғанда ұсынылмайды. Инфекцияланбаған ерікті адамдарда жүргізілген зерттеулердің бірінде эфавиренз рифабутиннің Cmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 32%-ға және 38%-ға төмендетті. Рифабутин эфавиренздің фармакокинетикасына елеулі ықпалын тигізген жоқ. Бұл деректер рифабутиннің тәуліктік дозасының эфавирензбен бірге қабылдағанда 50%-ға арттырылуы немесе эфавирензбен бірге қабылдағанда рифабутин аптасына екі немесе үш рет эфавирензбен біріктіріп қолданылатын сызбаларда екі еселенуі тиіс екендігін айғақтайды.
Макролидтік антибиотиктер
Азитромицин: азитромицинді эфавирензбен біріктіріп бірге қабылдағанда дозаны түзету қажет емес.
Кларитромицин: эфавирензді кларитромицинмен бірге қабылдағанда дозаны түзету қажет емес. Басқа макролидтік антибиотиктер, мысалы, эритромицин эфавирензбен біріктіріп зерттелген жоқ.
Зеңге қарсы препараттар
Вориконазол: эфавиренздің және вориконазолдың өзара әрекеттесуі қарсы көрсетілімді.
Итраконазол: инфекцияланбаған ерікті адамдарда эфавиренздің (күніне бір рет пероральді түрде 400 мг) итраконазолмен (12 сағат сайын ішке 200 мг) өзара әрекеттесуі, бөлек қабылданатын итраконазолмен салыстырғанда, итраконазолдың AUC, Cmax және Cmin тұрақты деңгейлерін, сәйкесінше, 39%-а, 37%-ға және 44%-ға және гидроксиитраконазолда, сәйкесінше, 37%-ға, 35%-ға және 43%-ға төмендетті. Эфавиренздің фармакокинетикасы сөз болған жоқ. Итраконазолдың ұсынылған дозасы жоқ болғандықтан, зеңге қарсы баламалы емдеу мүмкіндігі қарастырылуы тиіс.
Зеңге қарсы басқа да препараттар: инфекцияланбаған ерікті адамдарда флуконазолды және эфавирензді бірге қолданғанда клиникалық тұрғыдан маңызды фармакокинетикалық өзара әрекеттесулер білінген жоқ. Эфавиренздің және имидазолдың және триазолдың зеңге қарсы итраконазол және кетоконазол сияқты басқа да препараттардың өзара әрекеттесу ықтималдылығы зерттелген жоқ.
Құрысуға қарсы препараттар
Карбамазепин: инфекцияланбаан ерікті адамдарда эфавиренздің (күніне бір рет пероральді 400 мг) карбамазепинмен (күніне бір рет 400 мг) өзара әрекеттесуі екі жақты нәтиже көрсетті. Карбамазепиннің стационарлы AUC, Cmax және Сmin мәндері, сәйкесінше, 27%-ға, 20%-ға және 35%-ға төмендеді, ал эфавиренздің стационарлы AUC, Cmax және Cmin мәндері, сәйкесінше, 36%-ға, 21%-ға және 47%-ға азайды. Эпоксидтік карбамазепиннің белсенді метаболитінің стационарлы AUC, Cmax және Cmin мәндері өзгермеген күйінде қалды. Қан плазмасындағы карбамазепинді мезгіл-мезгіл бақылап отырған жөн. Егер дәрілік заттардың өте жоғары дозаларын бір мезгілде тағайындау жөнінде деректер жоқ болса, және дозалау жөнінде нұсқаулар жасалуы мүмкін болса, құрысуға қарсы баламалы ем қарастырылуы тиіс.
Құрысуға қарсы басқа да препараттар: эфавиренздің фенитоинмен, фенобарбиталмен немесе CYP450 изоферменттерінің субстраттары болып табылатын құрысуға қарсы басқа препараттармен потенциалды өзара әрекеттесу жөнінде деректер жоқ. Эфавиренз осы заттармен бір мезгілде қолданылған кезде осылардың әрқайсысының плазмалық концентрацияларын төмендету немесе арттыру ықтималдылығы бар, сондықтан қан плазмасындағы концентрациясына мезгіл-мезгіл бақылау жүргізілуі тиіс. Эфавиренздің вигабатринмен немесе габапентинмен өзара әрекеттесуіне арнайы зерттеулер жүргізілген жоқ. Клиникалық тұрғыдан маңызды өзара әрекеттесулер күтілмейді, өйткені вигабатрин және габапентин несеп арқылы тек өзгермеген күйінде ғана шығарылады, және эфавиренздегі сияқты, сол ферменттердің метаболизм және шығарылу жолдары үшін күресетіні-күреспейтіні екіталай.
Гиполипидемиялық препараттар
Эфавиренздің редуктазаның HMG-CoA тежегіштері аторвастатинмен, правастатинмен немесе симвастатинмен өзара әрекеттесулерін жүргізілген зерттеулерде инфекцияланбаған ерікті адамдарда плазмадағы стантиндер концентрациясының төмендегені көрінді. Қандағы холестерин деңгейін мезгіл-мезгіл бақылап отырған жөн. Статиндердің дозасын түзету қажет болуы мүмкін.
Басқа да өзара әрекеттесулер
Антацидтер / фамотидин: ешқандай алюминий / магний гидроксидтері де, фамотидин де инфекцияланбаған ерікті адамдарда эфавиренздің сіңуін өзгерткен жоқ. Бұл деректер асқазанның рН-ның басқа дәрілік заттармен өзгеруі эфавиренздің сіңуіне ықпалын тигізбейді деп болжам жасауға мүмкіндік береді.
Ішуге арналған контрацептивтер: тек этинилоэстрадиол - ішуге арналған контрацептивтердің компоненті зерттелді. Этинилоэстрадиолдың бір дозасынан кейін AUC эфавиренздің бірнеше дозаларын қабылдағаннан кейін (37%) арттырылды. Этинилоэстрадиолдың Сmax мәнінде ешқандай елеулі өзгерулер байқалған жоқ. Осы ферменттердің клиникалық мәні белгісіз. Эфавиренздің Cmax немесе AUC мәндеріне этинилоэстрадиолдың бір реттік дозасының ықпалы байқалған жоқ. Эфавиренздің ішуге арналған контрацептивтермен өзара әрекеттесу потенциалы толық сипатталмағандықтан, ішуге арналған контрацептивтерге қосымша бөгегіш контрацепцияның сенімді әдісі пайдаланылуы тиіс.
Метадон: зерттеулерде АИТВ-инфекцияланған пайдаланушыларда эфавиренздің метадонмен өзара әрекеттесуі плазмадағы метадон деңгейінің төмендеуіне және апиындарды «тоқтату синдромы» белгілеріне әкелді. Метадонның дозасы абстиненция симптомдарынан жеңілдету үшін орта есеппен 22%-ға арттырылды. Пациенттер «тоқтату синдром» белгілерінің бар-жоқтығына тексерілуі тиіс, және содан кейін абстиненция симптомдарынан жеңілдету үшін метадонның дозасын арттыру қажет.
Шайқурай (Hyрericum шілтер жапырақты): шайқурайды (Hyрericum шілтер жапырақты) бір мезгілде қолданғанда плазмадағы эфавиренз деңгейі төмендеуі мүмкін. Бұл препараттармен метаболизденетін ферменттердің және/немесе шайқурайдың тасымалдаушы ақуыздарының индукциясымен байланысты. Құрамында шайқурай бар өсімдік препараттарын эфавирензбен бір мезгілде қолдануға болмайды. Егер пациент шайқурайды қабылдап жүрсе, шайқурай қабылдауды тоқтату қажет, вирустық жүктемесін және, егер мүмкін болса, эфавиренз деңгейін тексеру керек. Эфавиренз деңгейі шайқурайды қабылдауды тоқтақаннан кейін жоғарылауы мүмкін және эфавиренздің дозасын түзету қажет болуы мүмкін. Шайқурайдың тежегіш әсері емдеуді тоқтатқаннан кейін ең жоқ дегенде 2 апта бойы сақталуы мүмкін.
Антидепрессанттар: пароксетин мен эфавиренз өзара әрекеттескенде фармакокинетикалық параметрлерге клиникалық тұрғыдан маңызды ықпалы болған жоқ. Эфавиренздің немесе пароксетиннің дозаларын түзету, осы дәрілік препараттарды бірге қабылдағанда, қажет емес. Флуоксетин пароксетинмен ұқсас метаболизмдік бейінінде, яғни күшті CYP2D6 тежегіш әсерде қатысатындықтан, флуоксетин үшін өзара әрекеттесулер болмайды деп күткен жөн. Сертралин, CYP3A4 үшін субстрат, эфавиренздің фармакокинетикасын елеулі өзгертпейді. Эфавиренз сертралиннің Cmax, C24 және AUC мәндерін 28,6 - 46,3%-ға төмендетеді. Сертралин дозасын арттырғанда клиникалық реакцияларды басшылыққа алған жөн.
Цетиризин: эфавиренздің немесе цетиризиннің дозаларын түзету, осы дәрілік препараттар бірге қабылданғанда, қажет емес.
Лоразепам: эфавиренз лоразепамнің Cmax және AUC мәндерін, сәйкесінше, 16,3%-ға және 7,3%-ға арттырады. Бұл өзгерулер клиникалық маңызды деп саналмайды. Дозаларды түзету қажет емес.
Кальций өзектерінің блокаторлары: дилтиаземмен бірге қабылдағанда эфавиренздің дозасын түзету қажет емес.
Эфавиренздің CYP3A4 ферменттерінің субстраттары болып табылатын кальций өзектерінің басқа блокаторларымен (мысалы, верапамил, фелодипин, нифедипин, никардипин) потенциалды өзара әрекеттесулері жөнінде деректер жоқ. Эфавиренз осы дәрілердің біреуімен бір мезгілде қолданылған кезде плазмадағы кальций өзектері блокаторлары концентрацияларының төмендеу ықтималдылығы бар. Дозаны түзету үшін клиникалық реакцияны басшылыққа алған жөн.
Айрықша нұсқаулар
Ескерту: гематологиялық уыттылық, миопатия, лактацидоз, В гепатитінің өршуі.
Нуклеозидтердің аналогтарын, соның ішінде ламивудинді және тенофовир дизопроксилі фумаратын қолданғанда, өліммен аяқталуды қоса, бауырдың майлы дистрофиясы бар лактоацидоз және гепатомегалия жағдайлары тіркелді. Сүт қышқылды ацидоздың клиникалық/зертханалық белгілері немесе гепатоуыттылықтың айқын белгілері пайда болған кезде емдеуді тоқтату қажет. В гепатиті вирусымен (ВГВ) және адам иммунотапшылығы вирусымен (АИТВ) бір мезгілде инфекцияланған, ламивудинді және тенофовир дизопроксилі фумаратын пайдалануды қойған пациенттерде В гепатитінің жедел өршу жағдайлары тіркелді. Осы пациенттерде бауыр функциясын мұқият бақылау және, қажет болса, В гепатитін емдеуді бастау қажет.
Басқа препараттармен бір мезгілде қолдану
Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препараты белгіленген біріктірілім болып табылатындықтан, ол оның белсенді ингредиенттерінің кез келгені бар басқа, атап айтқанда: эфавиренз (Стокрин, Сустива және басқа), ламивудин (Эпивир, Зеффикс және басқа) немесе тенофовир дизопроксилі фумараты (Виреад және басқа) дәрілік заттармен бір мезгілде тағайындалуы мүмкін емес. Қасиеттері бірдей болғандықтан, цитидин аналогтарының кез келгенімен, мысалы, эмтрицитабинмен және құрамында ламивудин бар препараттармен, соның ішінде Комбивирмен (ламивудин/зидовудин), Эпивир немесе Зеффикспен (ламивудин), Эпзикоммен (абакавир сульфаты/ламивудин), Тризивирмен (абакавир сульфаты/ламивудин/зидовудин) бір мезгілде тағайындамаған жөн.
Басқа дәрілік заттармен өзара әрекеттесуі
Эфавиренздің плазмалық концентрацияларын CYP3A субстраттары, тежегіштері және индукторлары өзгертуі мүмкін. Эфавиренз CYP3A метаболизденетін дәрілік заттардың плазмалық концентрацияларын өзгертуі мүмкін («Дәрілермен өзара әрекеттесуі» бөлімін қараңыз).
Лактацидоз
Лактацидоз және, өліммен аяқталуды қоса, стеатозы бар ауыр гепатомегалия нуклеозид аналогтарын монотерапия түрінде немесе басқа антиретровирустық заттармен біріктіріп қолданғанда байқалды. Көптеген жағдайларда аталған құбылыстар әйелдерде байқалды. Қауіп факторлары: дененің артық салмағы және нуклеозид аналогтарын ұзақ қолдану. Ерте симптомдар (симптоматикалық гиперлактатемия): ас қорыту ағзалары тарапынан симптомдар (жүректің айнуы, құсу, іштің ауыруы), себепсіз дімкәстік, тәбеттің жоғалуы, дене салмағының жоғалуы, тыныс алу жүйесі тарапынан симптомдар (ентігу) немесе неврологиялық симптомдар (соның ішінде қозғалыстың әлсіздігі).
Лактацидоз өлімнің жоғарылауына әкелді және ол панкреатитпен, бауыр немесе бүйрек функцияларының жеткіліксіздігімен байланысты болуы мүмкін. Лактацидоз әдетте емдеуді бастағаннан кейін бірнеше айдан соң пайда болды.
Нуклеозид аналогтарымен емдеу симптоматикалық гиперлактатемия және метаболизмдік лактацидоз, өршімелі гепатомегалия немесе аминотрансфераза деңгейінің тез артуы тіркелген кезде тоқтатылуы тиіс.
Гепатомегалиядан, гепатиттен және бауыр ауруынан зардап шегіп жүрген және майлы гепатозбен байланысты кез келген басқа қауіп факторы бар (соның ішінде белгілі бір дәрілік препараттарды және алкогольді тұтыну нәтижесінде) кез келген пациентке (әсіресе дене салмағы шамадан тыс артық әйелдерге) нуклеозид аналогтарын сақтықпен тағайындаған жөн. Алайда аталған құбылыстар белгілі қауіп факторлары жоқ пациенттерде де мәлімделді. С гепатитімен бір мезгілде инфекциялану және альфа-интерферонмен және рибавиринмен қатар емделу аса қауіп.
Қауіп дәрежесі жоғары пациенттер ерекше бақылауда болуы тиіс.
Оппортунистік инфекциялар
Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратын немесе кез келген басқа антиретровирустық препаратты қабылдау оппортунистік инфекциялардың және АИТВ-инфекцияларының басқа да асқынуларының дамуымен қатар жүруі мүмкін. Сондықтан АИТВ-астасқан инфекциялары бар пациенттерді емдеу тәжірибесі бар дәрігердің үнемі клиникалық бақылауы қажет.
АИТВ жұғуы
Пациенттерге Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емдеу АИТВ-нің басқа адамдарға жыныстық қатынас арқылы немесе қанмен жұғу қаупін жоққа шығарылмайтыны жөнінде мәлімдеген жөн. Емдеуді бастағанға дейін де сол бір сақтық шараларын пайдалануды жалғастыру қажет.
Бауыр аурулары
Бауырдың күрделі ауруларынан зардап шегіп жүрген пациенттерде Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратының фармакокинетикасы, қауіпсіздігі және тиімділігі зерттелген жоқ. Тенофовир дизопроксилі фумаратын, Ламивудинді және Эфавирензді бауыр функциясының ауырлығы орташа және ауыр дәрежедегі бұзылулары бар пациенттерге қолдануға болмайды. Эфавиренздің, негізінен, Р450 цитохромы (СYР 450) жүйесінде метаболизденуіне байланысты, препаратты бауыр аурулары бар пациенттерге тағайындағанда сақтық шараларын қабылдау қажет. Осы пациенттерде эфавирензге жағымсыз реакцияларға мониторингті, әсіресе жүйке жүйесі тарапынан болатын симптомдарға мониторингті мұқият жүргізу қажет. Зертханалық зерттеулерді бауыр ауруларының ауырлық дәрежесіне баға беру үшін мерзімдік аралықпен жүргізу қажет.
Бұрын бауыр дисфункциясы, соның ішінде созылмалы белсенді гепатиттер де тіркелген пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем кезінде бауыр функциясының бұзылулары жиілігінің өскені байқалды, сондықтан олар стандартты іс-тәжірибеге сәйкес мониторингтен өткені жөн. Егер бауыр ауруы барысының нашарлауы және сарысудағы трансаминаза белсенділігінің нормамен салыстырғанда 5 еседен астамға үнемі жоғарылау белгілері бар болса, Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емдеудің пайдасын айқын гепатоуыттылықтың потенциалды қаупімен салыстыру қажет. Мұндай пациенттер үшін емдеуді үзу немесе тоқтату жөнінде шешім қабылданады.
Бауырдың уыттануын туындататын басқа дәрілік препараттрмен емделіп жүрген пациенттерде де бауыр ферменттеріне мониторинг ұсынылады.
В немесе С гепатиті вирусы инфекциясының белгілі немесе болжамды анамнезі бар пациенттерде және бауырға уытты әсерін тигізетін басқа препараттармен ем қабылдаған пациенттерде бауыр ферменттерінің деңгейлеріне мониторинг ұсынылады. Сарысудағы трансминаза белсенділігі жоғары қалып шегінен 5 еседен астамға тұрақты жоғарылаған науқастарда Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емдеуді жалғастырудың пайдасын бауырдың айқын уыттылығының белгісіз қаупімен салыстыру қажет.
АИТВ және ВГВ немесе СГВ ко-инфекцияланған пациенттер
АИТВ-1 инфекцияланған барлық пациенттерге антиретровирустық емді бастар алдында В гепатиті вирусынан (ВГВ) және С гепатиті вирусынан (СГВ) туындаған созылмалы инфекциялардың бар-жоқтығын зерттеу ұсынылады. Емдеуден өткен және біріктірілген антиретровирустық ем қабылдаған, созылмалы В немесе С гепатиті бар пациенттерде бауыр тарапынан ауыр және потенциалды өліммен аяқталатын жағымсыз реакциялардың пайда болу қаупі жоғары болады. Дәрігерлер бір мезгілде ВГВ инфекцияланған пациенттерде ауруды оңтайлы емдеу үшін АИТВ-инфекцияларды емдеу жөніндегі қолданыстағы нормативті құжаттарға жүгінуге міндетті. В және С гепатитіне вирустарға қарсы емді қатар жүргізгенде сондай-ақ препаратты қолдану жөніндегі нұсқаулықтарға жүгіну ұсынылады.
Созылмалы В гепатитін емдеу үшін Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратының қауіпсіздігі және тиімділігі зерттелген жоқ. Фармакологиялық зерттеулер кезінде ламивудин және тенофовир жекелей және олардың біріктірілімі ВГВ қарсы белсенді қасиеттерін көрсетті. Шектеулі клиникалық тәжірибе ламивудин және тенофовир дизопроксилі фумараты, оларды АИТВ-инфекцияларды емдеу үшін антиретровирустық препараттар ретінде қолданғанда ВГВ-ге қарсы белсенді деп болжам жасауға мүмкіндік береді. Гепатиттердің өршуі тенофовир дизопроксилі фумаратымен емдеуді тоқтату нәтижесінде АИТВ-инфекцияланған пациенттерде байқалуы мүмкін. Мұндай өршулер АИТВ инфекциялану қатар жүрмейтін ВГВ-мен инфекцияланған пациенттерде де байқалды, сонымен бірге олар ВГВ ДНҚ қайталап пайда болуымен біріккен қан сарысуында АЛТ белсенділігінің жоғарылауымен анықталды. Кейбір пациенттерде ВГВ реактивациясы ауыр дәрежедегі бауыр ауруымен, соның ішінде бауыр функциясының жеткіліксіздігімен немесе декомпенсациясымен байланысты болды. АИТВ-инфекцияланған, сондай-ақ ВГВ инфекцияланған пациенттер Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емделуді тоқтатқаннан кейін, ең жоқ дегенде, төрт ай бойы мұқият клиникалық және зертханалық бақылауда болуы тиіс. Тенофовир дизопроксилі фумаратын немесе ламивудинді қабылдауды қайта жаңғыртудың емдеу курсынан кейін гепатиттің өршуіне ықпал ететініне жеткілікті айғақтамалар жоқ.
Қажет болған кезде В гепатитіне вирусқа қарсы емді бастау жөніндегі мәселені қарастырған жөн.
Психикалық симптомдар
Психоневрологиялық жағымсыз реакциялар эфавирензбен емделіп жүрген пациенттерде болды. Бұрын психоневрологиялық бұзылыстар байқалған пациенттерде мұндай жағымсыз реакциялардың жоғары қаупі болды. Психиатриялық симптомдар жиілігінің артуымен астасқан басқа факторлар инъекциялық есірткілерді қолданғаны анамнезінде бар болуы, зерттеуге енгізілген сәтте психикалық ауруларды емдеуге арналған препараттарды қабылдауы болды.
Атап айтқанда, бұдан бұрын психоневрологиялық анамнезі бар адамдарда ауыр депрессиялар жиі туындаған. Сондай-ақ, эфавирензді қолданумен себептік байланысы осы мәлімдемелер деректері бойынша анықтау мүмкін болмаса да, суицид нәтижесінде фатальді жағдайлар, маниакальді жағдайлар және психоздар жөнінде постмаркетингтік мәлімдемелер түсті. Пациенттерді, ауыр депрессия, психоз симптомдары немесе суицидтік ойлар пайда болған жағдайда олар, осы симптомдардың эфавирензді қабылдаумен байланыстылығын анықтау үшін, және егер бұл айғақталса, емдеуді жалғастырудың пайдасы қаупінен басым екендігін анықтау үшін дәрігерге шұғыл түрде қаралуы тиіс екендігі жөнінде хабардар ету қажет.
Жүйке жүйесі тарапынан симптомдар
Эфавирензбен байланысты жүйке жүйесі тарапынан симптомдар әдетте емнің алғашқы немесе екінші күні басталады және, әдеттегідей, екі-төрт аптадан кейін қайтады. Пациенттерді, егер осындай симптомдар туындаса, олар көп жағдайда емдеуді жалғастырған кезде қайтатыны және әлсіз түрде пайда болмайтыны жөнінде хабардар ету қажет. Эфавиренздің жағымдылығын жақсарту және жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз құбылыстарға жол бермеу үшін препаратты ұйқыға жатар алдында ғана қабылдау керектігі ұсынылады. Эфавирензді және алкогольді немесе психобелсенді заттарды бір мезгілде қолданғанда орталық жүйке жүйесі тарапынан қосымша жағымсыз реакциялардың пайда болатыны жөнінде хабардар ету қажет.
Құрысулар
Құрысулар эфавиренз қабылдап жүрген, әдеттегідей, анамнезінде құрысулар және конвульсиялар бар пациенттерде байқалды. Негізінен бауыр арқылы метаболизденетін фенитоин, карбамазепин және фенобарбитал сияқты антиконвульсанттарды қабылдап жүрген пациенттер олардың қан плазмасындағы деңгейлеріне мезгіл-мезгіл мониторинг жүргізуді керек етуі мүмкін. Дәрілік препараттардың өзара әрекеттесулерін зерттегенде карбамазепиннің плазмалық концентрациялары карбамазепинді эфавирензбен бір мезгілде қабылдағанда артты. Анамнезінде құрысу ұстамалары бар барлық пациенттер үшін сақтық шаралары қабылдануы тиіс.
Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі
Ламивудин және тенофовир, негізінен, бүйрек арқылы бөлініп шығады. Эфавиренз организмнен бүйрек арқылы шығарылмайды. Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз бүйрек функциясының орташа немесе ауыр жеткіліксіздігі бар пациенттерде ұсынылмайды. Бүйрек функциясының ауырлығы біркелкі немесе орташа дәрежедегі жеткіліксіздігі бар пациенттер, белгіленген біріктірілімдерін тағайындағанда қол жеткізу мүмкін болмайтын, ламивудиннің және тенофовир дизопроксилі фумаратының дозаларын реттеуді қажет етеді. Нефроуытты дәрілік препараттарды бір мезгілде тағайындағанда Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препараттарын қолдануға жол бермеген жөн. Егер Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препараттарын және нефроуытты препараттарды (аминогликозидтер, амфотерицин, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, интерлейкин-2) бір мезгілде тағайындамасқа болмаса, бүйрек функциясына апта сайын мониторинг жүргізу керек.
Бүйрек функциясының жеткіліксіздігі, бүйрек функциясының бұзылуы, креатинин деңгейінің жоғарылауы, гипофосфатемия және проксимальді тубулопатия (Фанкони синдромын қоса) клиникалық іс-тәжірибеде тенфовир дизопроксилі фумаратын қабылдағанда туындады.
Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емдеуді бастамас бұрын барлық пациенттерде креатинин клиренсін есептеу ұсынылады, сондай-ақ емдеудің алғашқы жылы апта сайын, ал кейін әрбір үш ай сайын бүйрек функциясын (креатинин клиренсін және сарысудағы осфаттар деңгейін) тексеру қажет. Бүйрек функциясының бұзылуы анамнезінде бар пациенттерде немесе бүйрек функциясының бұзылу қаупі бар пациенттерде бүйрек функциясына өте жиі мониторинг жүргізу жөнінде шешім қабылдаған жөн.
Егер қан сарысуындағы фосфаттар деңгейі < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) болса немесе креатинин клиренсі < 50 мл/мин дейін төмендесе, Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратын қабылдап жүрген кез келген пациентте, қан мен несептегі глюкозаны, қандағы калийді анықтауды қоса, апта сайын бүйрек функциясына баға беріп отыру қажет («Жағымсыз әсерлері» бөлімін қараңыз, проксимальді тубулопатия). Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препараты біріктірілген және олардың жеке компонеттерінің дозаларын өзгерту мүмкін емес болғандықтан, креатинин клиренсі < 50 мл/мин немесе сарысудағы фосфаттар деңгейі < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л) деңгейіне дейін төмендеген пациенттерде Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емдеуді тоқтатқан жөн. Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратының құрамына кіретін компоненттердің біреуімен емдеуді тоқтатқанда, немесе қажет болғанда дозасын өзгерткенде эфавиренз, тенофовир дизопроксилі фумараты немесе ламивудин бөлек пайдаланылуы мүмкін.
Тері реакциялары
Орташадан біркелкі дәрежеге дейінгі бөртпе Тенофовира дизопроксилі фумаратының жекелеген компоненттеріне, Ламивудинге және Эфавирензге реакция ретінде анықталды. Эфавирензден туындаған бөртпелер, әдеттегідей, емдеуді жалғастырғанда қайтады. Тиісті антигистаминдік және/немесе кортикостероидтық препараттар жағымдылықты жақсартуы және бөртпені емдеуді жылдамдатуы мүмкін. Көпіршіктер, дымқылданып қабыршақтану, ойық жаралану түріндегі ауыр дәрежедегі бөртпелер эфавиренз қабылдаған пациенттердің 1%-дан азында пайда болды. Мультиформалы эритеманың немесе Стивенс-Джонсон синдромының пайда болу жиілігі шамамен 1% құрады. Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препаратымен емдеу көпіршіктер, дымқылданып қабыршақтану, ойық жаралану немесе қызба жағдайлары түріндегі ауыр дәрежедегі бөртпе дамитын пациенттерде тоқтатылуы тиіс. Бөртпелерге байланысты транскриптазаның басқа нуклеозидтік емес тежегіштерімен емдеуді тоқтатқан пациенттерде Тенофовир дизопроксилі фумараты, Ламивудин және Эфавиренз препараттарымен емдеу кезінде бөртпелердің даму қаупі жоғары болады.
Липодистрофия және метаболизмнің бұзылулары
Біріктірілген антиретровирустық ем АИТВ инфекцияланған пациенттерде висцеральді семіздікті, дорсоцервикальді май қыртыстарын («буйвол өркеш»), аяқ-қолдағы май тіндерінің жоғалуын, сүт бездерінің ұлғаюын және семіздіктің кушингоидтық типін қоса, денені май тіндерінің қайта жайылуымен/жиналуымен (липодистрофия) байланысты. Осы оқиғалардың кейіннен болатын зардаптары белгісіз.
Висцеральді липоматоз бен протеаза тежегіштері және липодистрофия мен кері транскриптазаның нуклеозидтік тежегіштері арасындағы байланыс гипотезалық болып табылады. Липодистрофияның жоғары қаупін жекелей мына факторлармен байланыстырады: егде жас, дәрілік препараттарды қабылдаумен байланысты факторлар, антиретровирустық емнің үлкен ұзақтығы және онымен байланысты метаболизмдік бұзылулар. Клиникалық бақылауға майдың қайта жайылуының физикалық белгілеріне баға беру қамтылуы тиіс. Ашқарында қан сарысуындағы глюкоза мен липидтердің деңгейлерін бақылау жөнінде шешім қабылдау керек. Май алмасудың бұзылуын клиникалық нұсқауларға сәйкес емдеген жөн.
Тамақ ішудің ықпалы
Тенофовир дизопроксилі фумаратын, Ламивудинді және Эфавирензді тамақпен бір мезгілде қабылдау эфавиренз концентрациясының жоғарылауына және жағымсыз реакциялар жиілігінің артуына әкелуі мүмкін. Эфавиренздің жағымдылығын жақсарту және жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз құбылыстарға жол бермеу үшін препаратты ұйқыға жатар алдында қабылдау ұсынылады.
Митохондриялық дисфункция
Нуклеозидтердің және нуклеотидтердің аналогтары өздерін in vitro да, сонымен қатар іn vіvo да митохондриялық зақымданулардың әртүрлі факторлары ретінде көрсетті. Постнатальді кезеңде іn utero нуклеозидтік аналогтары да әсер еткен АИТВ-теріс балаларда митохондрия функцияларының бұзылулары жөнінде мәлімдемелер түскен. Гематологиялық бұзылулар (анемия, нейтропения) және метаболизмнің бұзылулары (гиперлактатемия, гиперлипаземия) жөнінде негізгі жағымсыз реакциялар түсті. Бұл құбылыстар жиі өткінші сипатта болады. Кейбір кешеуілдеген неврологиялық бұзылулар (артериялық гипертензия, құрысулар, адекватты емес мінез-құлық) жөнінде мәлімделді. Неврологиялық бұзылулардың өткінші немесе тұрақты екендігі-еместігінің нақтылығы осы уақытқа дейін белгісіз. Іn utero нуклеотидтік және нуклеозидтік аналогтар ықпалын тигізген әрбір бала зертханалық және клиникалық тұрғыдан тексерілуі тиіс және тиісті белгілер және/немесе симптомдар пайда болған жағдайда ықтимал митохондриялық бұзылуларды анықтау үшін толық медициналық бақылаудан өтуі тиіс. Бұл нәтижелер АИТВ-нің тікелей жұғуына жол бермеу үшін жүкті әйелдерде антиретровирустық препараттарды қолдану жөнінде қолданыстағы ұлттық нұсқауларға қатысты емес.
Иммундық реактивация синдромы
Ауыр иммунотапшылығы бар АИТВ-инфекцияланған пациенттерде біріктірілген антиретровирустық ем (БАРЕ) тағайындағанда симптомсыз және қалдық оппортунистік патогендерге қабыну реакциялары болуы мүмкін күрделі клиникалық жағдайлардың немесе симптомдардың аггравациясының туындауына себеп болуы мүмкін. Негізінен бүндай реакциялар БАРЕ тағайындағанда емнің алғашқы бірнеше аптасында немесе айында бақыланады. Бұған маңызды мысалдар цитомегаловирустық ретинит, жайылған және/немесе жергілікті инфекциялар және Pneumocystis carinii әсерінен туындаған пневмония болып табылады. Біріктірілген антиретровирустық емнің бастапқы фазасы кезінде пациенттерде иммундық жүйе белсенді емес немесе шартты-патогенді (оппортунистік) инфекцияларға қабыну үдерісінің дамуымен (Mycobacterium avium, цитомегаловирус, Pneumocystis jirovecii pneumonia, туберкулез) әсер беруі мүмкін. Қажет болғанда қабынудың кез келген симптомдарына баға берілуі, және тиісті ем тағайындалуы тиіс.
Остеонекроз
Этиологиясы көп факторлы болып табылады деп есептелсе де (кортикостероидтарды қолдануды, алкогольді шамадан тыс тұтынуды, ауыр иммуносупрессияны, дене салмағының жоғары индексін қоса), остеонекроз жағдайлары АИТВ-инфекцияларының айқын көріністері бар пациенттерде және/немесе БАРЕ ұзаққа созылған жағдайда байқалды. Пациенттерге буындардың ауыруы, буындардың қимылсыздығы немесе қозғалудың қиындауы пайда болған жағдайда дәрігерге қаралу керектігі алдын ала ескертілуі тиіс.
Сүйек жүйесі. Анамнезінде патологиялық сынулары немесе остеопения қаупі бар АИТВ-1 инфекцияланған пациенттерде сүйек тіндерінің минералды тығыздығына (СТМТ) мониторинг жүргізу қажет. Кальций препараттарының D дәруменімен біріктірілімінің тиімділігі зерттелмесе де, осы препараттарды қолдану барлық пациенттер үшін пайдалы болуы мүмкін. Егер сүйектер тарапынан жағымсыз реакцияға күдік бар болса, тиісті кеңес алуға жүгіну қажет. Тенофовир дизопроксилі фумаратын қолданған кезде омытрқаның бел бөлігі және ортан жілік аймағында СТМТ төмендегені, клиникалық тұрғыдан маңызды сынулар (қол саусақтары мен аяқ бақайларын қоспағанда), сүйек метаболизмінің биохимиялық маркерлерін деңгейлерінің айқын жоғарылауы (сарысулық сүйек-спецификалық сілтілік фосфатаза, сарысулық остеокальцин, несептің сарысулық С-телопептиді, N-телопептиді), сарысуда паратиреоидтық гормоны және 1,25- дигидрокси D дәрумені деңгейлерінің артуы жөнінде мәлімделді. Тенофовир дизопроксилі фумаратын қолданған кезде остеомаляция (проксимальді бүйректік тубулопатиямен астасқан) жағдайлары жөнінде де мәлімдемелер болды.
Каннабиноидтармен өзара әрекеттесуіне зерттеулер
Эфавиренз каннабиноидтардың рецепторларына ықпалын тигізбейді.
АИТВ-1 мутациялары бар пациенттер
Авонза препаратын K65R, M184V/І немесе K103N мутациялары бар АИТВ-1 штаммдарымен инфекцияланған пациенттерге тағайындауға жол бермеген жөн.
Егде жастағы пациенттер
Авонза препаратын егде жастағы пациенттерге, бауыр, бүйрек немесе жүрек функцияларының бұзылу жиілігінің ұлғая бастағанын, осы пациенттердегі қатар жүретін ауруларды және басқа да дәрі-дәрмектеік емді ескеріп, сақтықпен тағайындаған жөн.
Балалар мен жасөспірімдер
Авонза препараты 18 жасқа дейінгі балалар мен жасөспірімдерге қолдануға ұсынылмайды, өйткені препаратты пациенттердің осы санатында қолданудың тиімділігі және қауіпсіздігі жөнінде деректер жоқ.
Контрацепция
Авонза препаратын қабылдап жүрген бала туа алатын жастағы әйелдер жүктіліктен сақтануы тиіс. Бөгегіш контрацепция тәсілдері Авонза препаратын қабылдау кезінде контрацепцияның басқа да әдістерімен (мысалы, гормональді контрацептивтік дәрілер) әрдайым біріктіріп қолданылуы тиіс. Эфавиренздің жартылай ыдырау кезеңі ұзақ болғандықтан, препарат қабылдауды тоқтатқаннан кейін ең жоқ дегенде 12 апта бойы контрацепцияның тиісті шараларын қолдануы қажет. Бала туа алатын жастағы әйелдер Авонза препаратын қабылдауды бастар алдында жүктілікке тестіден өтуі тиіс.
Жүктілік және лактация кезеңі
Жүкті әйелдерде Авонза препаратының және оның компоненттерінің тиімділігі мен қауіпсіздігіне адекватты және жақсы бақыланатын зерттеулер жоқ болғандықтан, жүктілік кезінде Авонза препаратын қабылдау ұсынылмайды.
Сәбиге АИТВ жұғу қаупі екі есе көп және препараттың белсенді компоненттерінің ықтимал қолайсыз жағымсыз ықпалы бар болғандықтан, белгіленген біріктірілімді қолданған кезде емшек емізуге рұқсат етілмейтігінен анасын хабардар еткен жөн.
Автомобильді және потенциалды қауіпті механизмдерді басқару қабілетіне дәрілік заттың ықпал ету ерекшеліктері
Автомобильді басқару және механизмдермен жұмыс жасау қабілетіне ықпалы жөнінде ешқандай зерттеулер жүргізілген жоқ. Дегенмен, пациенттер тенофовир дизопроксилі фумаратымен емделу кезінде бас айналудың байқалатыны жөнінде хабардар болуы тиіс. Эфавиренз бас айналуды, зейінді жұмылдырудың бұзылуын және/немесе ұйқышылдықты туындатуы мүмкін. Пациенттер, егер олар осы симптомдарды басынан кешсе, машиналарды жүргізу немесе эксплуатациялау сияқты потенциалды қауіпті жұмыстарды жасауға жол бермеуі тиіс екендігінен хабардар болуы тиіс.
Артық дозалануы
Тенофовир дизопроксилі фумараты
Симптомдары: тенофовир дизопроксилі фумаратының 300 мг емдік дозасынан асатын дозалардағы препаратты қолдану жөнінде клиникалық деректердің саны шектеулі. Бір зерттеу кезінде 8 пациент 600 мг тенофовир дизопроксилі фумаратын 28 күн бойы қабылдады. Күрделі жағымсыз реакциялар тіркелген жоқ. Өте жоғары дозаларда қолданған кездегі реакциялар белгісіз.
Емі: артық дозаланған жағдайда пациент уытты белгілердің бар-жоқтығы тұрғысынан бақылауда болуы және қажет болған жағдайда стандартты демеуші ем қабылдауы тиіс.
Тенофовир организмнен экстракция коэффициенті шамамен 54% болатын гемодиализ арқылы тиімді түрде шығарылады. Гемодиализдің 4 сағаттық сеансы кезінде 300 мг дозы тенофовир дизопроксилі фумаратының бір 300 мг дозасын қолданғаннан кейін тенофовирдің енгізілген дозасының шамамен 10%-ы шығарылды.
Ламивудин
Симптомдары: ересек адамның 6 грамм ламивудинді жұтып қойғаны жөнінде бір жағдай мәлімделді, бірақ ешқандай да клиникалық белгілер немесе симптомдар білінбеген, гематологиялық тестілердің нәтижелері де қалыпты күйінде қалған.
Емі: ламивудиннің және тенофовир дизопроксилі фумаратының белгілі антидоттары жоқ.
Ламивудин: ламивудиндің аздаған мөлшері гемодиализ (4 сағат), үздіксіз амбулаторлық перитонеальді диализ және автоматты перитонеальді диализ арқылы шығарылатындықтан, ламивудин артық дозаланған жағдайда үздіксіз гемодиализдің клиникалық артықшылықтарының бар-жоқтығы белгісіз. Артық дозаланған жағдайда пациент бақылауда болуы және қажет болғанда стандартты демеуші ем қабылдауы тиіс.
Эфавиренз
Симптомдары: артық дозаланған жағдайда жүйке жүйесі тарапынан жағымсыз әсерлердің күшеюі (бас айналу, ұйқысыздық, ұйқышылдық, зейіннің бұзылуы, түс көру патологиясы, бас ауыру) байқалады.
Емі организмнің өмірлік негізгі көрсеткіштері және пациенттің клиникалық жағдайы қамтылатын жалпы демеуші шаралардан тұруы тиіс. Сіңбеген препаратты шығару үшін белсендірілген көмірді пайдалануға болады. Артық дозалануды емдеу үшін спецификалық антидоты жоқ. Эфавиренз ақуыздармен белсенді түрде байланысатын болғандықтан, препараттың қаннан диализ жәрдемімен едәуір жойылуы мүмкін екендігі екіталай.
Шығарылу түрі және қаптамасы
Бұралатын қақпағы бар, тығыздығы жоғары полиэтилен құтыларда 30 немесе 90 таблеткадан. 1 құты медициналық қолдану жөнінде мемлекеттік және орыс тілдеріндегі нұсқаулықпен бірге картон қорапшаға салынған.
Сақтау шарттары
Жарықтан қорғалған жерде, 30ºС-ден аспайтын температурада сақтау керек.
Балалардың қолы жетпейтін жерде сақтау керек!
Сақтау мерзімі
2 жыл
Жарамдылық мерзімі өткеннен кейін пайдалануға болмайды.
Дәріханалардан босатылу шарттары
Рецепт арқылы
Өндіруші
Mylan Laboratories Limited
Plot No.11, 12 & 13, Indore SEZ, Pharma Zone, Phase-II, Sector-III,
Pithampur 454775, Dist. Dhar (MP), Үндістн
Тіркеу куәлігінің иесі
Mylan Laboratories Limited, Үндістан
Тұтынушылардан өнім (тауар) сапасы жөніндегі шағымдарды Қазақстан Республикасы аумағында қабылдайтын ұйымның мекенжайы:
«APC Healthcare Limited» өкілдігі
050040, Алматы қ., Попов к-сі 19, кеңсе 301
Тел: (8727) 260-84-33, факс: (8727) 386-82-25
E-mail: rahulsingh@apchealthcare.com
Қазақстан Республикасы аумағында тіркеуден кейін дәрілік заттың қауіпсіздігін бақылауға жауапты ұйымның мекенжайы:
«APC Healthcare Limited» өкілдігі
050040, Алматы қ., Попов к-сі 19, кеңсе 301
Тел: (8727) 260-84-33, факс: (8727) 386-82-25
E-mail: rahulsingh@apchealthcare.com