Авегра® (25 мл)

Авегра®

Бевацизумаб

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл

1 мл препарата содержит

активное вещество - бевацизумаб 25 мг,

вспомогательные вещества: α, α-трегалозы дигидрат – 60.0мг, натрия дигидрофосфата моногидрат – 5.8 мг, натрия гидрофосфат – 1.2 мг, полисорбат 20 – 0.4 мг, вода для инъекций – до 1.0 мл.

Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до светло-коричневого цвета.

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты другие. Моноклональные антитела. Бевацизумаб

Код АТХ L01XC07

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике бевацизумаба получены в клинических исследованиях у пациентов с различными типами солидных опухолей. Испытывались дозы в диапазоне 0,1-10 мг/кг массы тела 1 раз в неделю в исследованиях I фазы; 3-20 мг/кг массы тела 1 раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в исследованиях II фазы FOLFOX-4; 5 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели в исследованиях III фазы; бевацизумаб вводили в виде в/в инфузий. Длительность инфузии зависела от переносимости пациентом. При внутривенном введении бевацизумаба в диапазоне доз от 1 и до 10 мг/кг в течение 90 минут его фармакокинетика была линейной. Как и для других антител, фармакокинетика бевацизумаба характеризуется двухступенчатостью, низким клиренсом, ограниченным объемом центрального распределения и длительным периодом полувыведения. Это позволяет поддерживать необходимый терапевтический уровень бевацизумаба в организме посредством введения 1 раз в 2 или 3 недели.

Распределение

На основании популяционного фармакокинетического анализа 491 пациента, получавшего бевацизумаб 1 раз в неделю, в 2 недели и в 3 недели в дозах от 1 до 20 мг/кг массы тела, объем распределения составляет (Vc) 2,92 л. При корректировке по массе тела данный показатель у мужчин на 22 % больше, чем у женщин.

Метаболизм

После однократного внутривенного введения меченого 125I-бевацизумаба его метаболические характеристики аналогичны характеристикам природной молекулы IgG, которые не связываются с VEGF.

Выведение

Клиренс бевацизумаба 0,231 л/сутки. Выведение происходит в две фазы: начальный период полувыведения 1,4 дня и заключительный период полувыведения - 20 дней. По продолжительности это соответствует периоду полувыведения человеческого эндогенного IgG, который составляет 18–23 дней. У пациентов с низким содержанием альбумина (не более 29 г/дл) и высоким уровнем щелочной фосфатазы (не менее 484 ЕД/л) (оба показателя являются маркерами тяжести заболевания), клиренс бевацизумаба примерно на 20 % выше, чем у пациентов со средними лабораторными показателями.

Не выявлено значимого различия фармакокинетики бевацизумаба в зависимости от возраста.

Фармакодинамика

Механизм действия

Авегра® (бевацизумаб) - это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое избирательно связывается и нейтрализует биологическую активность человеческого фактора роста сосудистого эндотелия (СЭФР). Бевацизумаб содержит человеческие участки остова с комплементарно-детерминированными участками гуманизированного антитела мыши, которые связываются с СЭФР. Бевацизумаб производится по рекомбинантной ДНК технологии в овариальных клетках китайского хомячка. Бевацизумаб состоит из 214 аминокислот и имеет молекулярный вес приблизительно 149000 дальтон.

Бевацизумаб тормозит связывание СЭФР с его рецепторами, Flt-1 и KDR на поверхности эндотелиальных клеток. Нейтрализация биологической активности СЭФР снижает васкуляризацию опухоли, нормализует оставшиеся в опухоли сосуды, ингибирует образование новых сосудов в опухоли, таким образом, ингибируя опухолевый рост.

• в комбинации с производными фторпиримидина для лечения взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком;

• в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины в качестве терапии первой линии распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ), неплоскоклеточного гистологического типа;

• в комбинации с эрлотинибом в качестве терапии первой линии распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего неплоскоклеточного НМКРЛ с активирующими мутациями гена рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР);

• в комбинации с интерфероном альфа-2а в качестве терапии первой линии распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака (мПКР);

• в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в качестве терапии первой линии распространенного (стадии IIIB, IIIC и IV по классификации FIGO) эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного перитонеального рака;

• в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в качестве терапии первого рецидива платиночувствительного эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного перитонеального рака, чувствительного к препаратам платины, у пациентов, которые не получали ранее терапию бевацизумабом, другими ингибиторами СЭФР или лекарственными средствами, направленными на рецепторы к СЭФР;

• в комбинации с паклитакселом, топотеканом или пегилированным липосомальным доксорубицином в качестве терапии второй линии эпителиального рака яичников, маточной трубы или первичного перитонеального рака, резистентного к препаратам платины, у пациентов, которые ранее получили не более 2 режимов химиотерапии и не получали ранее терапию бевацизумабом, другими ингибиторами СЭФР или лекарственными средствами, направленными на рецепторы к СЭФР;

• в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и топотеканом (у пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины) в качестве терапии прогрессирующего или рецидивирующего метастатического рака шейки матки;

• в комбинации с капецитабином в качестве терапии первой линии метастатического рака молочной железы (мРМЖ) у пациенток, которым не показана терапия антрациклинами или таксанами. Пациенткам, которые получали таксаны и антрациклины в течение предшествующих 12 месяцев, терапия препаратом Авегра® в комбинации с капецитабином не рекомендована;

• в комбинации с паклитакселом в качестве терапии первой линии мРМЖ.

Препарат Авегра® должен вводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Рекомендуется проводить лечение до прогрессирования основного заболевания.

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии после химиотерапии, последующие дозы можно вводить до или после химиотерапии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Препарат Авегра® вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя!

Инструкции по приготовлению раствора для инфузий указаны в пункте «Особые указания». Раствор препарата Авегра® нельзя смешивать с раствором глюкозы. Метастатический колоректальный рак (мКРР)

Рекомендуемая доза препарата Авегра® в виде внутривенной инфузии составляет 5 или 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели или 7,5 или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели.

Рекомендуется проводить терапию препаратом Авегра® до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

Немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ)

Первая линия терапии неплоскоклеточного НМКРЛ в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины

Препарат Авегра® вводят в качестве дополнения к химиотерапии на основе препаратов платины на протяжении не более 6 циклов, затем препарат Авегра® применяют в виде монотерапии до прогрессирования основного заболевания или развития непереносимой токсичности.

Рекомендуемая доза составляет 7,5 мг/кг массы тела или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели, которую вводят в виде внутривенной инфузии.

Клиническая эффективность у больных НМКРЛ продемонстрирована как для дозы 7,5 мг/кг массы тела, так и для 15 мг/кг массы тела.

Рекомендуется проводить терапию до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

Первая линия терапии неплоскоклеточного НМКРЛ с активирующими мутациями РЭФР в комбинации с эрлотинибом

Тестирование на наличие мутаций РЭФР должно осуществляться до начала лечения комбинацией бевацизумаба с эрлотинибом. Важно использовать хорошо-валидированную и точную методику для предотвращения ложно положительных и ложно отрицательных определений.

Рекомендуемая доза препарата Авегра® при использовании в комбинации с эрлотинибом составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели, которую вводят в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется проводить терапию препаратом Авегра® в дополнение к эрлотинибу до появления признаков прогрессирования заболевания.

Информацию о дозировании и режиме введения эрлотиниба см. в полной инструкции по медицинскому применению эрлотиниба.

Распространенный и/или метастатический почечноклеточный рак (мПКР)

Препарат Авегра® вводят в дозе 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели в виде в/в инфузии.

Лечение препаратом Авегра® продолжают до прогрессирования основного заболевания или развития непереносимой токсичности.

Эпителиальный рак яичников, маточной трубы или первичный перитонеальный рак

Терапия в первой линии

Препарат Авегра® назначается в комбинации с карбоплатином и паклитакселом в течение не более 6 циклов, затем в монотерапии в течение 15 месяцев или до прогрессирования основного заболевания, или до развития непереносимой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше.

Препарат Авегра® вводят в дозе 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Терапия рецидивирующего заболевания, чувствительного к препаратам платины

Препарат Авегра® назначается в комбинации с карбоплатином и гемцитабином в течение 6 – 10 циклов, затем в монотерапии до прогрессирования основного заболевания.

Рекомендуемая доза препарата Авегра® составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Терапия рецидивирующего заболевания, резистентного к препаратам платины

Препарат Авегра® назначается по 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при «еженедельном» режиме введения топотекана – то есть в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином. Если препарат Авегра® назначается в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели, рекомендуемая доза препарата Авегра® составляет 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется проводить терапию до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

Рак шейки матки

Препарат Авегра® назначается в комбинации с паклитакселом и цисплатином или с паклитакселом и топотеканом.

Рекомендуемая доза препарата Авегра® составляет 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется проводить терапию до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

Метастатический рак молочной железы (мРМЖ)

Рекомендуемая доза препарата Авегра® составляет 10 мг/кг массы тела один раз в 2 недели или 15 мг/кг массы тела один раз в 3 недели, которую вводят в виде внутривенной инфузии.

Рекомендуется проводить терапию до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

Дети и подростки: безопасность и эффективность бевацизумаба у детей в возрасте менее 18 лет не установлена. Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать какой-либо режим введения препарата. Использование бевацизумаба в детской популяции для лечения рака толстой и прямой кишки, молочной железы, лёгкого, яичника, фаллопиевой трубы, брюшины, шейки матки и почки нельзя считать оправданным.

Пожилые пациенты: коррекции дозы не требуется.

Почечная недостаточность: безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Печеночная недостаточность: безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Инструкции по использованию, обращению и уничтожению отходов

Препарат Авегра® не содержит противомикробного консерванта, поэтому необходимо обеспечивать стерильность приготовленного раствора и использовать его немедленно.

Раствор препарата Авегра® должен готовиться профессиональными специалистами при соблюдении правил асептики. В большинстве случаев из флакона извлекают необходимое количество бевацизумаба и разводят раствором натрия хлорида (0,9 %) для инъекций до объема 100 мл. Для пациентов с более тяжелыми состояниями, получающими дозы 10-15 мг/кг массы тела, можно приготовить раствор для инфузий объемом 200-250 мл (концентрация бевацизумаба в растворе для инфузии должна быть от 1,4 мг/мл до 16,5 мг/мл). Любое неиспользованное количество концентрата, оставшегося во флаконе, подлежит уничтожению, так как препарат не содержит консервантов. Растворы для парентерального введения перед использованием необходимо проверять на наличие видимых частиц и изменение цвета.

Несовместимости между бевацизумабом и поливинилхлоридными или полиолефиновыми пакетами или инфузионными трубками не отмечено.

Итоговый профиль безопасности бевацизумаба базируется на данных, собранных от 5400 пациентов с различными видами опухолей, преимущественно получавших лечение бевацизумабом в комбинации с цитостатиками в клинических исследованиях.

Наиболее серьёзные побочные действия:

• перфорация желудочно-кишечного тракта

• кровотечение, включая легочное кровотечение/кровохарканье, характерное для больных НМКРЛ

• артериальная тромбоэмболия.

У пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдаются: артериальная гипертензия, утомляемость или астения, диарея и боли в животе.

Анализ данных по клинической эффективности показывает, что частота артериальной гипертензии и протеинурии на фоне лечения бевацизумабом имеет дозозависимый характер.

Далее перечислены нежелательные реакции, связанные с бевацизумабом в комбинации с различными режимами химиотерапии при разных показаниях в порядке убывания частоты встречаемости. Приведены нежелательные реакции, по которым установлена причинно-следственная связь с применением бевацизумаба, при этом реакции 3-5 степени выраженности (по классификации Национального Института Рака, США) наблюдались с частотой минимум на 2 % больше, чем в контрольной группе, реакции 1-5 степени выраженности наблюдались с частотой минимум на 10 % больше, чем в контрольной группе, по крайней мере, в одном из крупных клинических исследований. Данные нежелательные реакции наблюдались в рамках клинических исследований, пострегистрационных исследованиях безопасности, эпидемиологических исследований/ неинтервенционных/ наблюдательных исследований, а также в рамках спонтанного репортирования.

Некоторые нежелательные реакции часто наблюдаются на фоне химиотерапии, однако обострение их вследствие терапии бевацизумабом не исключается: ладонно-подошвенный синдром на фоне применения пегилированного липосомального доксорубицина или капецитабина, периферическая сенсорная нейропатия на фоне паклитаксела или оксалиплатина, поражения ногтей и алопеция на фоне паклитаксела.

Очень часто (≥ 1/10):

• фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

• анорексия

• периферическая сенсорная нейропатия, дизартрия, головная боль, нарушения вкуса

• нарушения зрения, слезотечение

• гипертензия, венозные тромбоэмболии

• одышка, ринит

• ректальные кровотечения, стоматит, запоры, диарея, тошнота, рвота, боли в животе

• осложнения при заживлении ран, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, нарушения пигментации кожи

• артралгия

• протеинурия

• подавление функции яичников

• астения, утомляемость, лихорадка, боль, мукозиты

• снижение массы тела.

Часто (≥ 1/100, < 1/10)

• сепсис, абсцессы, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, инфекции мочевыводящих путей

• анемия, лимфоцитопения

• реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции

• дегидратация

• нарушения мозгового кровообращения, обмороки, сонливость

• застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия

• артериальные тромбоэмболии, кровотечения, тромбоз глубоких вен

• легочные кровотечения, кровохарканье, легочные эмболии, носовое кровотечение, гипоксия, дисфония

• перфорации желудочно-кишечного тракта, перфорация кишечника, илеус, кишечная непроходимость, ректовагинальные свищи, желудочно-кишечные расстройства, боли в области прямой кишки

• ладонно-подошвенный синдром (синдром пальмарно-плантарной эритродизэстезии)

• образование свищей, миалгия, мышечная слабость, боли в спине

• боли в области малого таза

• летаргические состояния

Редко (≥ 1/10000, < 1/1000):

• некротизирующий фасциит

• обратимая задняя энцефалопатия

Очень редко (< 1/10000):

• гипертензивная энцефалопатия

Частота не установлена:

• почечная тромботическая микроангиопатия

• легочная гипертензия, перфорации носовой перегородки

• язвенные поражения желудочно-кишечного тракта

• перфорация желчного пузыря

• остеонекроз нижней челюсти, остеонекроз в других локализациях

• нарушения развития плода.

Нежелательные реакции степени 3-5 по NCI-CTCAE

Очень часто (≥ 1/10):

• фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения

• периферическая сенсорная нейропатия

• гипертензия

• диарея, тошнота, рвота, боли в животе

• астения, утомляемость

Часто (≥ 1/100, < 1/10)

• сепсис, воспаление подкожной клетчатки, абсцессы, инфекции, инфекции мочевыводящих путей

• анемия, лимфоцитопения

• дегидратация

• нарушения мозгового кровообращения, обмороки, сонливость, головная боль

• застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия

• артериальные тромбоэмболии, кровотечения, венозные тромбоэмболии, тромбоз глубоких вен

• легочные кровотечения, кровохарканье, легочные эмболии, носовое кровотечение, дисфония, гипоксия

• перфорации кишечника, илеус, кишечная непроходимость, ректовагинальные свищи, желудочно-кишечные расстройства, стоматиты, боли в области прямой кишки

• осложнения заживления ран, ладонно-подошвенный синдром (синдром пальмарно-плантарной эритродизэстезии)

• образование свищей, миалгия, артралгия, мышечная слабость, боли в спине

• протеинурия

• боли в области малого таза

• боль, летаргические состояния, мукозиты

Частота не установлена:

• некротизирующий фасциит

• реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции

• обратимая задняя энцефалопатия, гипертензионная энцефалопатия

• почечная тромботическая микроангиопатия

• легочная гипертензия, перфорации носовой перегородки

• перфорации желудочно-кишечного тракта, язвенные поражения желудочно-кишечного тракта, ректальные кровотечения, перфорация желчного пузыря

• остеонекроз нижней челюсти

• подавление функции яичников

• нарушения развития плода.

Дополнительная информация о серьезных побочных реакциях:

Желудочно-кишечные перфорации и свищи

Применение бевацизумаба может сопровождаться серьезными случаями желудочно-кишечных перфораций.

В клинических исследованиях о желудочно-кишечных перфорациях сообщалось с частотой менее 1 % у пациентов с неплоскоклеточным НМКРЛ, до 1,3% у пациентов с мРМЖ, до 2 % у пациентов с мПКР и у пациентов с раком яичников, получавших терапию первой линии, и до 2,7 % (включены случаи развития фистул желудочно-кишечного тракта и абсцессы) у пациентов с мКРР. В киническом исследовании у пациенток с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки перфорации ЖКТ встречались в 3,2 % случаев (причем у всех пациенток была лучевая терапия на область малого таза в анамнезе). Приводимые побочные эффекты варьировали по типу и тяжести, от скопления свободного воздуха в брюшной полости, обнаруживаемого рентгенологически, которое проходило без лечения, до толстокишечной перфорации с развитием абдоминального абсцесса и летальным исходом. В некоторых случаях имело место интраабдоминальное воспаление вследствие язвенной болезни желудка, некрозе опухоли, дивертикулите, или ассоциированном с химиотерапией колите. Перфорации ЖКТ являлись причиной смерти примерно трети пациентов с серьезной перфорацией, что составляет 0,2-1 % от всех, кто получал терапию бевацизумабом.

В клинических исследованиях бевацизумаба встречаемость фистул желудочно-кишечного тракта (всех степеней тяжести) составляла до 2% пациентов с метастатическим колоректальным раком или раком яичника, однако реже сообщалось также об их возникновении у пациентов с другими онкологическими заболеваниями.

Фистулы желудочно-кишечного тракта в исследовании GOG-0240

В клиническом исследовании GOG-240 у пациенток с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота развития кишечно-вагинальных свищей составила 8,3 % в группе, получавшей бевацизумаб и 0,9 % в контрольной группе; у всех пациенток в анамнезе была лучевая терапия на область малого таза. Частота развития кишечно-вагинальных свищей в группе пациенток, получавших бевацизумаб + химиотерапию, и у которых рецидив опухоли произошел в облученной ранее области, составила 16,7 %, тогда как аналогичный показатель у пациенток с рецидивом опухоли за пределами области облучения – 3,6 %. Данные показатели в группе контроля 1,1 % и 0,8 % соответственно. В некоторых случаях у пациентов с кишечно-вагинальными свищами может наблюдаться развитие кишечной непроходимости, требующей оперативного вмешательства с наложением стомы.

Фистулы другой локализации

Использование бевацизумаба было ассоциировано с серьёзными случаями развития фистул, включая фатальные реакции.

В клиническом исследовании GOG-240 у пациенток с рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки наблюдалось развитие свищей другой локализации (вагинальные, мочепузырные) в 1,8 % случаев на фоне применения бевацизумаба и в 1,4 % - в группе контроля.

Нечасто (≥1/1000, <1/100) встречались сообщения о фистулах, которые не были связаны с желудочно-кишечным трактом (к примеру, бронхоплевральные и билиарные фистулы), при применении бевацизумаба по различным показаниям. Также были сообщения о фистулах в пострегистрационном периоде.

Развитие фистул было зафиксировано в различные периоды времени курса лечения, от одной недели до более 1 года от начала приема бевацизумаба, наиболее часто – в первые 6 месяцев лечения.

Заживление ран

Поскольку бевацизумаб может оказывать неблагоприятный эффект на процесс заживления ран, пациенты, подвергнутые обширным хирургическим вмешательствам в течение последних 28 дней, были исключены из участия в III фазе клинических исследований. В исследовании по мКРР не наблюдалось повышения риска послеоперационных кровотечений или осложнений в процессе заживления ран у пациентов, которым операция была проведена за 28-60 дней до начала введения бевацизумаба. Повышение частоты послеоперационных кровотечений или осложнений заживления раны, развившихся в первые 60 дней после операции наблюдалось, если пациенту вводили бевацизумаб в момент операции. Частота варьировала между 10 % (4/40) и 20 % (3/15).

Были сообщения о серьезных осложнениях заживления ран, включая ухудшение образования анастомозов, некоторые из которых сопровождались летальным исходом.

При местно-распространенном и мРМЖ осложнения заживления раны 3-5 степени наблюдались у 1,1 % пациенток, получавших бевацизумаб, и у 0,9 % в контрольной группе (NCI-CTCAE v. 3).

В клинических исследованиях у пациенток с раком яичников нарушения заживления ран степени 3-5 (NCI-CTCAE v. 3) встречались в 1,2 % случаев при назначении бевацизумаба и в 0,1 % - в контрольной группе.

Гипертензия

В клинических исследованиях (за исключением JO25567) у пациентов, леченных с помощью бевацизумаба, наблюдалось увеличение частоты гипертензии (все степени) до 42,1 %, в то время как в группе сравнения – до 14 %. Гипертензия 3 и 4 степени (потребовавшая назначения оральных антигипертензивных средств) у пациентов, получавших бевацизумаб, встречалась с частотой 0,4-17,9%. Гипертензия 4 степени (гипертонический криз) наблюдалась у 1,0 % пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,2 % пациентов из группы сравнения.

В исследовании JO25567, гипертензимя всех степеней тяжести наблюдалась у 77,3% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом в качестве терапии первой линии неплоскоклеточного НМРЛ с активирующими мутациями РЭФР, и у 14,3% пациентов, получавших только эрлотиниб. Гипертензия 3 степени наблюдалась у 60,0% пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с эрлотинибом, и у 11,7% пациентов, получавших только эрлотиниб. Гипертензии 4 или 5 степеней не наблюдалось.

Гипертензия обычно хорошо контролировалась лекарственными препаратами из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, диуретиков, блокаторов кальциевых каналов. Она редко становилась причиной госпитализации или отмены бевацизумаба.

Очень редко сообщалось о гипертензивной энцефалопатии, некоторые из случаев были фатальными.

Риск возникновения бевацизумаб-ассоциированной гипертензии не коррелировал с исходными характеристиками пациентов, существующими заболеваниями или сопутствующим лечением.

Существуют редкие сообщения о развитии у больных, лечившихся бевацизумабом, симптомокомплекса, соответствующего СОЗЭ. Это редкое неврологическое расстройство, которое проявляется следующими симптомами: припадки, головная боль, изменения сознания, расстройства зрения или кортикальная слепота, сопровождающаяся гипертензией, или без нее. Клинические признаки СОЗЭ неспецифичны и данное состояние требует подтверждения инструментальными методами исследования, предпочтительно МРТ.

У пациентов с признаками СОЗЭ требуется как можно раннее лечение указанных симптомов и контроль гипертензии (если состояние сопровождается неконтролируемой артериальной гипертензией) наряду с отменой бевацизумаба. Данное состояние достаточно быстро разрешается на фоне отмены терапии бевацизумабом, однако у некоторых пациентов могут присутствовать остаточные неврологические явления. Безопасность возобновления терапии бевацизумабом у пациентов с СОЗЭ не изучалась.

В клинических исследованиях наблюдалось 8 случаев развития СОЗЭ, в 2 из них подтверждения данными МРТ не получено.

Протеинурия

В клинических исследованиях о протеинурии сообщалось с частотой от 0,7 % до 54,7% пациентов, получавших бевацизумаб. Она варьировала по тяжести от клинически бессимптомных, транзиторных форм, следовой протеинурии до нефротического синдрома, по тяжести, в подавляющем большинстве, 1 степени. Протеинурия 3 степени отмечалась у 8,1 % леченых пациентов. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4 % пациентов.

Мониторинг протеинурии с помощью анализа мочи рекомендован до начала и на протяжении терапии бевацизумабом. В большинстве клинических исследований уровень белка в моче более 2 г/сутки являлся причиной приостановления лечения бевацизумабом до уменьшения этого уровня ниже 2 г/сутки.

В клинических исследованиях по всем показаниям общая частота кровотечений 3-5 степени по критериям общей токсичности Национального института Рака наблюдалась у 0,4-6,9 % всех пациентов, получавших бевацизумаб, и 4,5 % в группах контроля. В клиническом исследовании GOG-240 у пациенток с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки частота развития кровотечения степени 3-5 составила 8,3 % при лечении бевацизумабом в комбинации с паклитакселом и топотеканом по сравнению с 4,6 % при лечении только паклитакселом и топотеканом.

Кровотечения, наблюдавшиеся в клинических исследованиях чаще всего были из опухолевого узла (см. ниже), а также незначительными кожно-слизистыми кровоизлияниями.

Массивные легочные кровотечения/кровохарканье наблюдались, в первую очередь, в исследованиях у пациентов с НМКРЛ. Возможные факторы риска включают плоскоклеточный тип опухоли, лечение противоревматическими/противовоспалительными лекарствами, лечение антикоагулянтами, предшествующее противоопухолевое лучевое лечение, лечение бевацизумабом, наличие атеросклероза, центральная локализация опухоли, кавитация опухоли до или во время терапии. Факторами, для которых существует статистически значимая корреляция с риском кровотечения, являются назначение бевацизумаба и плоскоклеточный тип опухоли.

Пациенты с НМКРЛ с подтвержденным плоскоклеточным вариантом рака или смешанным клеточным типом с преобладанием плоскоклеточного исключались из последующих исследований III фазы, тогда как пациенты с неизвестным гистотипом опухоли были включены. У пациентов с НМКРЛ, исключая пациентов с преимущественно плоскоклеточным гистологическим строением опухоли, кровотечения всех степеней тяжести наблюдались с частотой до 9,3 % в группе, получавшей бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, и 5 % - в группе, получавшей только химиотерапию. Кровотечения/кровохарканье 3-5 степени тяжести отмечены с частотой 2,3 % в группе, получавшей бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, и менее 1 % - в группе, получавшей только химиотерапию. Массивные лёгочные кровотечения/кровохарканье могут наступать внезапно, до двух третей случаев массивных кровотечений заканчивались фатально.

Желудочно-кишечные кровотечения, включая кровотечение из прямой кишки и мелену, развивались у больных мКРР и расценивались как ассоциированные с опухолью.

Опухоль-ассоциированные кровотечения так же наблюдались редко при других типах и локализациях опухолей, включая кровотечения в центральной нервной системе (ЦНС) у пациентов с метастазами в головной мозг.

Частота развития кровотечений в ЦНС у пациентов с нелечеными метастазами в ЦНС в рандомизированных клинических исследованиях не оценивалась. По данным ретроспективного анализа данных 13 исследований у 3 пациентов из 91 (3,3 %) наблюдалось кровотечение в метастазы в ЦНС (все случаи 4 степени тяжести) при лечении бевацизумабом по сравнению с 1 случаем (степень 5) из 96 пациентов (1 %) группы контроля. В двух исследованиях у пациентов (около 800 пациентов), которые ранее получали лечение относительно метастатического процесса в ЦНС, был зарегистрирован 1 случай кровотечения (степень 2) среди 83 пациентов, получавших бевацизумаб.

Во всех клинических исследованиях, кожные кровоизлияния и кровотечения из слизистых наблюдались с частотой до 50 % у пациентов, получавших бевацизумаб. Наиболее частым из них было носовое кровотечение 1 степени, которое длилось менее 5 минут, прекратилось без медикаментозного лечения и не потребовало изменений режима введения бевацизумаба.

Есть сообщения о редких случаях незначительных гингивальных или вагинальных кровотечений.

Увеличение частоты развития артериальной тромбоэмболии наблюдалась у пациентов, получавших бевацизумаб по различным показаниям, они включали церебро-васкулярные события, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки и другие артериальные тромбоэмболии.

Общая частота артериальной тромбоэмболии в клинических исследованиях достигала 3,8 % в группах, получавших бевацизумаб в составе лечения, и до 2,1% в контрольных группах, получавших химиотетапию. Фатальный исход зарегистрирован с частотой 0,8 % среди больных, получавших бевацизумаб, по сравнению с 0,5 % среди тех, кто получал стандартную химиотерапию. Цереброваскулярные инциденты (включая транзиторную ишемическую атаку) отмечены с частотой 2,7 % у больных, получавших бевацизумаб в сочетании с химиотерапией, и 0,5 % - у больных на стандартной химиотерапии. Инфаркт миокарда развился у 1,4 % пациентов, леченных с помощью бевацизумаба, и у 0,7 % - только химиотерапией.

В исследовании AVF2192g участвовали больные мКРР, которые не подлежали лечению иринотеканом. В этом исследовании случаи артериальных тромбоэмболий были так же выше в группе пациентов, получавших бевацизумаб, в сравнении с группой, получавшей только химиотерапию – 11 % (11/100) и 5,8 % (6/104), соответственно.

Частота венозной тромбоэмболии в клинических исследованиях была одинаковой в группах, получавших бевацизумаб и только химиотерапию. Венозные тромбоэмболии проявлялись тромбозом глубоких вен, эмболией легочной артерии и тромбофлебитами.

По итогам всех клинических исследований суммарная частота случаев венозной тромбоэмболии варьирует от 2,8 % до 17,3 % в группах, получавших бевацизумаб, по сравнению с 3,2 % - 15,6 % в контрольных группах.

Венозные тромбоэмболии 3-5 степени (NCI-CTCAE) наблюдались с частотой 7,8 у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению 4,9 % пациентов, получавших только химиотерапию (при опухолях всех локализаций, за исключением рака шейки матки). У пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (исследование GOG-0240) венозные тромбоэмболии 3-5 степени (NCI-CTCAE) наблюдались с частотой до 15,6 % у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и цисплатином, по сравнению с 7 % у пациентов, получавших паклитаксел с цисплатином.

Существует более высокий риск рецидива венозной тромбоэмболии у пациентов, получающих бевацизумаб, по сравнению с теми, кто получает только химиотерапию.

В клинических исследованиях с бевацизумабом ЗСН развивалась у больных с различной локализацией опухоли, но чаще всего отмечалась при мРМЖ. В 4 исследованиях III фазы (AVF2119g, Е2100, ВО17707, AVF3694g) у больных мРМЖ отмечено повышение частоты застойной сердечной недостаточности 3-5 степени тяжести в группе, получавшей бевацизумаб в сравнении с контрольной группой: 3,5 % и до 0,9 %, соответственно. У пациентов в исследовании AVF3693g, которые получали антрациклины вместе с бевацизумабом, встречаемость ЗСН 3 степени тяжести и выше в группах бевацизумаба и группе контроля была аналогичной таковой в других исследованиях мРМЖ: 2,9% в группе, получавшей антрациклины + бевацизумаб, и 0% в группе, получавшей антрациклины + плацебо. Также, в исследовании AVF3693g встречаемость ЗСН любой степени тяжести была аналогичной в группе, получавшей антрациклины + бевацизумаб (6,2%), и в группе, получавшей антрациклины + плацебо (6,0%).

Большинство пациентов с мРМЖ, у которых ЗСН развилась на фоне применения бевацизумаба, показали улучшение симптоматики и/или функции левого желудочка после соответствующей медикаментозной терапии.

Пациенты с существующей ЗСН II-IV степени (по классификации NYHA) были исключены из большинства клинических исследований, поэтому не существует данных по оценке риска развития ЗСН на фоне лечения бевацизумабом в данной группе.

Предварительное назначение антрациклинов и/или предварительное лучевое лечение на область грудной клетки рассматривается в качестве возможного фактора риска ЗСН.

Увеличение частоты развития ЗСН наблюдалось в клиническом исследовании у пациентов с диффузной B-крупноклеточной лимфомой, получавших бевацизумаб с доксорубицином в кумулятивной дозе более 300 мг/м2. В этом исследовании сравнивался режим R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) с режимом R-CHOP+бевацизумаб. И хотя частота развития ЗСН была выше в обеих группах по сравнению с ранее наблюдавшейся частотой при назначении доксорубицина, частота ЗСН была больше у пациентов, получавших R-CHOP+бевацизумаб.

Тщательное клиническое наблюдение и соответствующие кардиологические обследования необходимы у пациентов, которые получили доксорубицин в кумулятивной дозе более 300 мг/м2 в комбинации с бевацизумабом.

Реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции

Инфекционные осложнения

У пациенток с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (исследование GOG-0240) инфекционные осложнения степени 3-5 наблюдались в 24 % в группе, получавшей бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и топотеканом, по сравнению с 13 % в группе, получавшей паклитаксел с топотеканом.

В исследовании NSABP C-08, изучавшем применение бевацизумаба для адъювантного лечения пациентов с раком ободочной кишки, оценивалась частота развития новых случаев недостаточности функции яичников (определяемой как аменорея в течение 3 мес. и более, уровень ФСГ не менее 30 мМЕ/мл, отрицательный тест на беременность по β-ХГЧ) у 295 пациенток в пременопаузальном периоде. Новые случаи недостаточности функции яичников наблюдалось чаще, чем при назначении плацебо: 39 % случаев в группе mFOLFOX + бевацизумаб и 2,6 % случаев в группе mFOLFOX. После прекращения назначения бевацизумаба наблюдалось восстановление функции яичников у 86,2 % женщин. Отдаленное влияние бевацизумаба на фертильность не установлено.

Снижение количества нейтрофилов и лейкоцитов и наличие белка в моче может быть связано с назначением бевацизумаба. Во всех клинических исследованиях у пациентов, получавших бевацизумаб, отмечалось повышение частоты по крайней мере на 2% по сравнению с группой контроля следующих отклонений лабораторных показателей 3 и 4 степени тяжести: гипергликемия, снижение уровня гемоглобина, гипокалиемия, гипонатриемия, лейкопения, повышение международного нормализованного отношения (МНО).

В клинических исследованиях показано, что транзиторные увеличения уровней сывороточного креатинина (от 1,5 до 1,9 раза по сравнению с исходным значением), как на фоне протеинурии, так и без неё, ассоциированы с применением бевацизумаба. Наблюдаемое увеличение уровня креатинина не было связано с увеличением частоты клинической манифестации почечной недостаточности у пациентов, получающих бевацизумаб.

В рандомизированных клинических исследованиях установлено, что возраст старше 65 лет сопровождается увеличением риска развития артериальных тромбоэмболий, включая цереброваскулярные тромбоэмболии, транзиторные ишемические атаки, и инфаркты миокарда. В данной группе пациентов с большей частотой, по сравнению с группой в возрасте 65 лет и младше, наблюдались и другие нежелательные реакции: лейкопения и тромбоцитопения 3-4 степени, все степени нейтропении, диарея, тошнота, головная боль и утомляемость. В одном из исследований на фоне применения бевацизумаба частота развития гипертензии 3 и более степени тяжести у пожилых пациентов была в 2 раза выше, чем у пациентов младше 65 лет. На фоне применения бевацизумаба у пациенток с рецидивирующим раком яичников, резистентным к препаратам платины, алопеция, мукозиты, периферическая сенсорная нейропатия, протеинурия и гипертензия наблюдались, как минимум на 5 % чаще у пожилых пациентов, чем у пациентов младше 65 лет.

Не отмечено повышения частоты других нежелательных реакций, таких как желудочно-кишечная перфорация, осложнения заживления раны, ЗСН и кровотечения в группе пациентов, получавших бевацизумаб, старше 65 лет по сравнению с пациентами младше 65 лет.

Пациенты младше 18 лет

Безопасность использования бевацизумаба у пациентов младше 18 лет не установлена.

В исследовании BO25041, в рамках которого бевацизумаб добавлялся к постоперационной радиотерапии с сопутствующим и адъювантным назначением темозоломида у детей с впервые выявленной супратенториальной, инфратенториальной, церебеллярной или педункулярной глиомой высокой степени злокачественности, профиль безопасности был сопоставим с таковым, наблюдаемым у получающих бевацизумаб взрослых пациентов с другими нозологиями.

В исследовании BO20924, в рамках которого бевацизумаб назначался вместе со стандартом терапии детям с рабдомиосаркомой и другими саркомами ьягких тканей, профиль безопасности был аналогичен таковому, наблюдаемому у взрослых пациентов, получающих бевацизумаб.

Применение бевацизумаба у пациентов младше 18 лет не одобрено. По литературным данным наблюдались случаи немандибулярного остеонекроза у пациентов младше 18 лет на фоне применения бевацизумаба.

Нежелательные реакции, наблюдаемые в пострегистрационном периоде:

Часто (≥ 1/100, < 1/10)

• дисфония

Редко (≥1/10,000 to <1/1,000):

• некротизирующий фасциит (на фоне осложнения заживления ран, перфорации ЖКТ, или образования фистул)

• синдром обратимой задней энцефалопатии

Очень редко (<1/10,000):

• гипертензионная энцефалопатия

Частота не установлена:

• реакции гиперчувствительности и инфузионные реакции со следующими проявлениями: одышка/затруднение дыхания, приливы/жар/покраснение кожи, гипотензия или гипертензия, снижение сатурации кислородом крови, боль в груди, дрожь и тошнота/рвота,

• ренальная тромботическая микроангиопатия, которая может выражаться протеинурией на фоне одновременного применения с сунитинибом или без него

• перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия

• язва различных отделов желудочно-кишечного тракта

• перфорация желчного пузыря

• остеонекроз нижней челюсти (в большинстве случаев у пациентов, у которых исходно был повышенный риск развития данного заболевания, особенно на фоне применения инфузионных бисфосфонатов и/или на фоне инвазивных стоматологических процедур)

• немандибулярный остеонекроз (у пациентов младше 18 лет)

• случаи нарушений развития плода у пациенток, получавших бевацизумаб в монотерапии или в комбинации с эмбриотоксическими средствами.

• повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата

• повышенная чувствительность к препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или гуманизированным антителам

• беременность, период лактации

• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучалась)

Влияние противоопухолевых препаратов на фармакокинетику бевацизумаба

Не было зарегистрировано клинически значимого влияния на фармакокинетику бевацизумаба при совместном с химиотерапией применении. Не обнаружено статистически или клинически значимых различий клиренса бевацизумаба у пациентов, получавших монотерапию, и у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с интерфероном альфа-2а, эрлотинибом или химиотерапевтическими препаратами (ИФЛ, ФУ/ЛВ, карбоплатин/паклитаксел, капецитабин, доксорубицин или цисплатин/гемцитабин).

Влияние бевацизумаба на фармакокинетику других противоопухолевых препаратов

Не было зарегистрировано клинически значимого влияния бевацизумаба на фармакокинетику сопутствующих препаратов: интерферона альфа-2а, эрлотиниб (и его активный метаболит OSI-240); или химиотерапевтических препаратов: иринотекан (и его активный метаболит SN38), капецитабин, оксалиплатин (определялось по свободному и общему уровню платины) и цисплатин. Достоверных данных о влиянии бевацизумаба на фармакокинетику гемцитабина нет.

Комбинация бевацизумаба и сунитиниба

При применении бевацизумаба (10 мг/кг один раз в 2 недели) в комбинации с сунитинибом (50 мг ежедневно) в 2 клинических исследованиях у 7 из 19 пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком зарегистрированы случаи развития микроангиопатической гемолитической анемии (МАГА).

МАГА относится к подгруппе гемолитических анемий, которая может проявляться фрагментацией эритроцитов, анемией и тромбоцитопенией. У некоторых пациентов дополнительно отмечаются артериальная гипертензия (включая гипертонический криз), повышение концентрации креатинина, неврологические нарушения. Эти симптомы были обратимы после прекращения терапии бевацизумабом и сунитинибом.

Комбинация с химиотерапией на основе препаратов платины или таксанов

Повышение частоты развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с или без тяжелой нейтропении (включая случаи с летальным исходом) наблюдались в основном у пациентов, получавших химиотерапию на основе таксанов или препаратов платины для лечения НМРЛ и мРМЖ.

Лучевая терапия

Безопасность и эффективность бевацизумаба в комбинации с лучевой терапией не установлена.

Моноклональные антитела, специфичные к РЭФР человека, в комбинации с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб

Специальные исследования лекарственного взаимодействия не проводились. Не следует применять моноклональные антитела к РЭФР для лечения мКРР в комбинации с химиотерапевтическими режимами, содержащими бевацизумаб. Результаты рандомизированных исследований III фазы (PACCE и CAIRO-23) у пациентов с мКРР предполагают, что применение моноклональных антител к РЭФР (панитумумаб и цетуксимаб) в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией ассоциируется со снижением показателей выживаемости без прогрессирования и/или общей выживаемости и увеличением токсичности при сравнении с применением только бевацизумаба и химиотерапии.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование и номер серии препарата. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.

Перфорация желудочно-кишечного тракта и фистулы

У пациентов при лечении бевацизумабом существует повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря. Внутрибрюшное воспаление может быть фактором риска для перфорации желудка или кишечника у больных мКРР, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом таких пациентов. Ранее полученные курсы лучевой терапии являются фактором риска развития перфораций ЖКТ у пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки (у всех пациентов с раком шейки матки, у которых развились перфорации ЖКТ, в анамнезе была лучевая терапия). При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Образование гастроинтестинально-вагинальных свищей

У пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, получавших бевацизумаб, наблюдался повышенный риск развития гастроинтестинально-вагинальных свищей. Ранее полученные курсы лучевой терапии являются фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей у пациентов с раком шейки матки (у всех пациентов с раком шейки матки, у которых развились гастроинтестинально-вагинальные свищи, в анамнезе была лучевая терапия). Рецидивирование опухоли в зоне полученного облучения также является важным фактором риска развития гастроинтестинально-вагинальных свищей.

Образование других видов свищей

Пациенты могут иметь повышенный риск развития свищей во время терапии бевацизумабом. При возникновении трахео-эзофагеального свища или свища любой локализации 4 степени тяжести терапию препаратом Авегра® следует отменить. Существуют ограниченные сведения о продолжении использования бевацизумаба у пациентов со свищами других локализаций. При возникновении внутреннего свища, не проникающего в ЖКТ, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Авегра®.

Осложнения при заживлении ран

Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран, включая ухудшение образования анастомозов, в том числе с летальным исходом. Лечение бевацизумабом следует начинать не ранее, чем через 28 дней после хирургического вмешательства или до полного заживления хирургической раны. При развитии осложнений, связанных с заживлением раны, терапию бевацизумабом необходимо временно приостановить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба так же необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Зарегистрированы редкие случаи некротизирующего фасциита (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших лечение бевацизумабом. Данное явление, как правило, развивалось на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистул. В случае выявления некротизирующего фасциита следует отменить препарат Авегра® и незамедлительно начать соответствующее лечение.

Гипертензия

У пациентов, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Клинические данные по безопасности позволяют предположить, что частота артериальной гипертензии зависит от дозы бевацизумаба. У лиц, уже имеюших артериальную гипертензию, заболевание следует подобрать адекватную терапию до начала лечения бевацизумабом. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении препарата Авегра® таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

В большинстве случаев гипертензия адекватно контроллируется при использовании стандартного антигипертензивного лечения, подходящего для конкретного пациента. Использование диуретиков для контроля АД не рекомендуется у пациентов, получающих химиотерапию на основе цисплатина. Если не удаётся установить контроль АД с помощью медикаментозных методов и/или при развитии гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии прием препарата Авегра® необходимо прекратить.

Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ)

Существуют сообщения о развитии у больных, лечившихся бевацизумабом, симптомокомплекса, соответствующего СОЗЭ. Это редкое неврологическое расстройство, которое проявляется следующими симптомами: припадки, головная боль, изменения сознания, расстройства зрения или кортикальная слепота, сопровождающаяся гипертензией, или без нее. Подтверждение диагноза СОЗЭ требует проведения визуализирующего исследования головного мозга. У пациентов с признаками СОЗЭ рекомендуется прекратить введение препарата Авегра® и провести симптоматическое лечение, включая антигипертензивное. Безопасно ли возобновить лечение бевацизумабом у пациентов, перенесших СОЗЭ, неизвестно.

Протеинурия

Риск развития протеинурии повышен у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе. Существуют основания полагать, что риск протеинурии любой степени зависит от дозы бевацизумаба.

До начала и во время терапии препаратом Авегра® рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. Протеинурия 4 степени (нефротический синдром) наблюдалась у 1,4% пациентов, получающих бевацизумаб. При развитии нефротического синдрома препарат Авегра® необходимо отменить.

Артериальная тромбоэмболия

В клинических исследованиях частота артериальной тромбоэмболии, включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда была выше в группе больных, получавших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, по сравнению с группой, получавших только химиотерапию.

У пациентов старше 65 лет, получающих бевацизумаб в комбинации с химиотерапией, или при указании на перенесенную артериальную тромбоэмболию в анамнезе или при сахарном диабете существует повышенный риск возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения. Лечение препаратом Авегра® у таких пациентов следует проводить с осторожностью. При развитии артериальных тромбоэмболических осложнений лечение препаратом Авегра® следует прекратить.

Венозная тромбоэмболия

У больных, получающих бевацизумаб, может быть повышен риск развития венозных тромбоэмболических осложнений, включая легочную тромбоэмболию.

У пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, получавших бевацизумаб в комбинации с паклитакселом и цисплатином, риск венозной тромбоэмболии может быть увеличен.

При развитии венозной тромбоэмболии, угрожающей жизни больного (степень 4), включая лёгочную тромбоэмболию, лечение препаратом Авегра® следует прекратить. При венозной тромбоэмболии 3 степени тяжести и ниже пациенты нуждаются в более тщательном наблюдении.

Кровотечение

У пациентов, получающих бевацизумаб, может быть повышен риск кровотечения, в особенности, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 или 4 степени тяжести препарат Авегра® следует отменить.

Риск кровоизлияния в мозг у больных с метастатическим поражением ЦНС, получающих бевацизумаб, не оценивался в рамках клинических исследований, так как эти пациенты из них исключались. У пациентов следует отслеживать признаки и симптомы кровотечения в ЦНС, и в случае внутричерепного кровотечения препарат Авегра® необходимо отменить.

Не существует данных о безопасности бевацизумаба у пациентов с врождённым геморрагическим диатезом, приобретённой коагулопатией или получавших полные дозы антикоагулянтов по поводу тромбоэмболии перед началом лечения бевацизумабом, так как такие пациенты исключались из клинических исследований. Поэтому перед лечение таких больных следует осуществлять с осторожностью. При применении варфарина для лечения венозных тромбозов, развившихся на фоне введения бевацизумаба, увеличения частоты серьезных кровотечений (3 степени и выше) не отмечено.

Легочное кровотечение/кровохарканье

У пациентов с немелкоклеточным раком лёгкого, получающих бевацизумаб, может быть повышен риск серьёзных кровотечений, которые могут быть летальными. Пациенты, у которых в недавнем прошлом было легочное кровотечение (более 2,5 мл крови), не должны получать препарат Авегра®.

Застойная сердечная недостаточность

В клинических исследованиях сообщалось о нежелательных явлениях, связанных с ЗСН. Симптомы варьировали от бессимптомного снижения фракции левожелудочкового выброса до клинически выраженной ЗСН, требующей лечения или госпитализации.

С осторожностью назначать препарат Авегра® следует пациентам с клинически выраженным заболеванием сердца, таким как ишемическая болезнь сердца, или уже существующей застойной сердечной недостаточностью.

Большинство пациентов, у которых развились симптомы ЗСН, страдали мРМЖ и получали лечение антрациклинами, предшествующую лучевую терапию на левую половину грудной клетки или имели другие факторы риска ЗСН.

В исследовании AVF3694g, в котором участвовали пациенты, как с терапией антрациклинами в анамнезе, так и без нее, не было отмечено увеличения частоты развития ЗСН у пациентов, пролеченных бевацизумабом в комбинации с антрациклинами, по сравнению с пациентами, получившими только антрациклины. Частота развития ЗСН степени 3 и выше (NCI CTCAE) несколько чаще наблюдалась у пациентов, получивших бевацизумаб в комбинации с химиотерапией в сравнении с больными, получавшими только химиотерапию. Эти данные соответствуют данным других клинических исследований у больных мРМЖ, где пациенты не получали сопутствующей терапии антрациклинами.

Нейтропения и инфекции

У пациентов, получавших лечение бевацизумабом в комбинации с некоторыми миелотоксическими химиопрепаратами, отмечалось повышение риска развития тяжелой нейтропении, фебрильной нейтропении или инфекций с тяжелой нейтропенией или без неё (включая фатальные случаи), по сравнению с теми, кто получал только химиотерапию. Чаще всего такие случаи наблюдались на фоне лечения бевацизумабом в комбинации с препаратами платины или таксанами при лечении НМРЛ и мРМЖ, или же в комбинации с паклитакселом и топотеканом у пациенток с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки.

Реакции гиперчувствительности/инфузионные реакции

У пациентов, получающих бевацизумаб, может быть повышен риск развития реакций гиперчувствительности/инфузионных реакций. Требуется тщательное наблюдение за пациентами во время инфузии препарата и после неё. При развитии реакции следует остановить инфузию и проводить соответствующую терапию. Систематическое проведение премедикации не оправдано.

Остеонекроз нижней челюсти

Сообщалось о случаях развития остеонекроза нижней челюсти (ОНЧ) на фоне применения бевацизумаба. Большинство этих случаев наблюдались у пациентов, ранее или одновременно с бевацизумабом получавших бисфосфонаты внутривенно, что само по себе является риском развития остеонекроза нижней челюсти. С осторожностью следует применять одновременно или последовательно бисфосфонаты для внутривенного введения и бевацизумаб.

Инвазивные стоматологические процедуры также являются фактором риска развития остеонекроза нижней челюсти. Перед началом лечения рекомендуется осмотр у стоматолога и санация ротовой полости. У пациентов, ранее получавших бисфосфонаты внутривенно, или же на фоне такого лечения, проведение инвазивных стоматологических процедур не рекомендовано.

Внутриглазное применение

Препарат Авегра® не предназначен для внутриглазного применения.

Нарушения со стороны органа зрения

Сообщалось о случаях серьезных офтальмологических нарушениях и их сериях у пациентов, получавших внутриглазные инъекции бевацизумаба, предназначенного для лечения онкологических пациентов. Эти реакции включали в себя инфекционный эндофтальмит, внутриглазное воспаление, неинфекционный эндофтальмит, увеит, воспаление стекловидного тела, отслойку сетчатки, отслойку пигментного эпителия, повышение внутриглазного давления, внутриглазные кровотечения, такие как кровоизлияние в стекловидное тело, в сетчатку и в конъюнктивальную оболочку. Часть случаев привела к разной степени потери зрения, включая полную слепоту.

Системные эффекты внутриглазного применения

Наблюдалось снижение концентрации циркулирующего фактора роста сосудистого эндотелия. При внутриглазном введении также наблюдались кровоизлияния и артериальные тромбоэмболии.

Подавление функции яичников

Бевацизумаб может нарушать фертильность, в связи с чем у женщин детородного возраста следует обсуждать меры по сохранению фертильности до начала терапии препаратом Авегра®.

Беременность

Нет данных по использованию бевацизумаба у беременных в клинических исследованиях. Исследования in vivo показали, что препарат обладает репродуктивной токсичностью, в том числе вызывает пороки развития. Известно, что иммуноглобулины IgG проникают через плаценту и предполагается, что бевацизумаб подавляет ангиогенез у плода, что может привести к развитию серьезных нарушений у плода. В пострегистрационном периоде описаны случаи аномалий плода у женщин, получавших бевацизумаб наряду с другими эмбриотоксичными химиопрепаратами. Препарат Авегра® нельзя принимать во время беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время и после (до 6 месяцев) лечения.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли бевацизумаб из организма человека с молоком. Учитывая то, что иммуноглобулины IgG выделяются с грудным молоком, и то, что бевацизумаб может нанести вред развитию и росту новорожденного, женщины должны прекратить грудное вскармливание во время лечения и не кормить ребенка как минимум на протяжении 6 месяцев после введения последней дозы препарата Авегра®.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность бевацизумаба у детей и подростков не изучалась.

Бевацизумаб не имеет или имеет незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и механизмами. Однако сонливость и обмороки могут наблюдаться на фоне терапии бевацизумабом. Если пациенты испытывают симптомы, которые нарушают их зрение или концентрацию внимания или снижают реакцию, им следует рекомендовать не управлять траспортным средством или потенциально опасными механизмами пока не прекратятся симптомы.

Симптомы: при назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг внутривенно у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени.

При передозировке возможно усиление вышеперечисленных побочных явлений.

Лечение: специфического антидота нет. Лечение симптоматическое.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл.

По 0.5 мл, 4 мл или 16 мл препарата во флаконы бесцветного нейтрального стекла I гидролитического класса, укупоренные резиновыми пробками, с обкаткой алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой типа «flip-off». На каждый флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку.

По 1 флакону (по 0.5 мл препарата) в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ.

По 1 контурной ячейковой упаковке вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

По 1 флакону (по 4 мл и 16 мл препарата) вместе с инструкцией по применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года

Не применять по истечении срока годности.

Производитель/Упаковщик

ЗАО «БИОКАД», Российская Федерация.

Юридический адрес: Российская Федерация, 198515, г. Санкт-Петербург, Петродворцовый район, п. Стрельна, ул. Связи, д. 34, литер А.

Адрес местонахождения: Российская Федерация, 143422, Московская область, Красногорский район, с. Петрово-Дальнее; телефон: +7(495) 992-66-28; факс: +7(495)992-82-98; e-mail: biocad@biocad.ru

Держатель регистрационного удостоверения

ЗАО «БИОКАД», Российская Федерация.

Адрес организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей

Представитель компании ЗАО «БИОКАД»

Республика Казахстан, 050050, г. Алматы, ул. Рыскулова, 62-11.

Тел.: 8(727) 397-31-51, адрес электронной почты: biocad_QANC@biocad.ru, biocad@biocad.ru.

Адрес организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства

Представитель компании «БИОКАД»

Республика Казахстан, 050050, г. Алматы, ул. Рыскулова, 62-11.

Тел.: 8(727) 397-31-51, адрес электронной почты: safety@biocad.ru, biocad@biocad.ru.